Multimodale Therapiekonzepte zur Verbesserung des Überlebens

Aus der
Klinik für HNO – Heilkunde und Plastische Operationen
(Direktorin: Prof. Dr. B. Wollenberg)
und
Bereich Interdisziplinäre Brachytherapie
(Leiter: Prof. Dr. med., Dr. med.univ.(H), CSc.(H) G. Kovács
der Universität zu Lübeck)
Multimodale Therapiekonzepte zur Verbesserung
des Überlebens bei Patienten mit
Oropharynxkarzinomen
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
- Aus der Sektion Medizin-
vorgelegt von
Christian Metzger
aus Eckernförde
Lübeck 2012
0
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Jens Meyer
2. Berichterstatter: Priv.- Doz. Dr. med. Christian Eckmann
Tag der mündlichen Prüfung: 16.8.2013
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 16.8.2013
-Promotionskommission der Sektion Medizin-
1
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
3
2. Material und Methoden
12
2.1 Patientenpopulation
12
2.2 Alters-/ und Geschlechtsverteilung
12
2.3 Stadieneinteilung
13
2.4 Tumorlokalisation
14
2.5 Therapie
14
2.5.1 Operative Therapie
14
2.5.2 Perkutane Strahlentherapie
15
2.5.3 Brachytherapie
15
2.5.4 Nachsorge
18
2.5.5 Datenauswertung
19
3. Ergebnisse
20
3.1
Gesamtüberleben und Rezidivfreiheit
20
3.2
Strahlenschäden und Therapienebenwirkungen
24
4. Diskussion
26
5. Zusammenfassung
35
6. Literaturverzeichnis
37
7. Anhang
46
8. Lebenslauf
55
9. Danksagung
56
2
1. Einleitung
Krebserkrankungen der Mundhöhle
und des
Rachens umfassen
bösartige
Neubildungen unterschiedlicher Lokalisation, Histologie und Prognose. Tumore,
deren Entstehungsort die Lippe, die Zunge, der Mundboden, der Gaumen, die
Speicheldrüsen oder der Rachen sind, stellen mit einem Anteil von 3,5 % bei
Männern die siebthäufigste Krebskrankheit dar. Bei Frauen stehen sie mit 1,5 % an
16. Stelle (2). Da sie zum Zeitpunkt der Diagnose aufgrund der späten Symptomatik
schon häufig in einem fortgeschrittenen Stadium sind, haben sie jedoch meist eine
schlechte Prognose.
Die Gesamtmortalität in 2003 betrug 14/ 100.000 bei den Männern und 4/ 100.000
bei den Frauen. Sie macht damit bei den Männern an der Krebsmortalität ca.4 % und
bei den Frauen 1,5 % aus (1, 2). Es gibt starke regionale Unterschiede bezüglich der
Inzidenz, so liegt die Neuerkrankungsrate im Saarland bei den Männern
beispielsweise 50 % über dem Bundesdurchschnitt, bei den Frauen 20 % (3).
Die Patienten, die unter diesen Tumoren leiden, sind meist bereits in einem höheren
Lebensabschnitt. Am höchsten ist die Inzidenz unter den 60- 64 jährigen Menschen,
sowohl bei den Männern als auch bei den Frauen (2). Das Erkrankungsrisiko ist für
Männer ca. viermal höher als für Frauen (1, 2, 3).
Als wichtigste Risikofaktoren sind Alkohol und Nikotin, besonders in Kombination,
zu nennen. Sie sind für
über 80% der Mundhöhlen-/ und Larynxkarzinome
verantwortlich (4). Weitere bedeutsame Faktoren für die Tumorentstehung sind je
nach Typ beispielsweise ungenügende Mundhygiene, Kautabak, Mangelernährung,
sowie Epstein – Barr –/ und Humanes – Papillomavirus – Infektionen (2). HPV
assoziierte Tumore haben grundsätzlich eine bessere Prognose und ihr Anteil ist
stetig steigend in den letzten Jahren (66, 67).
3
Abb. 1 Topographische Anatomie des Oropharynx von der Mundhöhle aus gesehen (Quelle: Head
and Neck Cancer: A multidisciplinary approach, 2.Auflage; Hong,Harrison,Sessions et al.; Lippincott
Williams and Wilkins – Verlag)
Häufigste Prädilektionsorte sind in absteigender Reihenfolge Larynx, Oropharynx,
Mundboden und Hypopharynx (3). Bei den Oropharynxkarzinomen kommt es in 60 %
der Fälle zu einem Befall der Tonsillenloge, 25 % betreffen den Zungengrund und 10
% sind Tumore des weichen Gaumens. Abbildung 1 gibt einen Überblick über die
Topographische Anatomie des Oropharynx.
Der häufigste histologische Typ der hier besprochenen Kopf – Halsmalignome ist mit
über 90% das verhornende und nichtverhornende Plattenepithelkarzinom (62).
Je nach Lokalisation kommt es zu einer frühen Metastasierung in die regionären
Lymphknoten, bei Oropharynxkarzinomen, vor allem in die Regionen 2- 4. Abbildung
2 gibt eine Übersicht über die Einteilung der Lymphknotengruppen des Halses.
Tabelle 1 zeigt die relative Häufigkeit des Auftretens von Lymphknotenmetastasen
aufgeteilt
nach
Ort
des
Primärtumors.
Fernmetastasierungen
des
Oropharynxkarzinoms liegen selten vor. Treten sie dennoch auf, befallen sie am
häufigsten die Lunge, gefolgt von Knochen und Leber. Besondere Probleme dieser
4
Karzinome stellen die häufig auftretenden Zweittumore und die schwierige
Kontrollierbarkeit mit einer hohen Anzahl von Lokal- und Lymphknotenrezidiven dar.
1 submentale LK
2 submandibuläre LK
3 kranial juguläre LK
4 medial juguläre LK
5 kaudal juguläre LK
6 dorsale zervikale LK
7 supraklavikuläre LK
8 prälaryngeale / paratracheale LK
Abb. 2 Verteilung der regionären LK- Gruppen ( Quelle: TNM–Atlas, 3. Auflage, Springer-Verlag,
Berlin Heidelberg New York)
N0 ( % )
N1 ( % )
N2 ( % )
N3 ( % )
Tonsille
24
18
34
24
Weicher Gaumen
56
15
8
21
Oropharynxwand
41
18
19
22
Zungengrund
22
16
26
36
Tab. 1 Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen unterschiedlicher Tumorlokalisationen ( Quelle:
Lindberg, 1972, Distribution of cervical lymphnode metastasis from squamous cell carcinoma of the
upper respiratory and digestive tracts, Cancer 29: 1446-1449 )
Die primäre lokoregionäre Ausdehnung, das Vorhandensein und die Ausdehnung
zervikaler
Lymphknotenmetastasen
(extrakapsuläre
Infiltration)
sowie
die
therapeutische Tumorkontrolle bestimmen im Wesentlichen die Prognose. Weitere
5
prognostisch relevante Faktoren sind die Lokalisation des Primärtumors und das
Alter des Patienten (5, 6, 7, 8).
Die Therapie dieser Erkrankungen richtet sich nach dem Tumorstadium, der Lage
des Tumors, bzw. danach, ob es sich um einen Primarius oder bereits um ein
Tumorrezidiv handelt. Handelt es sich um ein Rezidiv, so muss auch die
Vorbehandlung mit in die Therapieplanung einbezogen werden.
Unter den
therapeutischen Optionen stellen Chirurgie, Strahlentherapie und
Chemotherapie
die
wichtigsten
Säulen
dar.
Da
60%
der
Patienten
bei
Diagnosestellung ein intermediäres (T2N1, T3N0) oder lokal fortgeschrittenes
Stadium (T3-4 N2-3 M0) aufweisen und nur 30 % dieser durch Chirurgie und
traditionelle Strahlentherapie geheilt werden können, ist es wichtig im Sinne einer
effektiven
Therapie
aufzustellen,
an
ein
dessen
interdisziplinäres
Umsetzung
Gesamtkonzept
Spezialisten
der
zur
Behandlung
unterschiedlichen
Fachrichtungen beteiligt sind (12).
Die
richtige
Therapiestrategie
wird
in
einem
interdisziplinären
Tumorboard
besprochen und für jeden Patienten individuell festgelegt. Aufgrund der hohen
lokoregionären Rezidivrate und der schlechten Prognose spielt der Organ- und
Funktionserhalt eine wichtige Rolle in der Behandlung, um den Patienten neben der
reinen Lebensverlängerung auch mehr Lebensqualität zu ermöglichen.
Chirurgie kann als alleinige Therapie bei kleineren Tumoren eingesetzt werden. Bei
den doch häufigeren Tumoren im fortgeschrittenen Stadium (T3 und T4, N+) ist sie
jedoch, abgesehen von Ausnahmen wie dem Larynxkarzinom, meist nicht
ausreichend, um zufriedenstellende Ergebnisse zu erhalten (13, 14). Aufgrund der
Nähe der Tumore zu vital notwendigen oder wichtigen funktionellen Strukturen ist
eine ausreichend radikale, chirurgische Intervention oft nicht oder nur unter Einbußen
wichtiger Funktionen wie Sprechen, Schlucken oder Sehen möglich. Fehlende
Radikalität mündet in einer schlechten lokoregionären Kontrollrate und einem
schlechten Gesamtüberleben (15). Es wurden in den letzten Jahren jedoch große
Fortschritte weg von mutilierenden Eingriffen, hin zur funktionserhaltenden Chirurgie
gemacht, welche in einem interdisziplinären Konzept gute Resultate vorweisen kann.
Beigetragen dazu haben neue Techniken, wie die transorale, endoskopische
6
Laserchirurgie oder die Anwendung von freien mikrovaskulären Lappenplastiken (13,
14, 16, 17, 18, 19).
Zahlreiche Studien der letzten Jahre belegen den Nutzen der Strahlentherapie in der
Behandlung von Kopf-/ Hals Malignomen und die Überlegenheit kombinierter
Therapien, wie z.B. Chirurgie in Kombination mit der Strahlentherapie (8, 12, 20, 21,
22) gegenüber Einzeltherapien. Die Strahlentherapie kann neoadjuvant zur
Verkleinerung des bestehenden Tumorvolumens eingesetzt werden und so eine
bessere Operabilität gewährleisten. Sie kann jedoch auch adjuvant erfolgen. Bei
positivem Lymphknotenstatus werden außerdem die Lymphabflußwege mitbestrahlt.
Erfahrungen aus der EBRT (External Beam Radiation Therapy) haben gezeigt, dass
zur Verhinderung einer hohen Lokalrezidivrate
eine hohe Strahlendosis im
Tumorbett erzeugt werden muss (23,24). Trotz wichtiger Neuerungen wie der IMRT
(Intensity Modulated Radiation Therapy), mit bewegten Strahlenquellen für eine
verbesserte Dosisverteilung unter Schonung sensibler Strukturen sorgt die EBRT,
immer auch für eine entsprechend starke Schädigung des umgebenden, gesunden
Gewebes und der Haut (25, 26). Zu den definitionsgemäß bis 90 Tage nach
Therapieende
Lymphödeme,
auftretenden, akuten
Strahlenschäden
gehören
Hauterytheme,
Mukositiden, Übelkeit und Kopfschmerzen. Die häufigsten,
chronischen Therapiefolgen sind die Xerostomie und der Trismus.
Besonders gefürchtet sind Weichteil-/ und Osteoradionekrosen, welche seit
Einführung der bewegten Strahlenquellen seltener vorkommen (27,28). Bei ca 10 %
der Patienten kommt es zu chronischen Lymphödemen und subkutanen Fibrosen.
Die Brachytherapie hingegen bietet den Vorteil nebenwirkungsärmer zu sein (29, 30,
31). Als Brachytherapie wird das Einbringen einer umschlossenen, radioaktiven
Strahlenquelle direkt in das oder in die Nähe des Tumorgewebes (32) bezeichnet.
Die Brachytherapie ist somit eine Kontaktstrahlentherapie. Muss die Strahlenquelle
aufgrund fehlender, anatomischer Öffnungen direkt in das Gewebe gebracht werden,
entspricht dies der interstitiellen Brachytherapie. Je nach Dosisleistung wird eine Low
Dose Rate (< 2 Gy/ h) von einer High Dose Rate (> 12 Gy/ h) Therapie
unterschieden. Ein weiteres Verfahren ist die Pulsed Dose Rate Brachytherapie,
welche die strahlenbiologischen Vorteile einer LDR mit den technischen Vorteilen
einer HDR Brachytherapie (bewegte Strahlenquelle) verbindet. In der Anwendung
7
der LDR- Brachytherapie besteht die längste Erfahrung und so hat sie ihren
therapeutischen Nutzen über viele Jahre bewiesen. In Deutschland wird zumeist das
HDR Verfahren benutzt, wobei durch bewusstes Setzen von Dosisinhomogenitäten
(hohe Dosis im Tumorvolumen, bei geringer Dosis im Normalgewebe )
eine
strahlenbiologische Optimierung und durch die Anwendung im Afterloadingverfahren,
bei dem das Isotop computergesteuert durch vorher gelegte Leitschläuche appliziert
wird, auch eine maximale Schonung des Patienten und des medizinischen Personals
erreicht wird.
Als Radionuklide werden ß - und Ɣ – Strahler benutzt. Um eine Überdosierung in
direkt angrenzendem Gewebe zu vermeiden, kann die Strahlenquelle jedoch mit
einer Edelstahlhülle umgeben werden, so daß nur noch die Ɣ – Strahlen
therapeutisch genutzt werden (32). An der Universitätsklinik Lübeck wird die
Brachytherapie mit einem Iridium – 192 Strahler durchgeführt.
Nach dem Abstandsquadratgesetz fällt die Strahlendosis einer radioaktiven Quelle
nach doppeltem Abstand um das Vierfache ab. Da bei der Brachytherapie die
Strahlenquelle direkt in das Tumorbett appliziert werden kann, entfaltet sich das
Dosismaximum
im Tumorgewebe und schont umliegendes Normalgewebe.
Abbildung 3 gibt einen Überblick über Wirkstärke und Eindringtiefe unterschiedlicher
medizinisch angewandter Strahlenarten.
8
Abb.3 Wirkungsstärke und Eindringtiefe. Während Röntgenstrahlen (blau) ihr Wirkmaximum bereits nach
kurzer Strecke im Gewebe erreichen (und somit die Haut potenziell schädigen) und einen kontinuierlichen
Dosisabfall haben, entfaltet die Protonenstrahlung (rot) ihre volle Wirkung – nach geringen Verlusten in den
oberflächlichen Schichten – erst deutlich tiefer und auch wesentlich punktgenauer im Gewebe. Die
Iridiumstrahlenquelle (gelb) hingegen gibt exakt ihre Dosis in dem implantierten Areal ab, sodass sich kurative
Dosen ohne große Gefährdung von sensiblen Oberflächen- und umgebenden Strukturen in der Tiefe anwenden
lassen (Quelle: Brachytherapie in Kombination mit zurückhaltender Chirurgie; Meyer, Brocks et al.,
HNO 2008/4: 471-478).
Die Brachytherapie erweist sich damit als ideale, dosiseskalierende Methode (23,
33). Die Anwendung der Brachytherapie in der Kopf-/ Halsregion wird generell in 4
Bereiche unterteilt, welche in Abbildung nochmals dargestellt sind (32, 34, 35):
1. Alleinige, kurative BT
2. adjuvante BT als Boost oder Ersatz der EBRT
3. perioperative BT als vorgezogener oder alleiniger Boost
4. palliative BT im fortgeschrittenen, inkurablen Fall oder beim Rezidiv
9
Abb.4 Übersicht der Einsatzmöglichkeiten der Image-adaptierten Brachytherapie (IABT) als Mono- oder
Kombinationstherapie. OP Operation, EBRT externe Strahlentherapie(„external beam radiation therapy“),
HNSCC
Kopf-Hals-Karzinome („head and neck squamous cell cancer“); Quelle: Brachytherapie für die
Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen; Meyer, Brocks et al.; HNO 2010/9: 947-958
Bei kleinen, gut begrenzten
Tumoren
(< 3cm) kann die Brachytherapie unter
bestimmten klinischen Bedingungen als alleinige Therapie in kurativer Intention
durchgeführt werden und zeigt dabei Ergebnisse, welche in etwa einer rein
chirurgischen Intervention entsprechen (2,10). Sie lässt dabei die Option einer
weiteren Bestrahlung im Falle eines Zweit- oder Rezidivtumors offen (37).
Adjuvant postoperativ eingesetzt, verringert sie bei kleinen Tumoren das Risiko, ein
lokales Rezidiv zu erleiden.
Bei größeren Tumoren mit lymphogenem Metastasierungrisiko gibt es die
Möglichkeit, die Brachytherapie adjuvant als Boost in Kombination mit einer EBRT
einzusetzen, um eine lokale Dosisaufsättigung und somit eine Verbesserung der
lokoregionären Tumorkontrolle zu erreichen.
Desweiteren kann sie perioperativ als vorgezogener Boost oder Ersatz der EBRT
eingesetzt werden. Dadurch können die Resektionsränder um 1 – 1,5 cm
verschoben
werden
und
ein
Funktionserhalt
Ergebnissen erreicht werden.
10
bei
besseren
kosmetischen
Zuletzt gibt es die Möglichkeit, in palliativer Situation eine alleinige oder adjuvante
Brachytherapie in Kombination mit einem Debulking durchzuführen.
Generell gilt bei einer Kombination von BT und EBRT, daß die gesamte
Behandlungsdauer
8
Wochen
nicht
überschreiten
sollte,
um
eine
Tumorzellrepopulation zu vermeiden. Der Abstand zwischen Brachytherapie und
EBRT sollte nicht größer als zwei Wochen sein (23).
Aufgrund der begrenzten Anzahl der behandelten Patienten fehlen bisher größere
kontrollierte, randomisierte Studien zum Thema Brachytherapie in der Behandlung
von Kopf-/ Halskarzinomen, deshalb hat die Head and Neck Working Group der
Groupe Européen de Curiethérapie - European Society for Therapeutic Radiology
and Oncology (GEC-ESTRO) Therapieempfehlungen herausgegeben, die einen
Leitfaden zu Planung, Therapie und Nachsorge darstellen sollen.
Nach den technischen Fortschritten der letzten Jahre stehen viele neue Therapieformen zur Verfügung, deren Nutzen für die vielen einzelnen Subgruppen der Kopf-/
Halskarzinome nun untersucht werden muss. An der Uniklinik Lübeck erhielten 31
Patienten in der Zeit von 2006 bis 2010 aufgrund eines Oropharynxcarcinoms eine
HDR Brachytherapie. Diese erfolgte in einem interdisziplinären Gesamtkonzept mit
besonderer Rücksicht auf Funktionserhalt in Kombination mit chirurgischen und
perkutanen strahlentherapeutischen Verfahren. Diese Arbeit wertet die lokoregionäre
Tumorkontrolle, die Überlebenszeit, sowie die Nebenwirkungen der Therapie aus.
11
2. Material und Methoden
2.1 Patientenpopulation
Es erfolgte retrospektiv die Datenanalyse von 120 Patienten, die sich in der Zeit von
2006 bis 2010 aufgrund eines Plattenepithelkarzinoms des Kopf- Halsbereiches zur
Brachytherapie
vorstellten.
im
Die
Universitätsklinikum
Brachytherapie
war
Schleswig-Holstein
jeweils
Teil
eines
Campus
Lübeck
interdisziplinären
Therapieverfahrens, wobei desweiteren chirurgische Therapieverfahren und/ oder
Radio- und Chemotherapie zum Einsatz kamen. Für diese Studie schlossen wir 31
Patienten ein, bei denen es sich bei dem brachytherapierten Tumor um einen
oropharyngealen Primärtumor handelte. Bei allen Patienten erfolgte die Therapie in
kurativer Absicht. Übergeordnetes Ziel war dabei der Erhalt der wichtigen
Organfunktionen wie Schlucken und
Sprechen, sowie ein gutes kosmetisches
Ergebnis bei verringerter perkutaner Strahlendosis und ohne Erhöhung der Rezidivwahrscheinlichkeit.
2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung
Abb. 5 Alters-/Geschlechtsverteilung der Patienten
Das beobachtete Patientenkollektiv teilt sich in 23 (74%) männliche und 8 (26 %)
weibliche Patienten auf. Das mediane Alter betrug bei Erstdiagnose 59 Jahre, der
12
älteste Patient war 77 Jahre, der jüngste 42 Jahre alt. (Siehe dazu Abbildung 5 und
Tabelle 2).
Zahl (n)
%
< 60
17
55
> 60
14
45
M
23
74
W
8
26
1
1
3
2
12
39
3
15
48
4
3
10
0
11
35
1
7
23
2
13
42
1
1
3
2
7
23
3
8
26
4
15
48
1
2
6
2
17
55
Alter
Geschlecht
T
N
UICC
Grading
3
12
39
Tab.2 Darstellung der absoluten und relativen Häufigkeiten bezüglich der Patientencharakteristika Alter,
Geschlecht, T-/N-/M- und UICC- Stadium sowie Tumorgrading
2.3 Stadieneinteilung
Die Einteilung der Oropharynxkarzinome bezüglich ihrer räumlichen Ausdehnung
erfolgte nach dem gängigen Klassifizierungssystem nach TNM und UICC (Union
international contre le cancer). Bei einem Patienten lag ein Tumor im UICC –
Stadium 1, bei 7 im UICC – Stadium 2, bei 8 im Stadium 3 und bei 15 im Stadium 4A
vor. Somit waren 23 Patienten (74 %) zum Zeitpunkt der Diagnose in einem
fortgeschrittenen Stadium 3 oder 4A. 20 Patienten (65 %) zeigten zum Zeitpunkt der
13
Diagnose eine Lymphknotenmetastasierung, 7 im Stadium N1 und 13 im Stadium
N2. Eine nachgewiesene Fernmetastasierung lag zum Aufnahmezeitpunkt bei
keinem der Patienten vor. Eine Übersicht dazu zeigt die obenstehende Tabelle 2.
2.4 Tumorlokalisation
Alle behandelten Patienten litten unter einem Oropharynxkarzinom. Bei 20 Patienten
(65 %) befiel der Tumor den Zungengrund, bei 9 (29 %) die Tonsillen, bei einem die
Rachenhinterwand und bei einem den weichen Gaumen.
2.5 Therapie
In Tabelle 3 wird ein Überblick über die therapeutischen Maßnahmen gegeben.
Zahl (n)
Chirurgie davon
Tumorresektion
Alleinige ND
BT
Alleinige BT
EBRT davon
Konventionelle 3-Feld-Technik
IMRT
%
31
28
3
31
4
100
90
10
100
13
27
16
11
87
59
41
Chemosensibilisierung
12
39
Tab. 3 Therapie.BT = Brachytherapie, EBRT = External beam radiation therapy, IMRT = Intensity
modulated radiotherapy
2.5.1 Operative Therapie
Alle Patienten wurden einer chirurgischen Therapie unterzogen. Dabei kam es
entweder zu einer Tumoresektion und/ oder zur Neck dissection bei Lymphknoten
positiven Patienten. 15 Patienten konnten transoral mittels Co2 – Laser operiert
werden. Bei 2 Patienten wurde ein Tumordebulking vor der Bestrahlung
durchgeführt. Bei 19 (68 %) Patienten konnte eine R0 – Resektion erreicht werden, 6
(21 %) Patienten wurden R1 und ein (4 %) Patient R2 reseziert. Bei 5 Patienten ist
der R – Status unbekannt. Bei 15 Patienten wurde eine partielle Glossektomie (48 %)
durchgeführt. Bei einem Patienten erfolgte eine partielle Resektion von Oro-/ und
Nasopharynx. Einem weiteren Patienten mußte ein Teil der Wange reseziert werden.
7 (23 %)
Patienten wurden zur Sicherung der Atemwege vorrübergehend
tracheotomiert
und
6
(19
%)
Patienten
14
wurde
zur
Vermeidung
einer
Aspirationspneumonie und Sicherung des Nahrungsweges bei Dysphagie temporär
eine PEG – Sonde angelegt.
2.5.2 EBRT
Bei 27 (87 %) Patienten erfolgte eine externe Bestrahlung postoperativ (74%) oder
präoperativ (26 %). Die mediane Dosis betrug 54 Gy (49 – 72 Gy).16 Patienten
wurden in
der konventionellen 3–Felder-Technik mit Photonen bestrahlt, 11
Patienten wurden mittels IMRT behandelt, 4 Patienten wurden gar nicht extern
bestrahlt. Die Einzeldosen lagen zwischen 1,8 und 2 Gy. Die mediane Therapiezeit
betrug 5 Wochen. 12 (39 %) Patienten erhielten zusätzlich eine Chemosensibilisierung. Diese war bis auf einen Fall, bei dem mit Cetuximab behandelt
wurde, Cisplatin basiert. Der Zeitraum zwischen perkutaner Bestrahlung und
chirurgischer Therapie betrug adjuvant in der Regel zwischen 4 und 8 Wochen,
neoadjuvant 4 Wochen.
2.5.3 Brachytherapie
Alle 31 Patienten wurden im Rahmen des interdisziplinären Behandlungskonzeptes
einer Brachytherapie zugeführt. Die mediane Dosis betrug 12 Gy (7 – 35). Bei 4
Patienten bestand die Therapie allein aus der chirurgischen Tumorentfernung und
einem Boost mit jeweils 30 – 35 Gy auf den Primärtumor. Als Strahlenquelle wurde
Iridium – 192 verwendet.
Abb. 6 Unten im Bild die Hohlplastikschläuche, die als
Leitstruktur für die später in Afterloadingtechnik
einzubringenden radioaktiven Drähte dienen.
15
Die Brachytherapie erfolgte in „Afterloadingtechnik“. Intraoperativ wurden deshalb
vor Beginn der Bestrahlung in Allgemeinanästhesie
Hohlplastikschläuche als
Leitsstruktur für die später eingebrachten radioaktiven Drähte implantiert (siehe
Abbildung 6).
Abb. 7 CT des Halses zur Abschätzung der Tumorausdehnung und Lagekontrolle des
eingebrachten „Plastic tubes“
Nach Einbringen der Hohlplastikschläuche wurde ein Planungs - CT des Patienten
gemacht, um die richtige Lage der Schläuche zu überprüfen (siehe Abbildung 7).
Bevor die Bestrahlung begann, wurde dann je nach Zustand des Patienten 2 – 5
Tage postoperativ die Bestrahlungsplanung begonnen. Diese basierte einerseits auf
den klinischen und intraoperativen Befunden, wie der makroskopischen Tumorgröße,
andererseits
auf den gängigen bildgebenden Verfahren wie CT, MRT und
Ultraschall. Diese bieten den Vorteil, dass die Applikatoren sich im direkten Bezug
zur Anatomie darstellen und die Dosisbelastung verschiedener Volumina über die
Berechnung von Dosis – Volumen – Histogrammen quantifiziert werden kann.
Im Weiteren wurde die relevante Dosisverteilung, Gesamtdosis, Dosisleistung im zu
bestrahlenden Zielvolumen und in den zu schonenden kritischen Gewebsstrukturen,
sowie die Fraktionierung festgelegt. Das Zielvolumen bestand aus Tumor und
Tumorbett mit 10mm Sicherheitssaum in alle Richtungen. Die bereits verabreichte
16
Dosis, der perkutan vorbestrahlten Patienten, wurde dabei in die Gesamtdosis mit
einberechnet und die Gesamtdosis entsprechend niedriger gewählt. In Abbildung 8
sind Bilder aus dem verwendeten Programm zur Bestrahlungsplanung dargestellt.
Abb. 8 Von links oben im Uhrzeigersinn: tranversale, dreidimensionale, sagittale und frontale Darstellung des
zu bestrahlenden Tumorgebietes im Planungsprogramm. Gelb = 1250 cGy, rot = 2500 cGy, grün = 5000 cGy,
blau = 10000 cGy Isodosenbereich
Nach Abschluß der Bestrahlungsplanung, frühestens jedoch 5 Tage postoperativ,
erfolgte die Brachytherapie mittels 10 Ci (HDR) Iridium – 192 Strahler. Die mediane
Anzahl eingebrachter Applikatoren lag bei 4 (3 - 6). Die mediane applizierte Dosis
betrug dabei 12 Gy (7 – 35), in Fraktionen von 2,5 Gy, 2-mal pro Tag mit einer Pause
von min. 6 Stunden zwischen den Einheiten. Das mediane ReferenzisodosenVolumen (V100) war 52,5 ml (4 -96), das mediane Volumen der 150 % Isodose
(V150) 18,5 ml (2 -39) und die mediane DNR (Dose Non-Uniformity Ratio= V150 /
V100) 0,38 (0,299 – 0,540). Letztere kann als wichtige Information der Qualität einer
Bestrahlungsplanung bezeichnet werden. In der HNO-Brachytherapie sollte es
17
abgesehen der Implantation bzw. Bestrahlung von sehr kleinen Volumina kleiner
oder gleich 0.42 sein.
Abb. 9 und 10 In der linken Abbildung sind die implantierten Brachytherapieschläuche am Zungengrund zu
sehen. Das Bild rechts zeigt die gleiche Stelle nach Entfernen der Schläuche nach beendeter Brachytherapie.
2.5.4 Nachsorge
Die
Patienten
wurden
angewiesen
sich
regelmäßig
in
der
ambulanten
Tumornachsorge wiedervorzustellen. Die Nachsorge erfolgte nach 4 Wochen, 6
Monaten und 12 Monaten, dann jährlich in der Klinik für Strahlentherapie oder HNO –
Klinik in Lübeck oder nach Absprache durch auswärtige HNO – Ärzte. Die perkutan
bestrahlten Patienten stellten sich zudem regelmäßig beim HNO - Onkologen zur
Nachuntersuchung vor. Bei der Nachsorge erfolgte auch die klinische und technische
(Sonographie, CT, MRT) Untersuchung auf Rezidive und Metastasen, sowie die
Evaluierung der akuten und späten Strahlenschäden. In den Abbildungen 9 und 10
sieht man den gleichen Patienten mit implantierten Plastikschläuchen zur Zeit der
Brachytherapie und nach Therapieende mit reizlosen OP- Narben.
18
2.5.5 Datenauswertung
Die Datenerhebung erfolgte durch Auswertung der klinikinternen Akteneintragungen
und mittels standardisierter Fragebögen, welche an die behandelnden Ärzte der
Fachrichtungen HNO, MKG – Chirurgie, Radioonkologie, Strahlentherapie, und
Allgemeinmedizin verschickt wurden. Überlebenswahrscheinlichkeit, krankheitsfreies
Überleben, lokale und regionäre Rezidivfreiheit, deren Abhängigkeit von T-, N-, Mund UICC- Stadien, sowie Alter und Geschlecht wurden mit Hilfe der Kaplan – Meier
Methode geschätzt, da keine identischen Beobachtungszeiträume vorlagen. Alle
Patienten, bei denen während der Nachbeobachtungszeit kein Ereignis eintrat, die
an einer anderen Ursache als dem brachytherapiertem Tumor verstarben oder die
„lost to follow“ up waren, galten als zensiert.
Der Einfluß der Parameter Geschlecht, Alter, T-/, N-/ und UICC – Stadium auf die
Variablen wurde mittels exaktem Test nach Fisher für kleine Stichproben und mittels
Log – rank Test überprüft. Dazu wurde die Statistik - Software „R-Statistik“ sowie
SPSS
verwendet.
Außerdem
wurden
die
Nebenwirkungen
der Therapie
dokumentiert. Als Beginn der Auswertung galt der Tag des ersten Behandlungstages
mittels Brachytherapie.
19
3. Ergebnisse
3. 1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben
Innerhalb der Nachbeobachtungszeit, im Median waren dies 12 Monate (2 – 44
Monate),
verstarben 4 von 31 Patienten. Ein Patient hatte einen Tumor der
Rachenhinterwand im Stadium T3N2M0, der R1 reseziert wurde. Danach erfolgte
eine BT mit 15 Gy und eine externe Bestrahlung mit 49 Gy, sowie eine
Chemotherapie mit Cisplatin. 2 Monate nach BT, während der Chemotherapie
verstarb der Patient bei Leuko- bzw. Thrombopenie im hämorrhagischen Schock
nach Blutung aus dem ehemaligen OP- Gebiet. Der 2. Patient verstarb nach 27
Monaten tumorbedingt, nachdem sich bereits nach 3 Monaten ein lokoregionäres
Rezidiv gebildet hatte. Dieser Patient hatte einen UICC – Stadium 4 Tumor des
Zungengrundes, der zuvor durch Radiochemotherapie mit einer externen Dosis von
60 Gy und einem BT-Boost von 10 Gy behandelt wurde. Der R – Status konnte bei
diesem nicht erhoben werden. Patient 3 hatte einen Tumor im UICC – Stadium 3 des
Zungengrundes mit Infiltration des Palatum molle und Trigonum rechts und verstarb
tumorbedingt nach 11 Monaten mit lokoregionärem Rezidiv, welches 7 Monate nach
BT auftrat. Zuvor wurde der Patient mit 59,4 Gy EBRT und 7,5 Gy BT bestrahlt. Bei
der laserchirurgischen Tumorresektion musste bei diesem Patienten zuvor dreimal
nachreseziert werden, bis eine R0 – Resektion erreicht wurde. Bei Patient 4 lag
zusätzlich zu einem Zungengrund - Ca. im Stadium UICC 4 ein Colon – Ca. vor. Der
Patient verstarb nach 12 Monaten an Lungenmetastasen. Ein lokoregionäres Rezidiv
lag nicht vor. Insgesamt lag die mittlere Überlebenszeit der Verstorbenen bei 13
Monaten (2 – 27) Das Gesamtüberleben lag nach 24 Monaten bei 86% und nach 48
Monaten bei 72 % (siehe Abb.11). Diese Werte wurden mittels Kaplan – Meier –
Schätzkurve ermittelt. Mittels exaktem Fisher-Test sowie Log – rank - Test wurden
Einfluss von Tumorstadium, Geschlecht und Alter auf das Überleben untersucht. Für
die T- Stadien ergab sich im Log-Rank-Test (p=0,03) ein signifikanter Einfluss auf
die Gesamtüberlebenszeit, im Fisher-Test (p=0,12) eine Tendenz. Der Einfluss von
UICC- Stadium (Fisher-Test p=0,55; Log-Rank-Test p=0,23), N-Stadium (Fisher-Test
p=0,26; Log-Rank-Test p=0,75), Geschlecht (Fisher-Test p=1; Log-Rank-Test p=
0,61) und Alter (Fisher-Test p=1; Log-Rank-Test 0,65) zeigte sich kein signifikante
Unterschied im Gesamtüberleben.
20
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
alle behandelten Patienten
0.3
Überlebende
Abbildung 11 zeigt die Gesamtüberlebensrate für
0.2
-------
Überlebensrate
0.1
+++++++ Zensierte Werte
0
…………….. Grenze des 95% Konfidenzintervalls
0
12
24
36
Monate
………….. untere Grenze des 95 %
Konfidenzintervalls
Die Gesamtsterberate war mit 3/14 (21%) unter den UICC 4 Tumoren am höchsten.
Ein weiterer Todesfall ereignete sich bei einem UICC 3 Tumor. Damit betrafen alle
Todesfälle Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium.
Stadienbezogen betrug die 24 Monatsüberlebensrate 100% bei UICC 1 und 2, 81%
bei UICC 3 und 4. Nach 48 Monaten lag sie bei 100% bei UICC 1 und 2 und bei 66
% bei UICC 3 und 4 (Siehe Abb. 2 Anhang).
Alle verstorbenen Patienten hatten einen Tumor im Stadium T3, deshalb war in der
Gruppe T3 und T4 die Überlebensrate mit 74 % nach 24 und 38 % nach 48 Monaten
am geringsten. Für T1 und T2 betrug die Überlebensrate 100% nach 24 und 48
Monaten (Siehe Abb.3 Anhang).
Nach Lymphknotenstatus war das Überleben nach 24 Monaten mit 86% in der N0
und 85% in der N+ Gruppe fast gleich (Siehe Abb.4 Anhang).
Die Frauen zeigten nach 24 Monaten eine Gesamtüberlebensrate von 100% und
nach 48 Monaten von 65%. Bei den Männern lag das Gesamtüberleben nach 24
Monaten und 48 Monaten bei 80% (Siehe Abb.5 Anhang). Es sind 3/23 (13%)
Männer und 1/ 8 Frauen (12,5 %) verstorben.
21
Das rezidivfreie Überleben liegt bei 83% nach 24 und 48 Monaten (Siehe Abb.6
Anhang). Die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Rezidive lag bei 4,6 (3 – 7) Monaten.
Es zeigte sich hier ein statistisch signifikanter Einfluss von T-Stadium (p=0,29 im
Fisher-Test; 0,02 im Log-Rank-Test) im Log-Rank-Test und eine Tendenz vom
UICC-Stadium (p=0,6 im Fisher-Test; p=0,14 im Log-Rank-Test) auf die rezidivfreie
Überlebenszeit. Das N-Stadium (p=1 im Fisher-Test; p=0,98 im Log-Rank-Test),
Geschlecht (p=1 im Fisher-Test; p=0,51 im Log-Rank-Test) und Alter (p=1 im FisherTest; p=0,36 im Log-Rank-Test) hatten keinen signifikanten Einfluss auf das
0.6
0.3
0.5
0.4
Abbildung 12 zeigt das rezidivfreie Überleben
-------
0.2
aller Patienten
Überlebensrate
0.1
+++++++ Zensierte Werte
………….. Grenze des 95 % Konfidenzintervalls
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
rezidivfreie Überleben.
0
12
24
36
Monate
Die Verteilung der Rezidive nach UICC – Stadium war 5/23 (22%) der UICC 3 und 4
Patienten. Bei Patienten der Stadien 1 und 2 traten keine Rezidive auf. Alle Rezidive
traten im T3 – Stadium und damit erwartungsgemäß im fortgeschrittenen lokalen
Stadium auf. Nach Lymphknotenstatus verteilten sich die Rezidive auf 2/11 Stadium
N0 (18%) und 3/20 (15%) Stadium N+. Vier der Rezidive traten bei Männern auf,
eines bei einer Frau. Bezogen auf die Gesamtzahl sind das 17 % und 12,5 %.
22
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Überlebende
Abbildung 13 zeigt die lokoregionäre
Kontrolle bei allen Patienten
0.2
- - -- Überlebensrate
0.1
+++ Zensierte Werte
0
…... Grenze des 95 % Konfidenzintervalls
0
12
24
36
Monate
Drei der 31 Patienten erlitten im Verlauf ein lokoregionäres Rezidiv. Ein Patient
wurde zensiert, da der genaue Zeitpunkt nicht zu eruieren war.
Die 3 lokoregionären Rezidive traten im Tumorstadium 3 auf. Somit war hier Die
Überlebensrate mit 80 % nach 24 und 48 Monaten am geringsten (Siehe Abb.24).
Die lokoregionäre Kontrolle für N1 betrug 100%, für N2 90 % und für N0 88% (Siehe
Abb.25).
Die lokoregionäre Kontrolle war besser bei den Männern mit 95 % nach 24 und 48
Monaten und 88% bei den Frauen (Siehe Abb. 11 Anhang). Der Einfluss von TStadium (Fisher-Test p= 0,38; Log-Rank-Test 0,41), N- Stadium (Fisher-Test p=
0,78; Log-Rank-Test p=0,51), des Geschlechtes (Fisher-Test p=1; Log-Rank-Test
p=0,65) und des Alters (Fisher-Test p=1, Log-Rank-Test p=0,42) auf die
lokoregionäre
Kontrolle
war
statistisch
nicht
signifikant.
Auf
multivariate
Datenanalysen klinischer Einflussfaktoren wurde aufgrund der geringen Zahl von
Ereignissen verzichtet.
23
3.2 Nebenwirkungen der Therapie
Die Strahlenfolgen werden in akute und chronische Strahlenreaktionen unterteilt.
Akute Strahlenreaktionen treten innerhalb der ersten 90 Tage nach Behandlung auf
(64). Nebenwirkungen, die ab dem 91. Tag auftreten, werden als chronische
Nebenwirkungen oder Therapiefolgen definiert (64). Die Einteilung der akuten
Strahlenfolgen erfolgte nach den CTC – Kriterien (Common Toxicity Criteria), welche
sich aus 12 Hauptkriterien und mehreren, organspezifischen Einzelkriterien
zusammensetzen.
Alle
von
uns
therapierten
Patienten
wiesen
zumindest
vorübergehend
Strahlenfolgen auf. In den Abbildungen 14 und 15 sind die akuten und chronischen
Strahlenreaktionen und die Häufigkeit ihres Auftretens abgebildet. Am häufigsten
unter den akuten Strahlenreaktionen waren Mukositiden (n = 16, 52 %),
Hautrötungen (n= 11, 35 %) und Hauttrockenheit (n = 6, 19%), sowie Lymphödeme
(n = 10, 32 %). 7(23 %) Patienten beklagten während der Therapie einen
Gewichtsverlust. Die akuten Strahlenreaktionen bildeten sich im Verlauf meist wieder
gut zurück und sind als normale Begleiter einer Strahlentherapie zu werten. Es waren
keine invasiven Maßnahmen notwendig. Bei den chronischen Strahlenfolgen kam es
am häufigsten zu Xerostomie (n = 17, 55 %), Geschmacksstörungen (n = 15, 48 %),
sowie Dysphagie (n = 9, 29 %) und Fibrosierungen (4, 13 %). In nur 8 ( 26 %) Fällen
kam es während der Therapie zu Strahlenfolgen CTC Grad 3. Bei keinem der acht
Patienten war eine Hospitalisierung notwendig. Grad 4 und 5 kamen nicht vor. Drei
Patienten litten unter Grad 3 Dysphagie. Bei 2 Patienten kam es zu einer Grad 3
Mukositis. Vier Patienten litten unter Grad 3 Geschmacksverlust. Bei jeweils einem
Patient traten stärkere
Hyperpigmentierungen und Hauterytheme auf. Bei einem
Patienten kam es nach Entfernen der Brachyapplikatoren zur Nachblutung, welche
durch Unterbindung der A. thyroidea superior gestoppt wurde. Ein Patient verstarb
an einer Nachblutung aus dem ehemaligen OP-/ und Bestrahlungsgebiet bei
Panzytopenie unter Chemotherapie. Als direkte Nebenwirkung der Strahlentherapie
bestand eine Mukositis CTC Grad II. Insgesamt 7 Patienten wurden tracheotomiert,
um einen sicheren Luftweg während der Therapie zu gewährleisten. Ebenfalls 7
Patienten wurden zeitweise über eine PEG – Sonde ernährt, da die orale
Nahrungsaufnahme nicht möglich war. Dauerhaft war aber kein Patient auf die PEG
– Sonde angewiesen.
24
Abb.14 Akute Strahlenfolgen. Angabe in absoluter Häufigkeit bei n= 31.
15
9
Dysphagie
Xerostomie
4
Fibrosierungen
17
Geschmacksstörungen
Abb.15 Chronische Strahlenfolgen. Angabe in absoluter Häufigkeit bei n= 31
100
80
60
CTC 1 - 2
CTC 3
40
CTC 4 und 5
20
0
Abb. 16 Grad der Strahlenreaktion. Angabe des Anteils in Prozent
25
4. Diskussion
Tumore
der
Mundhöhle
und
des
Rachens
Krebserkrankungen bei Männern und
stehen
an
7.
Stelle
aller
an 16. Stelle bei den Frauen (2). Der
Oropharynx ist dabei die zweithäufigste Prädilektionsstelle für diese Tumore. Da
Oropharynxkarzinome relativ spät eine klinische Symptomatik entwickeln, sind sie
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits häufig im fortgeschrittenen Stadium
UICC Grad III oder IV. Um eine kurative Therapie dennoch zu ermöglichen, sollte
eine effektive Therapiestrategie verfolgt werden, welche gegenwärtig aus Chirurgie,
externer Bestrahlung,
Brachytherapie,
Chemotherapie und stadienabhängig aus
einer Kombination der unterschiedlichen Maßnahmen besteht.
Es ist bekannt, dass eine Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle eine
Verbesserung der Gesamtprognose für die Patienten bewirkt (15). Für diese
Tumorkontrolle, so hat sich weiterhin gezeigt, ist eine gewisse Radikalität in der
Therapie anzustreben, die jedoch teils schwere Nebenwirkungen für die Patienten
mit sich bringt. In der Chirurgie müssen schwer mutilierende Eingriffe vorgenommen
werden und auch in der Strahlentherapie beeinträchtigen die Strahlenfolgen die
Lebensqualität der Patienten häufig beträchtlich.
In den letzten Jahren hat es jedoch auch große Fortschritte in der Therapie der KopfHalstumoren gegeben: Neue chirurgische Verfahren, wie Laserchirurgie; die IMRT
(Intensitätsmodulierte Radiotherapie),
bei der eine gezieltere Bestrahlung des
Tumorvolumens eine Schonung des gesunden Gewebes ermöglicht und die HDR –
Brachytherapie, mit dessen Hilfe die externe Strahlendosis reduziert werden kann
und es möglich ist, bei gleicher onkologischer Sicherheit zurückhaltender zu
operieren. Die qualitätsbezogene Lebenszeit der Patienten und die Therapiekosten
gewinnen zunehmend Bedeutung in der Argumentation für oder gegen eine
bestimmte
Therapieform.
Ziel
dieser
Arbeit
war
es,
einen
Beitrag
zur
Weiterentwicklung der interdisziplinären Behandlung zu leisten, indem wir unsere
Erfahrungen
bezüglich Behandlung und Nebenwirkungen berichten und
Ergebnisse anhand der Literatur mit
die
anderen etablierten Therapieverfahren
vergleichen.
26
In der Therapie früher Stadien zeigen chirurgische Verfahren hohe lokale
Kontrollraten bei guten funktionellen Ergebnissen (13). Im fortgeschrittenen Stadium
(T3, T4, N+) ist die Chirurgie allein nicht ausreichend (13, 14). Ein Vorteil der
chirurgischen Behandlung besteht darin, dass der Patient nicht der radioaktiven
Strahlung und ihren Folgeschäden ausgesetzt ist. Für eine ausreichende
onkologische Tumorkontrolle kann in fortgeschrittenen Stadien dagegen meist nicht
mehr organerhaltend operiert werden, was in einer erhöhten Toxizität und Morbidität
mündet, die sich vor allem in einem Verlust von Schluckfunktion und Sprache zeigen.
Malone et al. veröffentlichten 2004 eine Studie, in der sie 40 zuvor unbehandelte
Zungengrund -Patienten im UICC - Stadium III/IV radikal operierten und postoperativ
bestrahlten.
Damit
erreichten
sie
eine
lokale
Kontrolle
von
100%,
ein
krankheitsspezifisches Überleben von 93,6 % und ein Gesamtüberleben von 74,7%
nach 2 Jahren (47). Jedoch zeigten sich dabei auch die therapielimitierenden
Nebenwirkungen einer radikalen Tumorchirurgie, welche für den Patienten einen
großen Verlust an Lebensqualität bedeutet (59). Kreft et al. führten 2011 eine
weltweite Umfrage unter 179 Tumorchirurgen durch, wann sie die Chirurgie als
Therapieoption für funktionell nicht mehr durchführbar hielten. Das Ergebnis war
unter anderem, dass 53 % die Tonsillen- und Zungengrundresektion bei Invasion der
Vallecula ablehnten und alle, falls beide Nervi hypoglossi geopfert werden müssten
(63).
Die Radiotherapie hat sich auch in der Primärtherapie von Oropharynxkarzinomen
bewährt. Es ist aber notwendig eine Mindestdosis auf das Tumorgewebe zu richten,
um die lokoregionäre Tumorkontrolle zu erhöhen (23, 24). Dabei kommt es zu dem
Problem, dass auch Normalgewebe geschädigt wird. Die Einführung der IMRT ist
dahingehend ein großer Fortschritt, da durch moderne 3 - dimensionelle
Bestrahlungsplanung (3D-Planung) und dadurch geringere Normalgewebebelastung
die Schädigung gesunder Gewebe beträchtlich reduziert werden konnte. Durch ein
Aussparen der Speicheldrüsen, konnte besonders das Xerostomierisiko signifikant
reduziert werden (43, 44, 57). Da sich die Xerostomie als diejenige unter den
Langzeitfolgen herausgestellt hat, die die Patienten in ihrer Lebensqualität am
stärksten einschränkt, ist die IMRT ein großer Schritt hin zu einer Therapieform,
welche an der Lebensqualität der Patienten orientiert ist. Eine weitere häufig
auftretende Nebenwirkung ist der Trismus (38, 39, 41, 50). Als einen solchen
27
bezeichnet man die eingeschränkte Öffnungsfähigkeit des Mundes. Dessen
Auftreten nach Strahlentherapie hängt vor allem davon ab, wie hoch die
Strahlendosis auf die Kaumuskulatur bzw. das temporo - mandibuläre Gelenk war,
da dieses bei höherer Strahlendosis stärker fibrosiert (65). Wird die Radiotherapie
ohne
chirurgische
Maßnahmen
angewandt, hat
sich die Kombination mit
gleichzeitiger Chemotherapie bewährt, hierdurch kann die lokoregionäre Kontrollrate
bis zu 20 % gesteigert werden (58). Der Nachteil ist, dass durch die Chemotherapie
auch die Inzidenz der strahlenbedingten Nebenwirkungen steigt und die Anzahl an
Therapieabbrechern steigt (40). Deshalb ist eine Dosiseskalation zum Schutz des
Funktionsgewebes
nur
im
Tumorgewebe
wünschenswert.
Als
ideale
dosiseskalierende Methode hat sich die Brachytherapie bewährt (23, 33).
Sehr gute Ergebnisse bezüglich der Tumorkontrolle und des Überlebens mit IMRT
konnten bereits in einigen Studien publiziert werden. Tabelle 4 vergleicht einige
Therapiestudien hinsichtlich des Patientengutes und des Therapieoutcomes.
Author
Therapie
(%)
Jahr
PZ
Patientengut
(UICC)
Therapieergebnisse
(Beobachtungszeit in Jahren)
BT
Metzger
2012
Chirurgie
TR 90%,
10% nur
ND
Cano(48)
2009
ND bei N+
%
EBRT
Technik
I
K
Gy (%) (%)
LRC
(%)
DM
(%)
OS
(%)
CT
100
12
39%
31
26
74
-
-
90(2)
10(2) 83(2)
95%
88
19
81
-
-
80(3)
10(3) 81(3)
30
0
100
-
-
65(5)
30(5) 55(2)
41
17
83
82(5)
-
-
17(5) 66 (5)
87
54
41
59
62
0
100 100
III+IV
RC
(%)
Gy
100
I+II
LC
(%)
%
Levendag(69)
2004
ND bei N+
100
46
0
100 100
25
24
-27
Gibbs(20)
2003
--
100
-
-
100
26
Setton(44)
2011
TR 7%
100
100 0
-
-
91%
442
6
94
95(3)
Daly(51)
2010
TR 21%
100
100 0
-
-
80%
108
4
96
-
-
92(3)
8(3)
83 (3)
Huang(45)
2008
100 0
-
-
100%
71
0
100
-
-
90(3)
-
83 (3)
Arruda(49)
2006
100
50
6670
6066
6070
5470
100 0
-
-
86%
50
8
92
98(2)
88(2)
-
16(2) 98 (2)
Lee(42)
2006
--
100
70
0
100 -
-
100%
41
0
100
94(3)
-
92(3)
14(3) 91 (3)
Lee(42)
2006
-
100
70
100 0
-
-
100%
71
100
85(3)
95(3)
82(3)
15(3) 81(3)
100
60
0
100 -
-
-
58
100
-
-
9(5)
39(5) 60 (2)
Levendag(69) 2004
-TR 4%
TR 100%
100
-
0
94(3)
-
13(3) 85 (3)
Tab. 4 zeigt einige Studien mit unterschiedlichen Therapieansätzen im Vergleich. Die Prozentzahlen unter Therapie geben an,
wie viele Patienten in einer Studie die Therapie erhalten haben. BT = Brachytherapie, CT = Chemotherapie, DM = Distant
metastases, Gy = Strahlendosis in Gy, I = IMRT – Technik, K = Konventionelle Bestrahlungstechnik, LC = Local control, LRC = Local
regional control, ND = Neck dissection, N+ = Lymphknotenmetastasen OS = Overall survival, PZ = Patientenzahl, RC = Regional
control, RT = Radiotherapie, TR = Tumorresektion, UICC = Tumorstadium nach UICC – Klassifikation
28
Author
Therapie
(%)
Jahr
Strahlenschäden
EBRT
Chirurgie
%
BT
Metzger
2012
TR 90%, 10%
nur ND
87
Cano(48)
2009
ND bei N+
Levendag(69)
2004
ND bei N+
Gibbs(20)
2003
Setton(44)
2011
TR 7%
Daly(51)
2010
Huang(45)
2008
Arruda(49)
2006
Lee(42)
2006
--
100 70
0
Lee(42)
2006
-
100 70
100 0
100 60
0
Levendag(69) 2004
akut
Technik
I
K
Gy (%) (%)
100
100 62
0
100 100
100 46
0
100 50
-
Xerostomie 55%,
Geschmacksststörungen
100% akute
48%, Dyspahgie 29%,
Strahlenschäden, 52%
26% Grad 3, keine Grad
Mukositiden, Erythem
4+5 Schäden. Dauerhaft
35%, Lymphödeme 32%
keine PEG-Sonde
100%Xerostomie,
5%Weichgewebsnekrosen
100%Geschmacksverlust, mit Dysphagie od.
3% Mukositis Grad 3/4,
Sprachstörungen, 2,3%
keine vital bedrohlichen
PEG, 3,4%
Komplikationen
Tracheostomie
95%
100 100
25
24 27
-
100
26
66100 70 100 0
-
-
TR 21%
60100 66 100 0
-
-
--
60100 70 100 0
-
-
54100 70 100 0
-
-
100 -
-
22% Grad III+IV
Mukositis, 7% Grad III+IV
Dermatitis, 2%Grad III
91% Xerostomie
59% Grad 3 Mukositis od.
Hautreaktion, 1% Grad
6% >/= Grad, 3% PEG
80%
4/5 Schäden
nach mind.einem Jahr
34% Xerostomie Grad 2,
Grad 3/4 Schädigungen
1%Grad 4
100%
49%, 35% PEG
Osteoradionekrose
84%PEG,62% Grad III –
Toxizität , 0 Grad
IV+V,100% Grad I+II
Xerostomie, 54%
33% Grad 2 Xerostomie
Mukositis II, 38%
nach mind. 9 Monaten,
86% Mukositis III
12% PEG
4% PEG, 12% Xerostomie
>= Grad 2 nach 20
100% 66% Grad 3/4 Mukositis
Monaten
21% PEG, 67%
Xerostomie >= Grad 2
100% 72% Grad 3/4 Mukositis
nach 20 Monaten
TR 100%
59
CT
39%
TR 4%
41
Gy
12
--
54
%
chronisch
-
-
100 -
-
--
-
-
-
7%Grad IV Dysphagie
Weichteilnekrosen 7%,
Osteoradionekrosen 5%
Dysphagie Grad 2 11%,
Xerostomie 29% (7%
nach 2 Jahren), 7%PEG
12 Monate
-
Tab.5 zeigt die akuten und chronischen Strahlenschäden der unterschiedlichen Therapien. Die Grad-Einteilung
Strahlenfolgen erfolgt nach den CTC-Kriterien.ND= Neck dissection, PEG= Anlage einer perkutanen
endoskopischen Gastromstomie, Technik I= IMRT, Technik K= konventionelle EBRT, TR= Tumorresektion
Bezüglich der Nebenwirkungen wurden unterschiedliche Erfahrungen gemacht. So
zeigten Setton et al. bei einem Kollektiv von 442 Patienten mit 94% Patienten
Stadium UICC III/IV eine Gesamtüberlebenszeit von 85 % nach 3 Jahren und eine
lokoregionäre Kontrolle von 95 %, sowie eine Fernmetastasierungsrate von 12,5 %.
Dabei trat bei 4 Patienten eine akute Strahlenschädigung >/= Grad 4 auf, bei 3 eine
Mukositis Grad 4 und bei einem eine Grad 4 Dermatitis. Als chronische
Strahlenschäden bestand bei 23% nach 6 Monaten, 7% nach 24 Monaten eine
29
Xerostomie. 3% hatten Trismus >= Grad 2. Chronische Dysphagie entwickelte 11%
der Patienten, nach einem Jahr waren 7% über eine PEG-Sonde versorgt
(44).
Huang et al. berichteten 2008 von 71 Patienten im Stadium III/IV, welche mit
Radiochemotherapie
behandelt
wurden
und
beobachteten
eine
3-
Jahresüberlebensrate von 83 % und eine lokoregionäre Kontrolle von 90 % (45). Bei
50% der Patienten traten akute Grad 3 und 4 Strahlenschäden auf. 6% hatten eine
Grad 4 Mukositis. 35 % der Patienten mußten temporär mit einer PEG versorgt
werden. Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 34 % eine Grad 2 Xerostomie. Die
Patienten, die ein längeres Follow–up hatten, schnitten dabei besser ab. Huang et al.
führen dies darauf zurück, dass die Speicheldrüsen sich in einem Zeitraum bis 24
Monate nach Bestrahlung erholen und sich die Xerostomie somit im Verlauf
zurückbildet (60).
Im Vergleich waren von unseren Patienten 74 % im UICC – Stadium III/IV. Der Anteil
an Patienten im fortgeschrittenen Stadium war damit etwas geringer als in den
meisten in Tabelle 4 aufgeführten Vergleichsstudien, wo er zwischen 90 – 100 % lag.
Doch auch für dieses Patientengut ist die Zahl von Fernmetastasierungen mit 10%
nach 2 Jahren gering. Unsere Nachbeobachtungszeit war mit durchschnittlich 12
Monaten relativ kurz, jedoch konnten mittels Kaplan-Meier-Kurven statistisch valide
Aussagen bezüglich der Prognose getroffen werden. Außerdem hat sich gezeigt,
dass der überwiegende Anteil an Rezidiven im ersten Jahr nach Therapie auftreten,
ein Zeitraum, der durch unsere Beobachtungszeit abgedeckt wird. Tatsächlich sind
auch in unserer Studie alle Rezidive in diesem Zeitraum aufgetreten.
Arruda et al. beschrieben 2006 ein Kollektiv von 50 Patienten, 92% im UICC Stadium III + IV. 86 % erhielten zusätzlich zur Radiotherapie auch Chemotherapie.
Die Überlebensrate mit 98 % und die regionäre Kontrollrate von 88 % nach 2 Jahren
waren exzellent. Bei 38 % der Patienten traten jedoch CTC Grad III Nebenwirkungen
auf. Diese waren verbunden mit einer hohen Abhängigkeit der Patienten von PEG –
Sonden (49). In einer weiteren Studie gingen sie 2006 von einer Rate an Spätfolgen
CTC 2 nach 20 Monaten von 12 % aus (42). Daly et al. behandelten 108 Patienten
mittels Radiochemotherapie und beobachteten 6 % Spätfolgen, welche sie jedoch
nicht genauer spezifizierten (51).
30
In unserer Studie wurde die Therapie von den Patienten insgesamt gut vertragen.
Zwar
hatten alle Patienten akute Strahlennebenwirkungen, diese waren jedoch
meist Grad I/II und bildeten sich binnen 4-6 Wochen zurück, so dass keine weitere
Therapie erfolgen musste. Im Verlauf kam es bei 55 % zur Xerostomie und 48 % zu
Geschmacksstörungen. 29 % waren im Verlauf dysphagisch. Die meisten Patienten
waren nur leicht betroffen und
Maßnahmen
nötig.
Die
im
es waren
Vergleich
keine invasiven therapeutischen
hohe
Zahl
von
Xerostomie
und
Geschmacksstörungen kann durch die kurze Nachbeobachtungszeit bedingt sein, da
sich, wie oben bereits erwähnt, diese Funktionen in den ersten 24 Monaten wieder
regenerieren (60). Ein weiterer Grund ist die aggressive Therapie mit kombinierter
Tele- und Brachytherapie plus Chemosensibilisierung.
In der Literatur wurde bereits von der verminderten Dysphagieinzidenz bei
Brachytherapie im Vergleich zur externen Strahlentherapie berichtet (48). Sie lässt
sich auf die verminderte Strahlendosis auf die gesunde Pharynxmuskulatur
zurückführen (52, 53, 65). Auch von den höhergradig betroffenen Patienten musste
niemand hospitalisiert werden. Die 3 Patienten die eine CTC Grad 3 Dysphagie
entwickelten, konnten sich auch weiterhin selbstständig ernähren.
In weiteren Langzeitstudien wird berichtet, dass die Lebensqualität der Patienten
nach alleiniger IMRT +/- Chemotherapie sich stärker verschlechtert hat als erhofft
und späte Grad III/IV Toxizitäten immer noch häufige Therapiekomplikationen
darstellen (25, 26). Darüber hinaus gibt es bisher generell wenige Langzeitstudien
zur
IMRT,
weshalb
auch
noch
keine
sicheren
Rückschlüsse
auf
die
Therapiesicherheit gezogen werden können.
Die Brachytherapie ihrerseits hat den Vorteil als interstitielle Therapie eine hohe
Strahlendosis direkt auf den Tumor applizieren zu können und durch die am Rand
des Zielgebietes stark abfallende Dosis kritische Strukturen wie Mandibula und
Pharynx minimal zu schädigen (23, 33). Sie hat sich dadurch sowohl als alleinige
Therapie im Frühstadium der Oropharynkarzinome durchsetzen können, wie auch als
Partner in kombinierten Therapien bei Primär- und Rezidivtumoren (2, 10, 32, 34,
35). In Verbindung mit der perkutanen Strahlentherapie kann die applizierte
perkutane Gesamtstrahlendosis am gesunden Gewebe vermindert und dadurch
Toxizität vermieden werden.
31
Bezüglich der Tumorkontrolle und dem Gesamtüberleben konnten bereits sehr gute
(Langzeit-) Ergebnisse nachgewiesen werden. Gibbs et al. berichteten nach einem
Beobachtungszeitraum von 62 Monaten von 41 Patienten (83 % im fortgeschrittenen
Stadium) , welche eine Kombinationstherapie von EBRT (median 50 Gy) und BT
(median 26 Gy) erhielten, über ein Gesamtüberleben von 66% und eine lokale
Tumorkontrollrate von 81 % bei einer niedrigen Zahl von Langzeitschäden (20). Am
häufigsten
traten
als
Spätkomplikation
Weichteilnekrosen
(7%)
und
Osteradionekrosen (5 %) sowie Xerostomie auf. Cano et al. veröffentlichten 2009
eine Untersuchung an 88 Patienten (71 N+ und 51 T3/4), die im Rahmen der
Therapie zunächst eine externe Bestrahlung mit einer medianen Dosis von 62,4 Gy
und außerdem eine Chemotherapie erhielten. Danach wurden die Patienten
brachytherapiert, im Median mit 24,5 Gy. Als Ergebnis berichteten Cano et al. nach
medianer Beobachtungszeit von 3,1 Jahren über eine 3 – Jahresüberlebensrate von
80.9 %, eine lokoregionäre Kontrollrate von 79,9 % und ein krankheitsspezifisches
Überleben von 69,5 %, ohne dass es zu größeren Therapiekomplikationen
gekommen war. 5 % hatten als Spätfolge der Strahlentherapie Weichteilschäden, die
Schluck- oder Sprachstörungen bewirkten (48).
Wir konnten mit einem Gesamtüberleben und rezidivfreien Überleben von 83% und
einer
lokalen Tumorkontrolle von 90% nach 24 Monaten bei bereits oben
dargesteller
guter
Therapieverträglichkeit
noch
eine
Verbesserung
dieser
Ergebnisse erzielen. Dabei konnte 13 % der Patienten konnte die EBRT erspart
werden und eine im Vergleich niedrigere Gesamtdosis in EBRT und BT appliziert
werden.
Levendag et al. haben auch im direkten Vergleich von Brachytherapie und externer
Strahlentherapie zeigen können, dass die Brachytherapie bei einer höheren lokalen
Kontrollrate mit einer geringeren Zahl von Nebenwirkungen einhergeht (54).
Puthawala et al. bewiesen schon 1988, dass die Brachytherapie auch im
Langzeitoutcome effektiv und sicher ist (61) . Über einen Zeitraum von 10 Jahren
erreichten sie bei 70 Patienten mit Zungengrundkarzinom eine lokale Kontrollrate
von 83 %. 11,4 % der Patienten hatten als häufigste Nebenwirkungen
Osteoradionekrosen und Weichteilnekrosen. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen
hängt stark von der Erfahrung des Operateurs und der
32
Strahlentherapeuten mit
dieser Methode ab (10). Bei unseren Patienten wurden diese Nebenwirkungen
erfreulicherweise nicht beobachtet. Dass die Gesamtüberlebensrate über diese
langen Zeiträume oft viel niedriger liegt, als es die Tumorkontrollraten vermuten
lassen, kann mit der Multimorbidität und der Fernmetastasierungsrate des
Patientengutes, mit dem wir es zu tun haben, erklärt werden.
Bei den von uns behandelten Patienten korrelierte ein fortgeschrittenes T – Stadium
(T3
und
T4)
mit
einer
verminderten
rezidivfreien
Überlebenszeit
und
Gesamtüberlebenszeit. Diese Ergebnisse waren im Log-rank Test statistisch
signifikant und decken sich mit den Ergebnissen anderer Studien (48,51).
Für das UICC- Stadium konnte ein Trend zu einer verminderten rezidivfreien
Überlebenszeit aufgezeigt werden.
Interessanterweise konnten wir, trotz der wissenschaftlich gut belegten Tatsache,
dass die regionale Metastasierung entscheidend ist für die lokoregionale Kontrolle
und die Gesamtprognose (5), für das N- Stadium keinen statistisch signifikanten
Zusammenhang mit Überleben, rezidivfreiem Überleben und lokoregionärer Kontrolle
nachweisen. Daly et al. kamen zu dem gleichen Ergebnis. Ebenso wie bei ihnen
könnte die Größe unserer Gruppe für das Ergebnis verantwortlich sein.
Für das Geschlecht konnte ebenfalls kein signifikanter Einfluß auf die erhobenen
Parameter nachgewiesen werden.
Für die frühen Stadien konnte einmal mehr gezeigt werden, dass die Brachytherapie
in Kombination mit der Chirurgie effektiv und sicher ist. Von den vier Patienten, die
mit
einem T2 – Tumor zunächst operiert und dann in kurativer Intention
brachytherapiert wurden (3 mal 30 Gy und einmal 35 Gy), blieben alle rezidivfrei und
lebten zum Zeitpunkt des Studienendes..
Zu einer besseren Interpretierbarkeit der Ergebnisse wäre eine Untersuchung der
Patienten auf den HPV – Status wünschenswert gewesen, da mittlerweile bekannt
ist, dass solche Patienten, die HPV – positiv sind, vermutlich von vornherein eine
bessere Strahlensensibilität haben (68). Prospektive, randomisierte Studien dazu
laufen aber noch. Für die Zukunft sollte deshalb gegebenenfalls auch eine
Anpassung der Therapiestrategie je nach Aggressivität des Tumors erfolgen. So
33
könnten Patienten mit besserer Strahlensensibilität von weniger therapiebedingten
Nebenwirkungen profitieren (55).
Eine große Schwäche unserer Studie ist, dass aufgrund des retrospektiven Designs
und der Teilnahme vieler auswärtiger Ärzte und unterschiedlicher Arztgruppen eine
gewisse Bias in der Beurteilung der Strahlenschäden nicht ausgeschlossen werden
kann und die
Nebenwirkungen hinsichtlich ihrer Dauer, des genauen zeitlichen
Auftretens und der Ursache nicht immer exakt klassifiziert werden konnten.
Außerdem wäre eine standardisierte Vor- und Nachuntersuchung zur Lebensqualität,
z.B. was die Sprech- und Essfähigkeit angeht, zur besseren Vergleichbarkeit
wünschenswert gewesen. Mit einer Patientenzahl von 31 ist der Stichprobenumfang
klein, dafür konnten wir ein homogenes Patientengut zusammenstellen.
Generell
mangelt es häufig an der Vergleichbarkeit hinsichtlich Patientengut, Therapieform
und Ergebnissen bei diesem Thema. Bei der Brachytherapie kommt hinzu, dass die
Ergebnisse der Therapie sehr stark von der Erfahrung des Operateurs und
Strahlentherapeuten abhängen, da bei ungenauer Implantation die positiven
Eigenschaften verloren gehen. Sie sollte daher nur an Zentren erfolgen, an denen
eine große Anzahl von Patienten auf diese Weise behandelt werden.
Aus oben genannten Gründen kann aus dieser Studie nur eine mögliche
Therapiempfehlung abgeleitet werden. Vielmehr soll die Studie den Sinn und die
Vorteile der Brachytherapie im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes
darstellen. Große, prospektive, randomisierte
Klärung
des
optimalen
therapeutischen
wünschenswert.
34
multizentrische Studien sind zur
Vorgehens
deshalb
weiterhin
5. Zusammenfassung
Wir behandelten in den Jahren 2006 – 2010 am Uniklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck 31 Patienten mit Oropharynxkarzinomen mittels Brachytherapie in
Kombination mit zurückhaltender Chirurgie und externer Radiotherapie in kurativer
Intention. 39% der Patienten erhielten zusätzlich eine Cisplatin basierte Chemosensibilisierung.
Das
Ziel
dieser
Arbeit
war
es,
die
Therapieergebnisse,
sowie
mögliche
Einflussfaktoren und Nebenwirkungen darzustellen und anhand der Literatur im
Vergleich mit alternativen Therapieformen kritisch zu diskutieren.
Unsere Patienten befanden sich zu 74 % im fortgeschrittenen UICC - Stadium 3/4.
65% hatten Lymphknotenmetastasen bei Erstvorstellung. Das Gesamtüberleben und
rezidivfreie Überleben betrugen nach 2 Jahren 83%. Die lokoregionäre Kontrolle ist
90% nach 2 Jahren. Die Fernmetastasierungsrate beträgt 10% nach 2 Jahren. Zum
Schätzen dieser Ergebnisse verwendeten wir die Kaplan–Meier–Methode.
Mittels Log-Rank-Test konnte ein statistisch signifikanter Einfluss des T-Stadiums auf
das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben nachgewiesen werden.
Weder im Fisher-Test noch im Log-Rank-Test konnten statistisch signifikante
Einflüsse von N-/ UICC - Stadium, Geschlecht oder Alter auf die Ergebnisse
nachgewiesen werden.
Mit einer explorativen Datenanalyse evaluierten wir die Therapienebenwirkungen. Es
kam bei der Hälfte der Patienten zu akuten oder chronischen Reaktionen. Im Verlauf
entwickelten 55% eine Xerostomie und 48% Geschmacksstörungen. 29% gaben bei
den Nachkontrollen Dysphagie als Beschwerde an. Bei 26% der Patienten kam es
während der Therapie zu Strahlennebenwirkungen CTC Grad 3. Grad 4 und 5 kamen
nicht vor. Die Zahl der Nebenwirkungen war bei uns im Vergleich mit der Literatur
höher. Dafür kam es im Vergleich zu weniger starken Strahlenschäden. Dabei deckte
sich unser Ergebnis in der Feststellung, dass die Zahl lebensbedrohlicher
Nebenwirkungen gering ist.
Die
Angaben
in
der
Literatur
zum
Outcome
und
den
therapiebedingten
Nebenwirkungen divergieren untereinander zum Teil erheblich, so dass es schwierig
35
ist,
zu
diesem
Zeitpunkt
eine
einzelne
Therapieform
herauszuheben.
In
fortgeschrittenen Stadien halten wir die interdisziplinäre Therapie mit Chirurgie,
EBRT und Brachytherapie weiterhin für die beste Wahl. In früheren Stadien kann die
alleinige interstitielle Brachytherapie in Kombination mit Chirurgie als alleinige
Therapieform sicher und effektiv eingesetzt werden. Jedoch hängt der Erfolg von der
Erfahrung des Operateurs und Strahlentherapeuten mit der Methode ab.
Um klare Ergebnisse zu haben, sind randomisierte, prospektive Studien weiterhin
unverzichtbar.
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0.5
0.4
0.3
0.2
--------- geschätztes Gesamtüberleben
--|--|--|-- zensierte Werte
0.1
Abb.1 Gesamtüberleben für alle Patienten
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Anhang
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
0.3
Abb.2 Gesamtüberleben nach UICC - Stadium
0.2
--------- UICC 1 und 2
0.1
………. UICC 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
46
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.2
--------- T 1 und 2
0.1
……… T 3 und 4
0
Überlebende
0.4
0.3
Abb.3 Gesamtüberleben nach T –
Stadium
--|--|--|-- zensierte Werte
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
0.3
Abb.4 Gesamtüberleben nach N Stadium
0.2
--------- N0
0.1
……… N+
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
47
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Überlebende
Abb.5 Gesamtüberleben nach
Geschlecht
0.2
--------- Männer
0.1
……… Frauen
0
--|--|--|-- zensierte Werte
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
0.3
Patienten
0.2
--------- geschätztes rezidivfreies Überleben
0.1
Abb. 6 Rezidivfreies Überleben aller
--|--|--|-- zensierte Werte
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
48
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.2
--------- UICC 1 und 2
0.1
Überlebende
0.4
0.3
UICC
………. UICC 3 und 4
0
Abb.7 Rezidivfreis Überleben nach
--|--|--|-- zensierte Werte
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
0.3
--------- T 1 und 2
0.1
Stadium
0.2
Abb.8 Rezidivfreies Überleben nach T-
……… T 3 und 4
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
--|--|--|-- zensierte Werte
0
12
24
36
Monate
49
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
--------- N0
0.2
……… N+
0.1
nach N – Stadium
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
Abb.9 Rezidivfreies Überleben
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
0.3
Abb. 10 Rezidivfreies Überleben
nach Geschlecht
0.2
--------- Männer
0.1
……… Frauen
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
50
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.4
0.5
Überlebende
0.3
0.2
--------- geschätzte lokoregionäre Kontrolle
0.1
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Abb. 11 Lokoregionäre Kontrolle aller
Patienten
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
0
12
24
36
0.6
0.5
0.3
0.4
Abb.12 Lokoregionäre Kontrolle nach
UICC-Stadium
0.2
--------- UICC 1 und 2
0.1
………. UICC 3 und 4
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
51
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Stadium
0.3
Überlebende
Abb.13 Lokoregionäre Kontrolle nach T–
0.2
--------- T 1 und 2
0.1
……… T 3 und 4
0
--|--|--|-- zensierte Werte
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
0.3
--------- N0
0.2
……… N+
0.1
Abb.14 Lokoregionäre Kontrolle nach NStadium
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
52
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Geschlecht
0.3
--------- Männer
0.2
……… Frauen
0.1
--|--|--|-- zensierte Werte
0
Überlebende
Abb. 15 Lokoregionäre Kontrolle nach
0
12
24
36
0.6
0.5
0.4
Abb.16 Fernmetastasierungen aller
0.3
Patienten
0.2
--------- geschätzte Metastasierungsrate
0.1
--|--|--|-- zensierte Werte
………. Grenzen des 95% Konfidenzintervalls
0
Überlebende
0.7
0.8
0.9
1
Monate
0
12
24
36
Monate
53
Erklärung der Ethikkommission:
Die Arbeit ist zugelassen durch die Ethikkommission unter dem Aktenzeichen 11-065
am 27.6.2011.
Liste mit eigenen wissenschaftlichen Publikationen:
Es sind keine weiteren eigenen wissenschaftlichen Publikationen, Poster oder
Präsentationen angefertigt worden.
54
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Christian Metzger
Geburtsdatum: 09.11.1982
Schulbildung
1989- 1993 Grundschule Rieseby
1993- 2002 Jungmannschulgymnasium Eckernförde
Juni 2002 Abitur
Zivildienst
09/02 – 06/03 Ostseeklinik und Rehaklinik Damp
Studium
04/2004 Immatrikulation Humanmedizin Universität Gießen
09/2006 1. Abschnitt Ärztliche Prüfung bestanden
10/2007 Wechsel an die Universität Lübeck
11/2008 Beginn der Promotion HNO- Klinik Lübeck
05/2011 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung bestanden
Beruf
seit 10/11 Assistenzarzt Neurologie Albertinen – KH Hamburg
55
Danksagung
Ich danke Frau Prof. Dr. med. Wollenberg für die mir gebotene Möglichkeit, an der
Klinik für HNO des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (Campus Lübeck) diese
Arbeit zu verfassen.
Bedanken möchte ich mich auch herzlichst bei Herrn Prof. Dr. Dr med. G. Kovacs,
dem Leiter des interdisziplinären Zentrums für Brachytherapie in der Klinik für
Strahlentherapie (Radioonkologie) des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein
(Campus Lübeck) und Herrn Prof. Dr. med. J.E. Meyer, ehemaliger leitender
Oberarzt der HNO-Klinik Lübeck und Chefarzt der Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf-,
Halschirurgie und plastische Operationen am AK St.Georg Hamburg, für die
Überlassung des Dissertationsthemas und für die Unterstützung während der
Erstellung dieser Arbeit.
Vielen Dank auch an meine Familie, insbesondere an meine Eltern und meine
Freundin, die mir jede erdenkliche Unterstützung haben zu kommen lassen.
56