Gastroenterologische Aspekte der Rheumatologie und

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Gastroenterologische Aspekte
der Rheumatologie und
rheumatologische Aspekte
der Gastroenterologie
Autoren:
Prof. Dr. Yvonne Dörffel, Prof. Dr. Frank Buttgereit
Charité Universitätsmedizin Berlin
www.pfizermed.de
Pfizer Pharma GmbH · Linkstraße 10 · 10785 Berlin
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Einleitung
In der klinischen Praxis ist es nicht selten, dass Patienten mit pri­
mär rheumatischen Erkrankungen auch behandlungsbedürftige
gastrointestinale Krankheitsmanifestationen bzw. entsprechende
Symptome aufweisen. Umgekehrt gibt es Patienten mit gastro­
enterologischen Erkrankungen, die über rheumatische Beschwer­
den klagen. Dieser klinisch relevanten Problematik widmet sich
das hier vorliegende CME-Modul. Wir besprechen beispielhaft
entzündlich-rheumatische Erkrankungen, die mit einer gastro­
intestinalen Symptomatik einhergehen können (CREST-Syndrom,
ankylosierende Spondylitis), gehen auf enteropathische Arthro­
pathien (mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assozi­
iert; infektiöse Genese) ein und nehmen Stellung zu gastrointes­
tinalen Symptomen als Folge einer antientzündlichen Therapie.
CREST-Syndrom
Die systemische Sklerose gehört zu dem sogenannten Sklero­
dermiespektrum. Dazu rechnet man das Raynaud-Phänomen
(primär/sekundär), die lokalisierte Sklerodermie (z. B. Morphea
oder lineare Sklerodermie) und die systemische Sklerose (Allanore
et al. 2012). Das CREST-Syndrom ist ein zwar noch häufig ver­
wendeter, dennoch veralteter Begriff für eine Entität der syste­
mischen Sklerose. Bei der systemischen Sklerose unterscheidet
man nach der aktuellen Einteilung eine limitierte kutane syste­
mische Form von einer diffusen kutanen systemischen Sklerose.
Das CREST-Syndrom fasst als Akronym zusammen die klinischen
Manifestationen Calzinose, Raynaud-Phänomen, ö(e)sophageale
Dysmotilität, Sklerodaktylie (Abbildung 1) und Teleangiektasien
(Abbildung 2) und repräsentiert somit nach neuerer Einteilung
eine Form der limitierten kutanen systemischen Sklerose, wie
nachfolgend im Detail noch erläutert wird.
Die Unterscheidung zwischen lokalisierter und systemischer Skle­
rose wird in Abhängigkeit von der klinischen Manifestation bzw.
in Abhängigkeit von der viszeralen Beteiligung gemacht. Die lo­
kalisierte Sklerodermie ist beschränkt auf fibrotische Umwand­
lungen im Bereich von Haut und subkutanem Gewebe, während
die systemische Sklerose auch innere Organe betrifft. Bezüglich
der Hautbeteiligung wird die systemische Sklerose eingeteilt in
zwei Hauptkategorien, die durch den Umfang der Hautbeteili­
gung definiert sind. Bei der sogenannten limitierten kutanen
systemischen Sklerose ist eine Hautbeteiligung nur distal von
Ellenbogen und Kniegelenken vorliegend, während bei der dif­
fusen kutanen systemischen Sklerose eine Hautverdickung auch
proximal dieser Gelenke nachweisbar ist. Aus diesem Grund handelt
es sich also bei dem Akronym CREST-Syndrom um einen nun­
mehr veralteten Begriff, der eine limitierte kutane systemische
Sklerose bezeichnet. Der Begriff sollte auf keinen Fall synonym
Abbildung 1: Sklerodaktylie: Die Haut ist sehr fest, glatt und haarlos, weswegen die Finger
sehr dünn aussehen
mit dem Begriff limitierte systemische Sklerose verwendet wer­
den, weil Patienten mit einer lokalisierten Sklerodermie nicht
immer alle Manifestationen eines CREST-Syndroms entwickeln.
Außerdem wird mit diesem Akronym nicht widergespiegelt, dass
bei diesen Patienten wichtige Komplikationen auftreten ­können,­
z. B. die Entwicklung einer pulmonal-arteriellen Hypertonie, ­einer­
Lungenfibrose oder einer Darmbeteiligung (Allanore et al. 2012).
Der Buchstabe E im Akronym CREST steht für „esophageal dys­
motility“, beschreibt also eine Ösophagusbeteiligung, die cha­
rakterisiert ist durch eine eingeschränkte Funktion der Musku­
latur, vornehmlich im unteren Teil des Ösophagus. Es kommt zu
einer verminderten Peristaltik, die klinisch als Schluckstörungen
empfunden wird. Es kann auch eine Insuffizienz des unteren
Ösophagussphinkters auftreten, was ebenfalls zu Dysphagie
und häufig auch als Episoden von Reflux (mit entsprechender
Refluxösophagitis) führen kann. Manchmal ist die Ösophagus­
beteiligung relativ symptomlos, in anderen Fällen berichten die
Patienten jedoch über ausgeprägte Beschwerden im Sinne einer
gastroösophagealen Refluxkrankheit mit Sodbrennen, was bei
einem chronisch-aggressiven Verlauf zu Komplikationen wie
der Entwicklung eines Barrett-Ösophagus führen kann. Hier
sind entsprechende Diagnostikmaßnahmen und vor allem die
Einleitung konsequenter Therapiemaßnahmen (Protonenpum­
penblocker, Anwendung von motilitätsfördernden Substanzen)
angezeigt. Eine andere gastrointestinale Manifestation der sys­
temischen Sklerose kann eine Beteiligung des Dünndarms sein,
was sich in Form von Dilatation und häufig auch Atonie (Verlust
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Abbildung 2: Ausgeprägte Teleangiektasien (irreversibel erweiterte Kapillargefäße der
Haut) im Nackenbereich
der propulsiven Funktion) äußert. Unter diesen Bedingungen
können sich die normalerweise im Darm lebenden Bakterien
stark vermehren, was dann zu Schäden in der Darmschleimhaut
mit konsekutiver Malabsorptionssymptomatik führt (Allanore et
al. 2012).
Ankylosierende Spondylitis
Die ankylosierende Spondylitis gehört zu den Spondyloarthri­
tiden. Hier werden die prädominant axialen von den prädomi­
nant peripheren Spondyloarthritiden (Spa) unterschieden. Zu
der ersten Gruppe gehören die nicht röntgenologische axiale Spa
und eben die ankylosierende Spondylitis (AS). Bei den prädo­
minant peripheren Spa werden die reaktive Arthritis, die Psoriasi­
sarthritis, die Arthritis bei chronischer Darmerkrankung und die
undifferenzierte Spa eingeordnet. Die AS (auch Spondylitis an­
kylosans genannt) ist der Prototyp der Spondyloarthritiden. Diese
Erkrankung ist charakterisiert durch eine Wirbelsäulen­beteiligung,
die häufig sowohl zur Einschränkung der axialen Mobilität als
auch zum radiologischen Nachweis einer Sakroiliitis führt. Da­
neben sind andere klinische Manifestationen nachweisbar, z. B.
treten Enthesitiden (40 – 60 %) und/oder eine akute anteriore
Uveitis (bis zu 50 % der Fälle) auf (Mercieca et al. 2012).
Die modifizierten New-York-Kriterien (nachfolgend dargestellt)
werden in der klinischen Praxis zur Diagnose und in klinischen
Studien zur Klassifikation von Patienten mit AS angewandt:
1. Klinische Kriterien: Tiefer Rückenschmerz und Steifigkeit für mehr
als 3 Monate; Verbesserung der Symptomatik durch ­Bewegung;
keine Linderung durch Ruhe
• Einschränkungen der Beweglichkeit der LWS in der sagittalen
und frontalen Ebene
• Einschränkungen der Thoraxbeweglichkeit (in Relation zum
Normalwert, korrigiert für Größe und Geschlecht)
2. Radiologische Kriterien: Sakroiliitis Grad > 2 bilateral oder
Sakroiliitis Grad 3 – 4 unilateral. Graduierung: Eine definitive
AS liegt vor, wenn ein radiologisches Kriterium zusammen mit
mindestens einem klinischen Kriterium vorliegt. Eine wahr­
scheinliche AS liegt vor, wenn 3 klinische Kriterien vorliegen
oder das radiologische Kriterium erfüllt ist ohne Zeichen oder
Symptome, die den klinischen Kriterien entsprechen (van der
Linden et al. 1984).
Die modifizierten New-York-Kriterien für AS sind sehr gut anwend­
bar bei der etablierten Erkrankung, jedoch ist ihre Nutzbarkeit
eingeschränkt bei der frühen Erkrankung. Diese Kriterien sind
sehr sensitiv, sie können jedoch nicht milde, undifferenzierte oder
frühe Formen der Erkrankung erkennen.
Bei den Spondyloarthropathien wie der AS sind entzündliche
Läsionen im Darm häufig und können sich klinisch in blutigen
und/oder schleimigen Durchfällen äußern. Häufig wird in diesem
Zusammenhang ein Gewichtsverlust beobachtet. Bei den Patien­
ten mit Spa kann eine entzündliche Darmerkrankung gleich­
zeitig bestehen. Interessanterweise haben Schleimhautbiopsien
im Kolonbereich zu 20 –70 % subklinische entzündliche Läsionen
gezeigt, obwohl die untersuchten AS-Patienten keinerlei gastro­
intestinale Symptome angaben oder offensichtliche Zeichen
einer entzündlichen Darmerkrankung hatten. Follow-up-Studien
bei solchen Patienten haben gezeigt, dass etwa 6 % eine defi­
nierte entzündliche Darmerkrankung entwickeln. Etwa 28 – 35 %
der Patienten mit enteropathischer Arthritis haben eine axiale
Erkrankung, 10 – 20 % zeigen eine isolierte Sakroiliitis, 7 –12 %
weisen eine Spondylitis auf, und bei etwa 10 % sind die klassi­
schen Zeichen einer Spa nachweisbar. Die radiologischen Be­
funde der Wirbelsäule sind ähnlich denen der AS im Sinne des
Nachweises einer symmetrischen bilateralen Sakroiliitis. Häufig
gehen die Wirbelsäulensymptome den gastrointestinalen Symp­
tomen voraus (Mercieca et al. 2012).
CED (chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) –
assoziierte periphere Arthropathie
Bis zu 30 % der Patienten mit einem Morbus Crohn oder einer
­Colitis ulcerosa leiden an einer peripheren Arthropathie. Diese ist
in der Regel seronegativ, nicht erosiv und nicht destruktiv. Die Diag­
nose der peripheren Arthritis erfolgt in der Regel klinisch durch die
schmerzhaft geschwollenen Gelenke. Die periphere Gelenkbe­
teiligung weist in der Regel keine radiologischen Veränderungen
auf. Eine Assoziation zwischen einer peripheren Arthropathie
und HLA-B27-Positivität bei Patienten mit chronisch-entzünd­
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Arthritis Typ I im Rahmen der Behandlung der Grunderkrankung
erfolgen. Zum Einsatz kommen Analgetika wie Metamizol. NSAR
(nichtsteroidale Antirheumatika) sollten nicht eingesetzt werden
aufgrund der möglichen Exazerbation der Grunderkrankung.
COX-2-selektive Antiphlogistika werden bezüglich des Rezidiv­
risikos als günstiger eingeschätzt. Bei der Typ-II-Arthritis werden
Sulfasalazin und Methotrexat empfohlen.
Enteropathische Arthropathien infektiöser Genese
Abbildung 3: Pyoderma gangraenosum (Ulzeration mit Gangrän der Haut) des Unter­
schenkels in Abheilung bei einem Patienten mit Colitis ulcerosa und Arthropathie Typ I
lichen Darmerkrankungen konnte nicht nachgewiesen werden.
Die Oxford-Gruppe klassifizierte die CED-assoziierten peripheren
Arthropathien in Typ I und Typ II (Orchard et al. 1998). Bei dem
oligoartikulären Typ I liegt in der Regel ein Befall von weniger als
fünf, meist größeren Gelenken vor (Sprung-, Knie-, Handgelenke).
Die Arthropathie manifestiert sich durch selbstlimitierende Epi­
soden, die weniger als 10 Wochen anhalten und typischerweise
zusammen mit einem Schub der chronisch-entzündlichen Darm­
erkrankung auftreten. Bei diesen Patienten finden sich häufig auch
andere extraintestinale Manifestationen der CED (Abbildung 3).
Bei dem Typ II sind üblicherweise fünf oder mehr Gelenke befal­
len und die oft symmetrische Entzündung der Gelenke persistiert
über Monate bis Jahre unabhängig von der CED-Aktivität. Eine
Assoziation findet sich hier meistens nur mit der Uveitis. Beson­
ders häufig treten periphere Arthropathien bei CED-Patienten
mit ausgedehntem Dickdarmbefall auf (Abbildung 4).
Nach den aktuellen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des
Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa der DGVS (Deutsche Gesell­
schaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) (Hoffmann
et al. 2008; Dignass et al. 2011) sollte die Therapie der peripheren
Infektreaktive Arthritiden, genauer postenteritische Arthropa­
thien, können nach Infektionen mit enterogenen Bakterien wie
Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni
oder Yersinia enterocolitica auftreten. In der Regel gehen die
Erkrankungen mit abdominellen Krämpfen, Diarrhoen, blutigen
Stühlen und zum Teil erhöhten Temperaturen einher. Bei der
Yersinien-Infektion kann eine Diarrhoe auch ausbleiben. Diese
Erkrankung äußert sich teilweise nur durch heftige abdominelle
Koliken insbesondere im rechten Unterbauch, daher auch die
Bezeichnung „Pseudoappendizitis“. Die bakterielle Infektion
geht der infektreaktiven Arthritis immer voraus. Man muss sie
von Begleitarthritiden bei Infektionen und septischen Arthri­
tiden unterscheiden. Im Gelenk selbst sind bei der enteropa­
thischen Arthropathie keine Erreger nachweisbar. Frühestens
10 – 20 Tage nach dem Darminfekt kann dann eine Mon- oder
Oligoarthritis auftreten, unabhängig von der Schwere der vo­
rangegangenen Enteritis. Typischerweise sind die großen Ge­
lenke der unteren Extremitäten betroffen. Ein höheres Risiko für
die Entwicklung einer postenteritischen Arthropathie haben Pa­
tienten mit positivem Nachweis von HLA B27. Beim Auftreten
der Gelenkbeschwerden sind die Erreger im Stuhl meist nicht
mehr nachweisbar. Lediglich der indirekte Nachweis mittels An­
tikörperdiagnostik ist noch möglich. Immerhin treten in bis zu
10 % nach infektiösen Diarrhoen Arthropathien auf. Dabei ist das
männliche Geschlecht etwas häufiger betroffen. Die Gelenksym­
ptomatik kann bis zu 6 Monate anhalten. Die enteropathische
Arthropathie zeigt in 30 % der Fälle sogar chronische Verläufe.
Die Behandlung erfolgt mit Antibiotika. Die Therapiedauer ist
umstritten. Allerdings konnten neuere Arbeiten zeigen, dass eine
mindestens 3-monatige Antibiotikatherapie die Langzeitprogno­
se erheblich verbessert, insbesondere in Bezug auf Folgeschäden
wie die anteriore Uveitis oder chronische Spondylarthro­pathien
(Yli-Kerttula et al. 2003). In der Regel werden je nach Erreger
Ciprofloxacin (2 x 500 mg/d) oder Doxycyclin (2 x 100 mg/d)
eingesetzt. Falls nach 3 Monaten kein ausreichender Therapie­
erfolg eingetreten ist, sollte eine antirheumatische Basistherapie
begonnen werden.
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Literaturverzeichnis
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Abbildung 4: Massiver Befall des Sigmas bei einem Patienten mit Morbus Crohn und Arthro­
pathie Typ II
Gastrointestinale Symptomatik als Folge antientzündlicher Therapie
Die gastrointestinalen Nebenwirkungen der nichtselektiven NSAR
wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin und
Oxicame treten vermutlich durch die Inhibition von COX-1 in
der Mukosa des Gastrointestinaltrakts auf. 70 % der Patienten
entwickeln bei Wegfall des Prostaglandin-vermittelten Schleim­
hautschutzes wegen NSAR-Therapie Mukosaläsionen. Bei bis
zu 25 % der Patienten entstehen Ulzera im Bereich des Magens
oder seltener des Dünndarms (Bolten 1996). Durch die NSAR-­
Therapie bleiben die Ulzera häufig symptomlos. Nichtstero­idale
Antirheumatika können zu schweren Rezidiven insbesondere bei
CED-Patienten mit Kolonbefall führen. In unserem Patientengut
war insbesondere Ibuprofen für akute Rezidive bei chronischen
Kolitiden nach einer NSAR-Therapie verantwortlich. Adebayo
und Bjarnason (2006) beschreiben bei über 60 % der Patienten
mit Langzeitanwendung von NSAR Enteropathien.
Systemische Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin,
Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil und Biologika weisen eben­
falls nicht wenige gastrointestinale Nebenwirkungen auf wie
z. B. Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen und Diarrhoe.
Mercieca C et al.: Systemic Sclerosis in Eular Textbook on Rheumatic
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