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"Randomisierte, multizentrische, offene Phase III Studie zur Untersuchung der adjuvanten Therapie
"Randomisierte, multizentrische, offene Phase III Studie zur Untersuchung der adjuvanten Therapie
mit Lapatinib, Trastuzumab sowie deren Gabe nacheinander bzw. in Kombination bei Patienten mit
mit Lapatinib, Trastuzumab sowie deren Gabe nacheinander bzw. in Kombination bei Patienten mit
HER2-/ErbB2-positivem primärem Brustkrebs"
HER2-/ErbB2-positivem primärem Brustkrebs"
Frau Prof. Dr. med. Piccart,
(Stand: 07.05.2010)
Typ: TOP = Therapie-Optimierungs-Prüfungmultizentrisch, prospektiv, international, offen
Rationale
ErbB-Rezeptoren und Brustkrebs
Die humane ErbB-Rezeptorfamilie besteht aus vier eng verwandten Transmembran-Rezeptor-Tyrosinkinasen. Die
ErbB1- und ErbB2-Rezeptoren werden bei der Entwicklung von verschiedenen Krebsarten im Menschen oft
überexprimiert oder verändert (Woodburn, 1999; Hung, 1999). Eine Hochregulation und autokrine Aktivierung dieser
Rezeptoren scheint zu einer erhöhten Resistenz gegenüber der Hormontherapie und einigen Chemotherapien zu führen
[Slamon, 2001; Nicholson, 2001]. In einer Untergruppe der Brustkrebs-Patienten, bei denen die ErbB2(Her2/neu)-Onkogene überexprimiert werden, ist die Krankheit besonders aggressiv und mit einem erhöhten Risiko
einer Krankheitsprogression und Tod verbunden [Nahta, 2003]. Dies ist bei etwa 20% bis 25% aller Patientinnen mit
Brustkrebs der Fall.
Trastuzumab-Therapie bei Brustkrebs
Trastuzumab, ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an die extrazelluläre
Domäne des ErbB2-Proteins bindet, hat die Krankheitskontrolle sowie das Gesamtüberleben von Patienten mit
ErbB2-überexprimierendem fortgeschrittenen Brustkrebs deutlich verbessert. als Monotherapie ebenso wie in
Kombination mit Taxanen [Slamon, 2001; Marty, 2005]. Trastuzumab ist zudem in der adjuvanten Therapie wirksam: In
fünf multizentrischen kontrollierten Studien [Romond, 2005; Piccart-Gebhart, 2005; Slamon, 2006] trat eine 39- bis
52%ige Reduktion des Risikos eines Brustkrebsrezidivs auf. Die zusammengefasste Analyse der nordamerikanischen
Studien (NSABP B-31 und 2 Behandlungsarme der NCCTG-N9831-Studie) sowie der HERA-Studie konnte nach relativ
kurzer Nachbeobachtung bereits eine 33%ige Reduktion des Sterberisikos nachweisen.
Bedarf an verbesserten Anti-HER2-Therapien
Obwohl Trastuzumab-basierte Therapien bereits sowohl die systemische Kontrolle als auch die Überlebensrate bei
Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs verbessert haben, schreitet bei einigen Patienten trotz dieser Therapie die
Tumorprogression fort, und zwar infolge einer de novo entstandenen oder einer erworbenen Resistenz gegenüber
Trastuzumab.
Die Überexpression/Amplifikation von HER2 scheint auch ein wichtiger Risikofaktor bei der Entwicklung von
Hirnmetastasen zu sein [Kallioniemi, 1991], die ein wesentliches klinisches Problem bei der Behandlung HER2-positiver
Brustkrebspatienten darstellen. Die erhöhte Inzidenz von Hirnmetastasen unter einer Trastuzumab-Therapie ist dabei
vermutlich darauf zurückzuführen, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke nicht ausreichend passieren kann.
Daher könnten small molecule Tyrosinkinasen-Inhibitoren (TKI), die HER2-überexprimierende Tumore angreifen und die
Fähigkeit besitzen, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, möglicherweise bei der Vorbeugung und Behandlung von
Hirnmetastasen wirksam sein.
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Lapatinib – ein dualer Inhibitor von ErbB1 und ErbB2
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Lapatinib ist ein reversibler TKI, der die ErbB1- und ErbB2-Tyrosinkinaseaktivität stark hemmt. Dieser Wirkstoff hat sich
in klinischen Studien bereits als wirksam erwiesen und besitzt ein günstiges Sicherheitsprofil.
Kürzlich wurde in einer Phase-III-Studie die Verabreichung von Capecitabin mit oder ohne Lapatinib bei der Behandlung
von 321 Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht, wobei die
Patienten gegenüber Trastuzumab refraktär waren (Studie EGF100151) [Geyer, 2006]. Die mediane Zeit bis zur
Progression der Krankheit war bei den Patienten im Kombinationsarm (orales Lapatinib 1250 mg plus Capecitabin 2000
mg/m²/Tag, Tage 1-14, alle drei Wochen) signifikant länger als bei den Patienten im Capecitabin-Monotherapiearm
(2500 mg/m²/Tag, Tage 1-14, alle drei Wochen): Sie betrug 36,9 Wochen versus 19,7 Wochen (pBesonders
erwähnenswert ist die moderate, aber eindeutige Wirkung von Lapatinib auf Hirnmetastasen, die bei 38 mit
Trastuzumab intensiv vorbehandelten Frauen gezeigt werden konnte, die an einer Progression oder Rezidiv im
Zentralnervensystem (ZNS) litten. [Lin, 2006]: Bei ihnen wurde eine Ansprechrate von 5,1% dokumentiert. Bei 8
weiteren Patienten trat nach 8 Wochen und bei 4 Patienten nach 24 Wochen eine Stabilisierung der
ZNS-Metastasierung ein.
E. Perez bewertete die Daten zur kardialen Toxizität von Lapatinib bei 3.558 Patienten, die mit dem Arzneimittel bereits
als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen behandelt worden waren [Perez, 2006a]. Eine vorläufige
Analyse der bisher mit Lapatinib behandelten Patienten ergab, dass bei ungefähr 1,6% der Patienten in 43 Studien eine
Verminderung der LVEF auftrat. Die Häufigkeit einer Verminderung der symptomatischen LVEF lag bei 0,2%. Eine
Sub-Analyse wurde mit den Daten der Patienten durchgeführt, die zuvor eine Anthrazyklin-basierte Therapie aber kein
Trastuzumab erhalten hatten (Gruppe 1, n=698), sowie mit Patienten, die zuvor eine Anthrazyklin-basierte Therapie mit
nachfolgender Trastuzumab-Therapie (Gruppe 2, n= ~700) erhalten hatten. Gruppe 3 (n=2.200) umfasste Patienten
vorwiegend mit Nicht-Brusttumoren, die weder mit Anthrazyklinen noch mit Trastuzumab behandelt worden waren. Die
Ergebnisse ergaben, dass die Häufigkeit einer LVEF-Verminderung gleichbleibend bei ungefähr 1,4-1,6% lag, die
Häufigkeit symptomatischer Ereignisse bei 0,1 – 0,3%. Die kardialen Ereignisse waren im Allgemeinen reversibel und
von kurzer Dauer (Median etwa 13 Wochen).
Rationale für die sequentielle Verabreichung von Trastuzumab und Lapatinib
Die Daten aus verschiedenen Lapatinib-Studien (EGF20008, EGF100151) bestätigen präklinische Daten, die ein
weitgehendes Fehlen einer Kreuzresistenz zwischen Trastuzumab und Lapatinib zeigten. Im sequentiellen Arm der
Studie erfolgt zunächst eine Trastuzumab-Therapie über 12 Wochen, dann wegen der langen Halbwertzszeit von
Trastuzumab eine Auswaschperiode über 6 Wochen, in der die Patienten keine Medikation erhalten, und danach eine
8,5-monatige Lapatinib-Therapie. Die Verabreichung von Trastuzumab über 12 Wochen basiert auf den Ergebnissen
der FinHer-Studie [Joensuu, 2006], die ein verlängertes rezidivfreies Überleben bei denjenigen Patienten zeigte, die
gleichzeitig mit Vinorelbin oder Docetaxel eine 9-wöchige adjuvante Trastuzumab-Therapie erhielten, im Gegensatz zu
den Patienten, die kein Trastuzumab erhielten.
Diese Behandlungsstrategie kann möglicherweise zu einer Verbesserung der Anti-HER2-Blockade führen, da
Trastuzumab und Lapatinib einen unterschiedlichen Wirkmechanismus besitzen und keine wesentliche Kreuzresistenz
zu bestehen scheint.
Rationale für die Kombinationstherapie aus Lapatinib und Trastuzumab
Obwohl sowohl Trastuzumab als auch Lapatinib denselben ErbB2-Rezeptor hemmen, ist die Kombination beider
Arzneimittel potentiell erstrebenswert, weil jeder Wirkstoff auf einen anderen Teil des Rezeptors wirkt: Trastuzumab an
der extrazellulären Domäne [Carter, 1992] und Lapatinib an der intrazellulären Domäne [Rusnak, 2001]. Weiterhin
haben die beiden Arzneimittel unterschiedliche Wirkmechanismen.
Eine Phase-I-Studie (EGF10023) von Lapatinib - das zusammen mit Trastuzumab an 54 intensiv vorbehandelten
Patienten verabreicht wurde, die unter vorhergender Trastuzumab-Behandlung eine Krankheitsprogression entwickelten
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und deren Tumore das ErbB2-Protein überexprimierten oder eine ErbB2-Genamplifikation aufwiesen (jeweils durch IHC
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oder FISH)—zeigte eine Gesamtansprechrate von 22%. Die empfohlene Phase-2-Dosis von Lapatinib betrug 1000 mg
täglich, mit wöchentlicher Verabreichung von Trastuzumab (4 mg/kg i.v., gefolgt von 2 mg/kg i.v. einmal wöchentlich).
Die kardiale Verträglichkeit war gut, symptomatische Verminderungen der Auswurfleistung der linken Herzkammer
(LVEF) wurden nicht beobachtet [Burris, 2004; Storniolo, 2005]. Bei einem Patienten trat eine asymptomatische
Verminderung der LVEF von 58% (Ausgangswert) auf 45 % nach ungefähr 8 Monaten nach Beginn der Behandlung auf,
die sich im weiteren Verlauf wieder normalisierte. Am häufigsten wurde über Diarrhoe (83%), Übelkeit (61%), Müdigkeit
(57%), Hautauschlag (57%) und Anorexie (41%) berichtet. Die unerwünschten Ereignisse waren in der Mehrzahl (92%)
leicht bis mäßig (Grad1 und 2) ausgeprägt.
Rationale für eine Anti-Her2-Therapie plus Paclitaxel
In der klinischen Praxis wird die adjuvante Therapie mit Trastuzumab entweder nach Ende der adjuvanten
Chemotherapie durchgeführt oder bereits parallel zur Gabe eines Taxans begonnen. Die vorliegende Studie lässt (mit
Einschränkungen) für die gegen Her2 gerichtete Therapie beide Möglichkeiten zu (siehe Design 1 und Design 2 weiter
unten).
Die Rationale zur parallelen Gabe eines Taxans und einer Anti-Her2-Therapie beruht auf präklinischen Hinweisen einer
potentiell erhöhten Antitumor-Wirkung. Dieses Konzept wird derzeit in klinischen Studien überprüft [Baselga, 1998;
Pietras, 1998; Pegram, 1999]. Kürzlich wurde in zwei Phase-II-Studien die Kombination von Paclitaxel, Carboplatin und
Trastuzumab bei einer Verabreichung entweder alle drei Wochen oder wöchentlich bei der Behandlung von Patienten
mit metastasiertem Brustkrebs und HER2-Überexpression untersucht [Perez, 2005]. Beide Dosierungen waren hoch
wirksam, mit einer Gesamt-Ansprechrate von 65% bei der Dosierung alle drei Wochen und 81% bei der wöchentlichen
Dosierung. Bei der wöchentlichen Verabreichung traten weniger schwere Neutropenien, Leukopenien und
Thrombozytopenien auf.
Als adjuvante Therapie wurde Trastuzumab mit wöchentlich verabreichtem Paclitaxel in einem der Behandlungsarme
der NCCTG-Studie untersucht (3). Eine Interimanalyse dieser Studie ergab eine höhere Wirksamkeit bei der
Kombination aus Paclitaxel plus Trastuzumab im Vergleich zu einer sequentiellen Behandlung (Paclitaxel gefolgt von
Trastuzumab). Darüberhinaus wurde die 12-wöchige Verabreichung von Paclitaxel + Trastuzumab sehr gut vertragen,
mit einer nur geringen Rate von Grad-3-Neuropathien von 3.
In der Phase- I-Studie EGF10009 wurde das Sicherheitsprofil von Lapatinib (1500 mg einmal täglich) in Kombination mit
Paclitaxel (175 mg/m2, alle 21 Tage verabreicht) bestimmt. Die Studie wurde um eine wöchentliche Dosierung von
Paclitaxel (80 mg/m2) in Kombination mit täglich verabreichtem Lapatinib (1500 mg) erweitert. Beim wöchentlichen
Paclitaxel-Regime in Kombination mit Lapatinib scheint es etwas häufiger zum Auftreten von Diarrhoe, Erbrechen und
Alopezie zu kommen, als es typischerweise mit diesen Substanzen zu erwarten wäre. Die am häufigsten berichteten
Ereignisse waren: Diarrhoe (92%), Erbrechen (67%), Hautauschlag (58%), Übelkeit (42%), Müdigkeit (42%), Anorexie
(33%), und Konstipation (33%). Bei einem Patienten trat dosislimitierende Toxizität (DLT) (Diarrhoe Grad 3) auf.
In zwei Phase I-Studien mit Paclitaxel und Lapatinib (EGF10009) und Docetaxel und Lapatinib (EGF10021) wurden
pharmakokinetische Untersuchungen durchgeführt. Pharmakokinetische Interaktionen ergaben einen ca. 20%igen
Anstieg der Paclitaxel- und Lapatinib-Exposition. Kombinationen aus Docetaxel und Lapatinib führten nicht zu
nachweisbaren pharmakokinetischen Interaktionen.
Die Kombination aus Paclitaxel, Tastuzumab und Lapatinib wird derzeit in einer randomisierten doppelblinden,
multizentrischen Phase II-Studie (EGF104383) untersucht. Die Studie beinhaltet eine initiale offene Sicherheitsphase,
die derzeit noch andauert. Bis Mai 2008 standen Daten von 39 Patienten aus dieser Sicherheitskohorte für eine
Auswertung zur Verfügung. 29 Patienten wurden mit 80mg/m2 Paclitaxel i.v. wöchentlich + Lapatinib 1000mg tgl. +
Standarddosis Trastuzumab behandelt und 10 Patienten mit der niedrigeren Dosis von 70mg/m2 Paclitaxel i.v.
wöchentlich + Lapatinib 1000mg tgl. + Trastuzumab.
Am häufigsten wurde über gastrointestionale Nebenwirkungen berichtet, zudem wurde Myelosuppression, Erbrechen
und leichte bis mäßig ausgeprägte sensorische Neuropathie bei den Patienten beobachtet. Bei 23 dieser Patienten kam
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es zu mindestens einer Episode von Diarrhoe Grad III im Verlauf der Behandlung. Bei 15 Patienten wurde die
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Lapatinibdosis auf 750mg reduziert (hiervon hatten 2 Patienten nach Dosisreduktion eine Diarrhoe vom Schweregrad III,
beide Patienten erhielten zusätzlich 80mg/m2 Paclitaxel + Trastuzumab).
EGF104535 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie, in der die Wirkung von Paclitaxel plus
Lapatinib versus Paclitaxel plus Placebo bei Patienten mit ErbB2-überexprimierendem, fortgeschrittenem oder
metastasiertem Brustkrebs verglichen wird. Bis Juni 2008 wurden 346 Patienten mit ErbB2-positivem metastasiertem,
nicht vorbehandeltem Brustkrebs in die Studie eingeschlossen. Bis April 2008 traten bei 60 Patienten 87
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz von schwerwiegenden Diarrhoeen betrug 1,6% (5/310).
Rationale für die gleichzeitige Verabreichung der gezielten Wirkstoffe mit Strahlentherapie
Die gleichzeitige Anwendung von Trastuzumab und Strahlentherapie wird durch präklinische Hinweise auf eine Synergie
begründet [Romond, 1999]. Im Bereich der klinischen Studien wurde in den Nordamerikanischen Adjuvansstudien
(NCCTG N9831 und NSABP B-31) [Pietras, 2005] die Verabreichung von Trastuzumab während der Strahlentherapie
untersucht. Es wurde keine Erhöhung der Komplikationsrate aufgrund dieser Kombination festgestellt [Halyard, 2006].
In einer offenen Phase-I-Studie wurde Lapatinib plus Strahlenchemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem
Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich untersucht [Harrington, 2006]. Es wurden ansteigende Dosierungen
von Lapatinib (500-1500 mg/Tag) in Kombination mit Strahlentherapie (66-70 Gy/6-7 Wochen, 5 Tage pro Woche in
Fraktionen von 2 Gy täglich) und intravenöses Cisplatin (100 mg/m2 an den Tagen 1, 22 und 43 der Strahlentherapie)
verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Dysphagie, Schleimhautentzündungen (Mucositis) und Dermatitis
Grad 1-3, die in dieser Population typischerweise unter Cisplatin und Strahlentherapie auftraten. Lapatinib konnte mit
1.500 mg täglich voll dosiert werden.
Stand der Studie
Patienteneinbringung
Anzahl geplant: 8000
Anzahl aktuell:
Beginn: 01.05.2007
Ende: 30.04.2011
Laufzeit: 46 Monate
Behandlungsschema
Arm A:
Trastuzumab-Arm:
Design 1:
- Arzneimittel: Trastuzumab
- Behandlungsdauer: 52 Wochen
- Medikationsgabe: alle 21 Tage
- Dosis: Startdosis Tag 1: 8 mg/kg; anschließend 6 mg/kg
- Anwendungsart: i.v.
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Design 2 (mit Paclitaxel):
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- Arzneimittel: Paclitaxel
- Behandlungsdauer: 12 Wochen
- Medikationsgabe: alle 7 Tage
- Dosis: 80 mg/me2
- i.v.
- Arzneimittel: Trastuzumab
- Behandlungsdauer: insgesamt 52 Wochen
- zuerst 12 Wochen mit Paclitaxel, Medikationsgabe: alle 7 Tage, Startdosis: Tag 1: 4 mg/kg;
anschließend 2 mg/kg, Anwendungsart: i.v.
- anschließend 40 Wochen (Beginn Tag 1 von Woche 13), Medikationsgabe: alle 21 Tage,
Dosis: 6 mg/kg (ohne Startdosis), Anwendungsart: i.v.
Arm B:
Lapatinib-Arm
Design 1:
- Arzneimittel: Lapatinib
- Behandlungsdauer: 52 Wochen
- Medikationsgabe: täglich
- Dosis: 1.500 mg
- Anwendungsart: oral
Design 2 (mit Paclitaxel):
- Arzneimittel: Paclitaxel
- Behandlungsdauer: 12 Wochen
- Medikationsgabe: alle 7 Tage
- Dosis: 80 mg/me2
- Anwendungsart: i.v.
- Arzneimittel: Lapatinib
- Behandlungsdauer: 52 Wochen
- Medikationsgabe: täglich
- Dosis: 1.500 mg
- Anwendungsart: oral
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Arm C:
Trastuzumab-,gefolgt von Lapatinib-Arm
Design 1:
- Arzneimittel: Trastuzumab
- Behandlungsdauer: 12 Wochen
- Medikationsgabe: alle 7 Tage
- Dosis: Startdosis Tag 1: 4 mg/kg; anschließend 2 mg/kg
- Anwendungsart: i.v.
Auswaschphase: 6 Wochen
- Arzneimittel: Lapatinib
- Behandlungsdauer: 34 Wochen (Beginn 7 Wochen nach Tag 1 der letzten Trastuzumab-Gabe)
- Medikationsgabe: täglich
- Dosis: 1.500 mg
- Anwendungsart: oral
Design 2 (mit Paclitaxel):
- Arzneimittel: Paclitaxel
- Behandlungsdauer: 12 Wochen
- Medikationsgabe: alle 7 Tage
- Dosis: 80 mg/me2
- Anwendungsart: i.v.
- Arzneimittel: Trastuzumab
- Behandlungsdauer: 12 Wochen
- Medikationsgabe: alle 7 Tage
- Dosis: Startdosis Tag 1: 4 mg/kg; anschließend 2 mg/kg
- Anwendungsart: i.v.
Auswaschphase: 6 Wochen
- Arzneimittel: Lapatinib
- Behandlungsdauer: 34 Wochen (Beginn 7 Wochen nach Tag 1 der letzten Trastuzumab-Gabe)
- Medikationsgabe: täglich
- Dosis: 1.500 mg
- Anwendungsart: oral
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Arm D:
Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab-Arm
Design 1:
- Arzneimittel: Lapatinib
- Behandlungsdauer: 52 Wochen
- Medikationsgabe: täglich
- Dosis: 1.000 mg
- Anwendungsart: oral
- Arzneimittel: Trastuzumab
- Behandlungsdauer: 52 Wochen
- Medikationsgabe: alle 21 Tage
- Dosis: Startdosis Tag 1: 8 mg/kg; anschließend 6 mg/kg
- Anwendungsart: i.v.
Design 2 (mit Paclitaxel):
- Arzneimittel: Paclitaxel
- Behandlungsdauer: 12 Wochen
- Medikationsgabe: alle 7 Tage
- Dosis: 80 mg/me2
- Anwendungsart: i.v.
- Arzneimittel: Lapatinib
- Behandlungsdauer: 52 Wochen
- Medikationsgabe: täglich
- Dosis: 1.500 mg
- Anwendungsart: oral
- Arzneimittel: Trastuzumab
- Behandlungsdauer: insgesamt 52 Wochen
- zuerst 12 Wochen mit Paclitaxel, Medikationsgabe: alle 7 Tage, Startdosis: Tag 1: 4 mg/kg;
anschließend 2 mg/kg, Anwendungsart: i.v.
- anschließend 40 Wochen (Beginn Tag 1 von Woche 13), Medikationsgabe: alle 21 Tage,
Dosis: 6 mg/kg (ohne Startdosis), Anwendungsart: i.v.
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Behandlungsdauer:
Die geplante Dauer der Studienteilnahme beträgt 10 (zehn) Jahre gerechnet vom Beginn der Medikamenteneinnahme.
Die Einnahme des Studienmedikaments erfolgt über 52 Wochen.
Design der Studie
TNM Status:
T: T1,T2,T3,T4
N: N0,N1,N2,N3
M: M0
Wirkstoffe:
Lapatinib (GW572016) | Paclitaxel | Trastuzumab
Dosierung:
siehe Behandlungschema
Primäres Studienziel:
*
Krankheitsfreies Überleben
Sekundäres Studienziel
*
*
*
*
Erfassung von Nebenwirkungen
Gesamtüberleben
Sonstiges
Zeit bis zur Progression
Freitext:
- Behandlungsgruppen-Vergleich der kumulativen Inzidenz von Hirnmetastasen als erstem Ort des Auftretens von
Brustkrebs-Rezidiven
- Durchführung aller Analysen, getrennt nach den einzelnen Kohorten, die durch die Anwesenheit oder Abwesenheit
einer cMYC-Gen-Amplifikation definiert werden
- Durchführung aller Analysen, getrennt nach den einzelnen Kohorten, die durch die PTEN-Expression definiert werden
- Durchführung aller Analysen, getrennt nach den einzelnen Kohorten, die durch die Anwesenheit oder Abwesenheit der
p95HER2-Domänen definiert werden.
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Einschlusskriterien:
1. Alter: 18 Jahre oder älter
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PerformanceStatus
3. Nichtmetastasiertes, operables, primäres invasives Adenokarzinom der Brust, das folgende Kriterien
erfüllt:
a. Histologische Verifizierung
b. Ausreichende Resektion (Ausnahmen: Patienten mit 'nichtresezierbaren' Turmoren mit tiefen
Randinvasionen sind geeignet, vorausgesetzt sie haben sich einer Strahlentherapie
unterzogen oder werden sich dieser unterziehen (betroffene Region eingeschlossen);
Patienten mit einer histologisch verifizierten Hautinfiltration (pT4) sind geeignet, vorausgesetzt
sie haben sich einer Strahlentherapie, welche das Tumorbett einschließt, unterzogen oder
werden sich dieser unterziehen).
c. Axilläre Exzision; Probenentnahmen aus SentinelLymphknoten sind zugelassen,
vorausgesetzt, dass nach Verifizierung eines positiven SentinelKnotens eine axilläre
Exzision erfolgt; eine alleinige Probenentnahme aus einem SentinelKnoten ist NICHT
akzeptabel nach einer neoadjuvanten Chemotherapie (bei Patienten, die eine neoadjuvante
Chemotherapie erhalten, wird der Lymphknotenstatus als unbekannt eingestuft, unabhängig
von den Ergebnissen der postchemotherapeutisch erfolgten axillären Exzision).
d. Patient mit positiven axillären Lymphknoten ODER Patient mit negativen Lymphknoten, aber
einem Tumor, dessen größter Durchmesser gemäß TNM größer oder gleich 1,0 cm ist (³ T1c).
4. Bekannter HormonRezeptorStatus (ER/PgR oder nur ER)
5. Patient muss mindestens vier Zyklen einer zugelassenen (neo)adjuvanten Chemotherapie mit Anthrazyklinen
erhalten haben (siehe Protokoll).
Für Design 1: Die Randomisation darf nicht später als 12 Wochen nach Tag 1 des letzten Chemotherapiezyklus
erfolgen, die Studienbehandlung muss innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisation begonnen werden.
Für Design 2: Die Randomisation darf nicht später als 6 Wochen nach Tag 1 des letzten Chemotherapiezyklus erfolgen.
Die Studienbehandlung muss innerhalb von 14 Tagen nach der Randomistion begonnen werden und gemeinsam mit
Paclitaxel verabreicht werden.
6. AusgangsLVEF >= 50%, bestimmt mittels Echokardiographie nach Abschluss der Anthrazyklinbasierten
(neo)adjuvanten Chemotherapie und vor der/den gezielten Krebstherapie(n).
7. Überexpression und/oder Amplifikation von HER2 in der invasiven Komponente des primären Tumors (im Falle einer
neoadjuvanten Behandlung sollte die für den HER2Test verwendete Gewebeprobe vor Behandlungsbeginn entnommen
werden) nach einer der folgenden Definitionen [Wolff et al 2007] und Bestätigung durch das Zentrallabor vor der
Randomisierung. Möglich sind:
- 3+ Überexpression nachgewiesen mittels Immunhistochemie;(ICH) (in > 30% der invasiven
Tumorzellen).
- 2+ oder 3+ Überexpression (in "FluoreszenzinsituHybridisierung“ (FISH)Test als Nachweis einer HER2
Genamplifikation.
- HER2 Genamplifikation nachgewiesen mittels FISH/CISH (> 6 HER2 Genkopien pro Zellkern (Nucleus)
http://www.dgs-studien.de/study_as_pdf.php?study=238
oder eine FISHRatio [HER2 Genkopien zu Chromosom 17Signalen]
| © Alle Rechte
> 2.2.).
vorbehalten
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Patienten mit einem negativen oder zweifelhaften Gesamtergebnis (FISHRatio
8. Abschluss aller notwendigen Ausgangslaborund Röntgenuntersuchungen
9. Unterschriebene Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
Patienten, die auch nur EINES der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen an dieser Studie nicht teilnehmen:
1. Invasives Mammakarzinom (auf derselben oder kontralateralen Seite) in der Vorgeschichte.
2. Aktuelle oder in der Vorgeschichte vorhandene maligne Neoplasien, außer kurativ behandelte:
- Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut;
- In-situ-Karzinome der Zervix uteri.
3. Alle Tumore, die klinisch als T4 eingestuft wurden, einschließlich inflammatorischem Brustkrebs.
4. Bilaterale Tumore
5. Multifokale Tumore
6. Maximale kumulative Doxorubicin-Dosis > 360mg/m2 oder maximale kumulative Epirubicin-Dosis
>720mg/m2 oder jegliche zuvor verabreichten Anthrazyklin-Therapie, die mit dem aktuellen Brustkrebs in keiner
Beziehung steht.
7. (Neo-) oder adjuvante Chemotherapie unter Zuhilfenahme von peripheren Stammzellen oder
Knochenmarkstammzellen.
8. Alle vorausgegangenen mediastinalen Bestrahlungen außer Bestrahlung der intramammären Lymphknoten des
bestehenden Brustkrebses.
9. Patienten mit positiven oder verdächtigen Lymphknoten im Bereich der Arteria mammaria interna (mittels
Sentinel-Lymphkoten-Technik identifiziert), die bisher noch nicht bestrahlt wurden und auch nicht bestrahlt werden
sollen, oder Patienten mit supraklavikulärer Lymphknotenbeteiligung (die durch eine Feinnadelaspiration oder Biopsie
bestätigt wurde).
10. Vorhergehende Anwendung einer Anti-HER2-Therapie aus welchem Grund auch immer oder andere vorhergehende
biologische oder Immuntherapien wegen Brustkrebs.
11. Gleichzeitige Anti-Krebsbehandlung, außer einer Hormontherapie.
12. Gleichzeitige AntiKrebsbehandlung in einer anderen klinischen Forschungsstudie mit einer Hormontherapie oder
Immuntherapie.
13. Schwere Herzkrankheit oder andere medizinische Umstände, die folgende Krankheiten einschließen, aber nicht auf
diese begrenzt sind:
- Vorgeschichte einer nachgewiesenen kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) oder systolische
Unterfunktion (LVEF - Unkontrollierte Hochrisiko-Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie, hochgradiger AV-Block,
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supraventrikuläre Arrhythmien, die nicht ausreichend Frequenzkontrolliert sind)
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- Angina pectoris, die eine antianginöse Medikamente erfordert
- Klinisch signifikante Herzklappenfehler
- EKG-Hinweise auf einen transmuralen Infarkt;
- Unzureichend kontrollierte Hypertonie (z.B. systolisch > 180 mm Hg oder diastolisch > 100 mm Hg)
14. Andere schwere Komorbiditäten (einschließlich schwerer Lungenkrankheiten), die mit der geplanten Behandlung
interferieren können
15. Alle nachfolgenden abnormalen Laborwerte unmittelbar vor der Randomisierung:
- GesamtSerumbilirubin > 2,0 x oberer Grenzwert (ULN)
- Alaninaminotransferase (ALAT) oder Aspartataminotransferase (ASAT) > 2,5 x ULN
- Alkalische Phosphatase (ALP) > 2,5 x ULN
- SerumKreatinin > 2,0 x ULN
- Gesamtzahl weißer Blutkörperchen (WBC) - Absolute Neutrophilenzahl - Thrombozyten
16. Noch bestehende oder nicht ausreichend stabilisierte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nach einer
vorherigen adjuvanten Chemotherapie oder Strahlentherapie.
17. Malabsorptionssyndrom, eine die Gastrointestinalfunktion stark beeinträchtigende Krankheit oder Magen- oder
Dünndarmresektion. Patienten mit Colitis ulcerosa sind ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.
18. Schwangere oder stillende Frauen (Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest
Urin oder Serum – innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung aufweisen).
19. Frauen im gebärfähigen Alter, sowie männliche Studienteilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter,
einschließlich Frauen, deren letzte Menstruation weniger als 1 Jahr zurückliegt (es sei denn, sie sind operativ
sterilisiert), die unfähig oder nicht bereit sind, während der Studie geeignete Kontrazeptiva anzuwenden (geeignete
Kontrazeptiva sind: intrauterine Maßnahmen, mechanische Methoden – Kondome, Pessar – auch in Verbindung mit
Spermizidgel oder totale Abstinenz. Orale, injizierbare oder
implantierbare hormonale Kontrazeptiva sind für diese Patienten nicht geeignet).
20. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder –Induktoren.
Weitere Informationen
Infos zur Studie im Internet:
http://alttotrials.com/
http://www.dgs-studien.de/study_as_pdf.php?study=238 | © Alle Rechte vorbehalten
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Studienleitung
Frau Prof. Dr. med. Martine Piccart
Institut Jules Bordet - Department of Medicine
121 Boulevard de Waterloo
1000 Brüssel
Belgien
Kontakte und Sponsoren
Studiengruppe:
Sponsoren der Studie:
Sponsor
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Theresienhöhe 11
80339 München
Deutschland
Tel.: 0180 - 3456 300
Website:
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