Klassifikation angeborener Immundefekte – Stand 2014
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Klassifikation angeborener Immundefekte – Stand 2014 V. Wahn1, , T. Niehues2 , M. Weiß3 1 Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum der Charité Augustenburger Platz 1 13353 Berlin 2 Prof. Dr. med. T. Niehues HELIOS Klinikum Krefeld Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Lutherplatz 40 47805 Krefeld 3 Prof. Dr. Michael Weiß Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Kliniken der Stadt Köln gGmbH Amsterdamer Str. 59 51058 Köln Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. In unserem deutschsprachigen Update werden die neuesten Änderungen dargestellt, basierend auf der Arbeit von Al-Herz et al. (2014). Gegenüber 2011 sind ca. 30 neue Immundefekte integriert worden. Auch wurde das Gliederungskonzept erheblich verändert. Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2014) 1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte 2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht 4. Störungen der Immunregulation 5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion 6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity) 7. Komplementdefekte 8. Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte Die alten Kategorien 1 und 2 sind somit neu definiert worden. Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich aus unserer Sicht klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt. Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen) 1 Bezeichnung 1. SCID (T-B+)* (a) X-chromosomal Defekt) (b) Autosomal rezessiv (Jak3 Defekt) (c) IL-7Rα Defekt Pathogenese/Gendefekt Vererbung (γc Mutationen in γ-Kette der XL IL-2,4,7,9,15,21Rezeptoren Mutationen im Jak3-Gen AR Mutationen im IL7Rα-Gen AR Besondere Merkmale Stark verminderte Anzahl an NK Zellen Stark verminderte Anzahl an NK Zellen Normale Anzahl an NK Zellen Normale Anzahl an γδ-T- Zellen (d) CD45 Defekt Mutationen im PTPRC- AR Gen, CD45-Defekt (e) CD3δ-Defekt Mutationen im CD3δ-Gen AR Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen (f) CD3ε-Defekt Mutationen im CD3ε-Gen AR Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen (g) CD3ζ-Defekt Mutationen im CD3ζ-Gen AR Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen (h) Coronin 1A-Defekt Mutation im Coronin 1A- AR Gen 2. SCID (T-B-)* (i) Rekombinationsdefekte (a) RAG-1/RAG-2 Defekt Mutationen im RAG1/2Gen (b) DCLRE1C (Artemis)- Mutationen im ArtemisDefekt Gen, Defekt im DNARekombinase Reparatur Protein, defekte VDJRekombination (c) DNA PKcs Defekt Mutation im PRKDC-Gen, Defekt im DNA PKcs Rekombinase Reparatur Protein (ii) Retikuläre Dysgenesie, Mutationen im AK2-Gen mitochondrialer AK2-Defekt (Adenylatkinase), Defekte Reifung von T- und BZellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) Thymus vorhanden, aber kein Output von TZellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation AR AR Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen AR Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte Neutropenie, t.w. Taubheit AR 2 Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leberund ZNS-Symptome möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde late onset Variante möglich mit milderen Symptomen Kombinierte Immundefekte (CID), oft weniger gravierend als ein SCID (iii) Adenosindesaminase (ADA) Mangel Tund B-Zelldefekte AR aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, Sadenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels 3. CD40-Ligand Mangel (X- Mutationen im CD40- XL chromosomales Hyper IgM Ligand-Gen, gestörte Syndrom) Signalübertragung in Bund dendritischen Zellen Mutationen im CD40-Gen, AR gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen 4. CD40 Mangel 5. Purin Phosphorylase Mangel 6. CD3γ Defekt Nucleosid T-Zelldefekt aufgrund von AR (PNP) toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels Mutationen im Gen für AR CD3γ 7. CD8 Mangel Mutationen im CD8α Gen 8. ZAP-70 Defekt Mutationen Kinase-Gen 9. MHC Klasse I Defekt Mutationen im TAP-1- oder AR TAP-2oder TAPBP (Tapasin)-Gen 10. MHC Klasse II Defekt Mutationen in Transkrip- AR tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle (CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) Mutation im ITK-Gen (IL2 AR induzierbare Tyrosinkinase) Defekt bei SH2D1A, einem XL Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale 11. ITK Defekt 12. SH2D1A Defekt (XLP1) im AR ZAP-70 AR Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal& Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen Neutropenie, Gastrointestinal& Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome. Harnsäure erniedrigt. Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität CD8 stark reduziert oder fehlend CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsinfektionen. CD4 normal oder vermindert EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; 3 13. Hypoplasie Knorpel-Haar Mutation bei RMRP (nötig AR für Verarbeitung mitochondrialer RNA und für Zellzyklus-Kontrolle) 14. MAGT1 Defekt Mutation bei MAGT1, XL dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZRSignalling 15. DOCK8 Defekt Mutation im DOCK8-Gen 16. RhoH Defekt Mutation im RHOH Gen, AR kodierend für eine atypische Rho GTPase 17. MST1 Defekt Mutation bei STK4, einer AR Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert, naïve T Zellen vermindert mit eingeschränkten T Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T Zell Proliferation 18. TCRα Defekt Fehlen der TZR-α-Kette. AR Alle CD3 T Zellen tragen TZRγ/δ, T Zell-Proliferation gestört AR 19. LCK deficiency Mutation im Gen für eine AR (Lymphozyten-spezifische proximale Tyrosinkinase. Tyrosinkinase) Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T Zell Repertoire, gestörtes TZR Signalling Aplastische Anämie; Lymphome. Hypogammaglobulinämi e, fehlende iNKT Zellen Kurzgliedriger Zwergwuchs mit metaphysären Dysostosen, verminderte Behaarung, Knochenmarksversagen u.a.m. Abgeschwächte T-Zell-Proliferation. Schweregrad variabel! EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GIund Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE vermindert (recent thymic emigrants) IgM ↓, IgE ↑, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen und Virusinfektionen sowie Krebs HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBVgetriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe 4 20. MALT1 Defekt 21. IL-21R Defekt 22. UNC119 Defekt 23. CARD11 Defekt 24. OX40 Defekt 25. IKBKB Defekt 26. Aktivierte PI3K-δ 27. LRBA Defekt 28. CD27 Defekt Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört. Defekt des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen γ-Kette IL-21 bindet Defekt bei UNC119, einem Aktivator der src Tyrosinkinasen. TLymphopenie, gestörtes Signalling in T-Zellen Defekt bei CARD11, das als Gerüst für die NF-κB Aktivität bei der adaptiven Immunantwort fungiert. Dominanz naiver T-Zellen bei gestörter Proliferation Defekt bei OX40, einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. Bund T-Zell Zahl normal Defekt bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. Keine regulatorischen, keine γ/δ T-Zellen. B-Zellen normal. Aktivierung von Bund T-Zellen aber gestört. GOF Mutation bei PIK3CD. T- und B-Zellen sowie geswitchte Memory BZellen vermindert, Bildung von Polysaccharidantikörpern gestört Mutation bei LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie Mutation bei CD27, einem Mitglied der TNF-R Superfamilie, nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T Zell Immunität. Keine Memory B-Zellen. Niedrige AR Bakterielle, Pilzvirale Infektionen und AR Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis AD Rezidivierende Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren AR Bakterielle PCP AR Kaposi-Sarkom, gestörte Immunität gegenüber HHV8 AR Klinischer Phänotyp des SCID! AD (GOF) Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, Autoimmunität, chronische EBV und CMV Infektion AR Rezidivierende Infektionen, chronischentzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion AR EBV-induzierte Hypogammaglobulinämi e und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Infektionen, 5 iNKT Zellen. 29. Omenn (Phänotyp bei Defekten) Syndrom Hypomorphe Mutationen Nach diversen im RAG1/2-Gen, bei Defekt Artemis, IL7Rα, ADA, RMRP, DNA-Ligase IV, γcKette, AK2-Defekt oder DiGeorge-Syndrom Erythrodermie, Eosinophilie, hohes IgE, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie 6 Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften 1. Angeborene Thrombozytopenie (a) Wiskott-Aldrich Syndrom Mutationen im WASP- XL (WAS) Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE. (b) WIP Defekt Mutationen im WIPF1-Gen, AR Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse 2. DNA-Reparatur-Defekte a) Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom) Mutation im A-T -Gen AR (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgGSubklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM (b) Ataxia-ähnliche Hypomorphe Mutationen AR Erkrankung (ATLD) im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) (c) Nijmegen breakage Defekt in NBS1 (Nibrin); AR syndrome Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur (d) Bloom Syndrom Mutation im BLM: RecQ- AR ähnliche Helicase (e) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten), ICF1 (f) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten), Mutation bei DNA- AR Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNAMethylierung Mutation bei ZBTB24. AR Hypogammaglobulinämie, T-Zell Defekt Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankunge n. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPasebindender Domäne WAS-ähnliche Symptome Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität. Mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv Mikrozephalie, Vogelähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinä-mie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische 7 ICF2 Infektionen, Malabsorption Mutation bei PMS2, was AR zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen führt (h) RNF168 Defekt (Riddle- Mutation im RNF168 AR Syndrom) Gen, was zu gestörter Reparatur von DNAStrangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG oder IgA. (i) MCM4 Defekt Mutationen im MCM4 AR (minichromosome maintenance complex component 4) Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist 3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien Hyper-IgM-Phänotyp. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. Tumoren (g) PMS2 Defekt (a) DiGeorge Anomalie Defekt, der zu 90% die (Chromosom 22q11.2 ThymusEntwicklung Deletions-Syndrom) betrifft, ausgelöst durch Mikrodeletion 22q11.2 oder heterozygote Mutation beim TranskriptionsfaktorTBX1. Schwerer T-Zell Defekt bei < 5% (b) CHARGE Assoziation Deletionen oder Mutationen im CHD7, SEMA3E oder weiteren noch unbekannten Genen Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz De novo Hypoparathyroidismus: Defekt Conotrunkale oder AD Missbildungen; Auffällige Facies; 3 Mb-Deletion bei 22q11.2, selten bei 10p Herzfehler, De novo Kolobom, Defekt Choanalatresie, oder AD Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit TLymphopenie 4. Immunoossäre Dysplasien (a) Hypoplasie Knorpel-Haar Mutation bei RMRP (RNA AR component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabler Immundefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden (b) Schimke immunoossäre Mutation bei SMARCAL AR Dysplasie 1, das am ChromatinRemodelling beteiligt ist Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. 8 Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID 5. Hyper-IgE Syndrome (a) AD-HIES Syndrom) (Hiob Dominant negative AD, oft Mutationen bei STAT3. de novo TH17 und follikuläre TH- Defekt Zellen vermindert. (b) Tyk2 Defekt Mutationen in Tyk2 AR (c) DOCK8 Defekt Mutationen in DOCK8, AR einem Regulator der intrazellulären Actinreorganisation. Störung bei T-, NK- und B-Zellen, gestörter Switch-Vorgang Kandidiasis der Nägel u.a., kalte StaphylokokkenAbszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung. Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Keine Skelettoder Bindegewebsauffälligkeiten Atemwegsinfektionen, schwere bakterielle und Virusinfektionen der Haut, schwere Atopie mit Neigung zu Anaphylaxie, erhöhtes Krebsrisiko 8. Dyskeratosis congenita (a) XL Dyskeratosis Mutationen beim Dyskerin XL congenita (Hoyeraal- (DKC1) Hreidarsson-Syndrom) (b) AR-DKC Defekt bei NHP2 Mutation in NOLA2 (c) AR-DKC bei NOP10 Mutation in Defekt (NOP10 PCFT) (d) AR-DKC Defekt bei (e) AD-DKC Defekt bei AR NOLA3 AR RTEL1 Mutation in RTEL1 TERC Mutationen in TERC AR AD Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne 9 (f) AD-DKC Defekt bei TERT Mutationen in TERT AD (g) AD-DKC Defekt bei TINF2 Mutationen in TINF2 AD Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien 7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel (a) TCN2 Defekt Mutation in TCN2. Dieses AR (Transcobalamin II Defekt) kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein (b) SLC46A1 Defekt Mutation in SLC46A1, AR einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) (c) MTHFD1 Defekt Mutation in MTHFD1; AR essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen 8. Comel-Netherton Mutation in SPINK5, AR Syndrom resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen 9. Winged Helix (WHN) Defekt 10. ORAI-1-Defekt Nude Mutationen im FOXN1 AR Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert Mutation bei Orai-1, einer AR Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR Megaloblastäre Panzytopenie, Therapie Retardierung Anämie, ohne mentale Megaloblastäre Anämie, Gedeihstörung, ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung, ohne Therapie mentale Retardierung, Krampfanfälle Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, AkBildung variabel gestört Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus) Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie 10 11. STIM-1-Defekt (stromal Mutation bei STIM-1, das AR interaction molecule 1) an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale TZell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR 12. STAT5b Mangel Defekt im STAT5b-Gen, AR Störung der Entwicklung von γ/δ-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte TZell-Proliferation 13. Venookklusive Mutation in SP110 AR Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI) Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candidaund CMVInfektionen 14. IKAROS Defekt Mutation in IKAROS, AD de Anämie, Neutropenie, einem Hämatopoese- novo Thrombozytopenie spezifischen Regulator der lymphoiden Differenzierung Milde faciale Dysmorphie 15. FILS Syndrom (facial Mutation bei POLE1; AR (Kieferhypoplasie, gestörte DNA Replikation. dysmorphism, prominente Stirn), Livedo, immunodeficiency, livedo, Zu wenig naive T- und Kleinwuchs; Memory BZellen, short stature) rezidivierende Infektionen gestörte Proliferation, der oberen und unteren Hypogamma bei IgG und Atemwege, rezidivierende IgA, Fehlen von Meningitis Polysaccharidantikörpern Multiple intestinale 16. Immundefekt mit Mutation in TTC7A AR Atresien, oft mit multiplen Darmatresien (tetratricopeptide repeat intrauterinem (TPR) domain 7A). Polyhydramnion; einzelne Variabler Immundefekt Patienten mit SCID bei B- und T-Zellen Phänotyp SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide *Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen. Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit 11 Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht Bezeichnung Pathogenese/ Gendefekt Konstellation Vererbung Besondere Merkmale der Immunglobuline 1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B Zellen Isotypen XL Schwere bakterielle (a) X- Mutationen im Alle Infektionen. Anzahl der btk-Gen. BTK erniedrigt chromosomale Pro-B-Zellen normal nach Agammaglobulin- wird Crosslinking ämie des BZR aktiviert Isotypen AR Schwere bakterielle (b) μ- Mutationen in Alle Infektionen. Anzahl der Schwerketten der μ- erniedrigt Pro-B-Zellen normal Mangel Schwerkette (c) λ5 Mangel Mutationen in λ5, SurrogatLeichtkette im Prä-BZR Mutationen in Igα (CD79a), Teil des PräBZR Mutation im Igβ (CD79b), Teil des Prä-BZR Mutationen in BLNK, einem Gerüstprotein, das an BTK bindet Mutation in PIK3R1, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen Mutation bei TCF3, nötig für B-ZellEntwicklung T.w. Monosomie 7, Trisomie 8, Dyskeratosis congenita Unbekannt (d) Igα Mangel (e) Igβ Mangel (f) BLNK Mangel (g) PI3 Defekt Kinase (h) Defekt des Transkriptionsfaktors E47 (i) Myelodysplasie mit Hypogammaglobulinämie (j) Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinä mie) 2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig- Alle Isotypen AR erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Alle Isotypen AR erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Alle Isotypen AR erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Alle Isotypen AR erniedrigt Alle Isotypen AR erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-BZellen Alle Isotypen AR erniedrigt Schwere Infektionen 1 oder mehrere Variabel Isotypen ↓ Verminderte Anzahl an Pro-B-Zellen bakterielle Alle Isotypen Sporadisch Infektionen, erniedrigt Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen 12 Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ↓ (a) CVID Unbekannt (b) ICOS Mangel (c) CD19 Mangel Mutationen ICOS in Mutationen in CD19, einem Transmembran protein für die Verstärkung des BZRSignals (d) CD81 Mangel Mutationen in CD81, einem Transmembran protein für die Verstärkung des BZRSignals (e) CD20 Mangel Mutationen in CD20, einem Oberflächenpro tein für B-Zell und Plasmazellentwicklung (f) CD21 Mangel Mutationen in CD21 (= Komplementrezeptor 3), komplexiert mit CD19 (g) TACI Defekt Mutationen in TNFRSF13B (TACI). Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen (h) LRBA Defekt Mutationen in LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) (i) Defekt des Mutationen in BAFF Rezeptors TNFRSF13C IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein Variabel, 10% mit pos. Familienan amnese) IgG und IgA AR erniedrigt, IgM kann normal sein IgG und IgA AR erniedrigt, IgM kann normal sein Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen Rezidivierende Infektionen, Autoimmunität, einzelne mit Granulomen Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich IgG und IgA AR erniedrigt, IgM kann normal sein Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich IgG vermindert, AR andere variabel Rezidivierende Infektionen IgG vermindert, AR schlechte Polysaccharidantwort Rezidivierende Infektionen AR Variable Ausprägung IgG und IgA AD, erniedrigt, IgM oder kann normal komplex sein IgG und IgA bei AR den meisten vermindert Rezidivierende Infektionen, chronischentzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion Niedriges und IgM Variable Expression IgG AR klinische 13 (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie (j) TWEAK Defekt Mutationen in Niedriges IgM AD TWEAK und IgA, keine PolysaccharidAk Isotypen AD (k) NFKB2 Defekt Defekt von Alle NFKB2, das erniedrigt zum nichtzentralen NFkB Signalweg gehört Alle Isotypen AD (l) WHIM Gain-offunction vermindert, B (Warzen, in Zellen Hypogammaglo- Mutation CXCR4, vermindert bulinämie, Rezeptor für Infektionen, CXCL12 Myelokathexis) Syndrom 3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem von B-Zellen (a) CD40-Ligand Mutationen im IgG und IgA XL Mangel CD40L, = erniedrigt, IgM CD154 normal oder erhöht, BZellen normal oder erhöht (b) CD40 Mangel Mutationen bei IgG und IgA AR CD40 erniedrigt, IgM normal oder erhöht, BZellen normal oder erhöht Mutationen im IgG und IgA AR (c) AID Mangel AICDA-Gen erniedrigt, IgM (Activation erhöht induced Cytidin deaminase) (d) UNG-Mangel Mutationen im IgG und IgA AR (Uracil-NUNG-Gen erniedrigt Glykosylase) 4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen (a) Defekt der Chromosomaler Defekt bei schweren Immunglobulinket 14q32 te IgG1 oder AR IgG2, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie Rezidivierende Infektionen Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPVInfektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung. IgM bei normaler Anzahl Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren Vergrößerte Lymphknoten Keimzentren Nicht symptomatisch und immer 14 (b) Defekt κ-Ketten Mutationen konstanten kappa Gen (c) IgG Unbekannt Subklassendefekte AR im Alle Immunglobuline haben die lambda-Kette Verminderung Variabel einer oder mehrerer Subklassen Verminderung Variabel von IgA und einer oder mehrerer Subklassen IgG AR bei Nur (e) PRKC δ Mutation PRKCD, das vermindert, IgA Defekt zur Protein und IgM erhöht Kinase C Familie gehört, wichtig für Regulation von Zellüberleben, Proliferation und Apoptose (f) Aktivierte PI3K Mutation bei Verminderung AD GOF PIK3CD, PI3K- von IgG2 und δ δ PolysaccharidAk d) IgA plus IgG Unbekannt Subklassenmangel e) Selektiver IgA Sehr wenige IgA stark Variabel Mangel mit TACI- vermindert oder Mutation fehlend Unbekannt 5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen 6. Transitorische Hypogammaglobulinämie des Säuglings Normal IgG und IgA Differenzieerniedrigt rungsdefekt: verspätete Reifung der HelferzellFunktion Variabel Variabel Teilweise asymptomatisch Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung Meist rezidivierende bakterielle Infektionen Rezidivierende Infektionen, chronische EBV Infektion, Lymphoproliferation, SLE-ähnliche Autoimmunität (nephrotisches und Antiphospholipid Syndrom) Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, Autoimmuniät, chronische CMV und EBV Infektion Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent Selektive Unfähigkeit zur Bildung von spezifischen, z.B. PolysaccharidAntikörpern Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA NGlykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen. 15 Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation 1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL) 1.1. FHL ohne Hypopigmentierung (a) Perforin Mangel, Mutationen im AR FHL2 PRF1 (Perforin)Gen (b) UNC13-D (Munc Mutation im UNC AR 13-4) Defekt, FHL3 13-D-Gen, das die Vesikel zur Fusion brauchen 11 Mutation im STX11- AR Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran (d) STXBP2 (Munc Mutationen bei AR 18-2) Defekt, FHL5 STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran 1.2. FHL mit Hypopigmentierung (c) Syntaxin Defekt, FHL4 (a) Chediak-Higashi Defekt im LYST – AR Syndrom Gen, gestörter lysosomaler Transport (b) Griscelli Syndrom Defekt im RAB27A- AR Typ 2 Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln (c) Hermansky-Pudlak Mutationen im AR Syndrom Typ 2 AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex 2. Lymphoproliferative Syndrome (a) SH2D1A Defekt Mutationen bei XL (XLP1) SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert (b) XIAP (XLP2) Defekt Defekt bei XIAP, XL einem Inhibitor der Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Partieller Albinismus; AkutphaseReaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase Partieller Albinismus; AkutphaseReaktion; niedrige NK und CTLAktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom, Hypogammaglobulinämie. Fehlen von iNKT Zellen Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV 16 Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von TZellen für Apoptose Mutation bei ITK, AR einer IL-2 induzierbaren T-Zell Kinase Mutation bei CD27, AR gehört zur TNF-R Superfamilie, nötig für Langzeit T-Zell Immunität (c) ITK Defekt (d) CD27 Defekt 3. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen (a) IPEX, Defekt bei FOXp3, XL Immundysregulation, einem Polyendokrinopathie, Transkriptionsfaktor Enteropathie, X- für regulatorische Tchromosomal Zellen (b) IPEX-like, CD25- Defekt der IL-2Rα- AR Mangel Kette Defekt im STAT5b- AR Gen, damit gestörtes Signalling über IL-2 und IL-15. Störung der Entwicklung von γ/δZellen, regulatorischen Tund NK-Zellen, gestörte T-ZellProliferation 4. Autoimmunität ohne Lymphoproliferation (c) STAT5b Mangel Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige iNKT Zellen EBV-assoziierte Lymphoproliferation, Lymphom. IgG normal oder vermindert Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Aplastische Anämie, Lymphome, HLH, Hypogammaglobulinämie. Niedrige iNKT Zellen Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität (a) APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1) Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahnund Schmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie (b) ITCH-Defekt Defekt bei AIRE, AR einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“Toleranz im Thymus Mutationen bei AR ITCH, einer Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt lymphoproliferative Syndrome Multiorgan-Autoimmunität, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung Mutationen im AD TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte 5. Autoimmune (ALPS) (a) CD95 Mangel Nur teilweise als « Immundefekt » anzusehen 17 CD95/Fas. IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12 Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12 (b) CD95-Ligand Mutationen im Mangel TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95 (c) Caspase 10 Defekt Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) (d) Caspase 8 Defekt Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und AktivierungsSignalweg) (e) FADD Defekt Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative TZellen vermehrt AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative TZellen vermehrt AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt AD Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppeltnegativer T-Zellen Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzepahlopathie und Leberdysfunktion Lymphoproliferation, rezidivierende Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLEähnliche Autoimmunität Defekt des mit FAS AR assoziierten Adaptermoleküls GOF GOF Mutation bei AD CARD11, das für NFkB Aktivierung über den Antigenrezeptor benötigt wird. Daher konstitutive Aktivierung von NFkB Mutationen bei AR (g) PRKCδ Defekt PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert 6. Immundysregulation mit Colitis (a) IL-10 Defekt Mutationen im IL-10 AR Gen (f) CARD11 Mutation Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, Apoptosedefekt in BZellen Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL10 18 (b) IL-10Rα Defekt Mutationen im IL- AR 10RA Gen (c) IL-10Rβ Defekt Mutationen im IL- AR 10RB Gen 7. Typ 1 Interferonopathien (a) TREX1 Defekt, Mutationen bei AR Aicardi-Goutieres TREX1, einer Syndrom Typ 1 Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei AD (de TREX1 novo Mut.) (b) RNASEH2B Mutationen bei AR Defekt, AGS2 RNASEH2B, einer NukleaseUntereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor (c) RNASEH2C Mutationen bei AR Defekt, AGS3 RNASEH2C, einer NukleaseUntereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor (d) RNASEH2A Mutationen bei AR Defekt, AGS4 RNASEH2A, einer NukleaseUntereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor (e) SAMHD1 Defekt, Mutationen bei AR AGS5 SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatorischen Antwort auf Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen idem Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten 19 DNA darstellt Defekt, Mutationen bei AR ADAR1, einer RNAspezifischen Adenosindesaminase Mutationen bei AR (g) Spondyloenchondro- ACP5, einer Tartratdysplasia mit resistenten sauren Phosphatase Immundysregulation (TRAP) (SPENCD) (f) ADAR1 AGS6 Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3. 20 Tabelle 6: Defekte der Phagozyten Krankheit Gendefekt Vererbung Merkmale AD Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie AD Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie AR Kognitive und neurologische Defekte bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie AR Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit AR Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie AR Neutropenie, Laktatazidose, Hepatomegalie AD Zyklische Schwankungen Retikulozyten, Thrombozyten Leukozyten XL, GOF Monozytopenie AR Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8Zytotoxizität vermindert, Kleinwuchs 1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung (a) Schwere angeborene Mutation bei Neutropenie 1 = SCN1 ELANE. Protein ist (ELANE Defekt) falsch gefaltet, Apoptose gesteigert (b) SCN2 (GFI 1 Defekt) Mutation bei GFI1, gestörte Suppression von ELANE (c) SCN3 (Kostmann Mutation bei Syndrom) HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der NeutrophilenApoptose (d) SCN4 G6PC3 Defekt Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte NeutrophilenApoptose (e) SCN5 Mutation bei VPS45, welches den intrazellulären Vesikeltransport reguliert (f) Glykogenose Typ Ib Mutation bei G6PT1, Glukose6-Phosphat Transporter 1 (g) Zyklische Mutation bei Neutropenie ELANE. Fehlgefaltetes Protein (h) X-chromosomale GOF Mutation im Neutropenie WASP-Gen (Regulator des AktinZytoskeletts): Verlust der Autoinhibition (i) P14 (LAMTOR2) Mutationen bei Mangel ROBLD3/LAMTO R2, dem endosomalen Adapterprotein 14 Hypoglykämie, Hyperlipidämie, von und 21 (j) Barth Syndrom (k) Cohen Syndrom Mutation im XL Tafazzin-Gen → abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolis mus Mutation im AR COH1-Gen (l) Poikilodermie mit Mutation Neutropenie (Clericuzio C16ORF57 Syndrom) 2. Störungen der Motilität bei AR (a) Leukozyten Mutation in ITG2: AR Adhäsionsdefekt 1 Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 (b) Leukozyten Mutation bei AR Adhäsionsdefekt 2 FUCT1, dem GDP-FucoseTransporter (c) Leukozyten Mutation bei Adhäsionsdefekt 3 KINDLIN3: Gestörte Rap1Aktivierung der ß1-3-Integrine (d) Rac-2 Defekt Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts (e) ß-Aktin Defekt Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) (f) Lokalisierte juvenile Mutation bei FPR1 Periodontitis (Formylpeptidund ChemokinRezeptor) (g) Papillon-Lefèvre Störung im CTSC Syndrome (Cathepsin C) Gen: Störung der KathepsinAktivierung von Serinproteasen (h) Spezifischer Mutation von Granulamangel C/Enhancerbindendem Protein ε; = myeloider AR Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Poikilodermie, Neutropenie, MDS Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh) Wie LAD1 + Blutungsneigung AD Verzögerte Leukozytose Wundheilung, AD Mentale Retardierung, Kleinwuchs AR Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP AR Peridontitis, Hyperkeratose AR Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen palmo-plantare 22 Transkriptionsfaktor (i) Shwachman-Bodian- Mutation bei AR Diamond Syndrom SBDS, führt zu Ribosomopathie 3. Defekte im respiratorischen Burst (a) X-chromosomale Defekt bei CYBB XL septische (gp91 phox), nötig Granulomatose für Elektronentransport Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie exokrine Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2— Bildung. Blutgruppe: McLeod Phänotyp bei großer Deletion möglich Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Nur chronisch entzündliche Darmerkrankung (b) Autosomal rezessive Mutation in CYBA, AR Elektronentransseptische Granulomatose, p22 portprotein) phox Defekt (c) Autosomal rezessive Defekt bei NCF1 AR septische (Adapterprotein), Granulomatose, p47 phox Defekt (d) Autosomal rezessive Defekt bei NCF2 AR (aktivierendes septische Granulomatose, p67 Protein) phox Defekt (e) Autosomal rezessive Defekt bei NCF4 AR (aktivierendes septische Granulomatose, p40 Protein) phox Defekt 4. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) (a) Interleukin-12 und IL- Störungen bei AR 23 Rezeptor ß1 Defekt IL12Rβ1 und IL23Rß1 (b) Interleukin-12p40 Mutation bei IL- AR Defekt 12B. Kodiert p40, Teil von IL-12 und IL-23 (c) IFN-γ Rezeptor 1 Defekt inIFNGR1 AR/AD (Zytokin-bindende Defekt Kette) 2 Defekt in IFNGR2 AR (akzessorische Kette) (e) STAT1 Defekt (AD Mutation in STAT1 AD Form) (LOF!) (d) IFN-γ Defekt Rezeptor (f) Makrophagen-gp91 Keimbahnmutation XL phox Defekt in CYBB (g) IRF8 Form) Defekt (AD Defekt in IRF8. AD Störung der IL-12Produktion durch Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ, gestörtes Signalling Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-γSignalling Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen 23 (h) ISG 15 Defekt CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC) Mutation in ISG15, AR einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitinähnlichen Protein Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Gestörte Bildung von IFN-γ 5. Andere Defekte (a) IRF8- Defekt (AR Defekt in IRF8. Form) Störung der IL-12Produktion durch DC (b) GATA2 Defekt Mutation in (MonoMAC) GATA2, Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und BZellen (c) Pulmonale Mutation in Alveolarproteinose CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung AR Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und CandidaInfektionen, Myeloproliferation AD Anfälligkeit mykobakteriellen Histoplasmose, Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML gegenüber Infektionen, Papillomviren. Bialleli Alveolarproteinose sche Mutati onen in pseud oautos omale n Genen Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rγ1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird Tabelle 7: Defekte der innate immunity Krankheit Gendefekt Vererbung 1. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) (a) X-chromosomal Mutation in NEMO XL (NEMO Defekt) (IKBKG) bewirkt Störung der NFκB-Aktivierung (b) Anhidrotische IκBα, gain-of- AD Merkmale Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie* (nicht obligat), Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien. Reduzierte Schweißproduktion, 24 Ektodermaldysplasie mit function Mutation GOF Ektodermaldysplasie, T-Zell-Defekt, Immundefekt (EDA-ID) bewirkt Störung gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pilzen, Viren der NFκBund Bakterien. Aktivierung 2. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings (a) IL-1-Rezeptor IRAK4 assoziierte Kinase 4 (IRAK-4) Mangel (b) MyD88 Defekt Mutation in MyD88, gestörtes Signalling über TIR und IL-1R 3. HOIL1 Defekt Mutation in HOIL1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFκB-Aktivierung 4. WHIM (Warzen, Gain-of-function Mutation in Hypogammaglobulinämie, Infektionen, CXCR4, Rezeptor Myelokathexis) Syndrom für CXCL12. B Zellen vermindert 5. Epidermodysplasia verruciformis AR Bakterielle Infektionen AR Bakterielle Infektionen AR Bakterielle Infektionen AD GOF Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung. Mutationen in AR EVER1. Beide EVER Proteine sind vermutlich an intrazellulärer Zinkhomöostase beteiligt (b) EVER2 Defekt Mutationen in AR EVER2 6. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs Mutationen in AR STAT2. Response auf Typ 1Interferone ist gestört (b) MCM4 Defekt Mutationen in AR MCM4. DNA Reparatur gestört 7. Herpes simplex Enzephalitis Schwere Virusinfektionen, Impfmasern (a) EVER1 Defekt (a) STAT2 Defekt (a) TLR3 Defekt (b) UNC93B1 Defekt (c) TRAF3 Defekt Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ TRAF3, beteiligt an Bildung von HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs z.B. Infektionen durch HSV, CMV und EBV, Nebenniereninsuffizienz, Kleinwuchs AD oder AR HSV-1 Enzephalitis AR HSV-1 Enzephalitis AD HSV-1 Enzephalitis 25 IFN-α, -β, -λ (d) TRIF Defekt TRIF, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ (e) TBK1 Defekt TBK1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ 8. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen AD oder AR AD CARD9 Defekt Mutation bei AR CARD9. Gestörter Signalweg über CARD9 9. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC) HSV-1 Enzephalitis HSV-1 Enzephalitis Invasive Candida-Infektionen Mutation bei IL17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar (b) IL-17F Defekt Mutation bei IL17F, reduzierte funktionelle IL-17Dimere (c) STAT1 gain-of- Mutationen bei function STAT1, niedrige TH17-Zellen AR CMC, Follikulitis AD CMC, Follikulitis AD GOF (d) ACT1 Defekt AR CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie (a) IL-17RA Defekt Mutation bei ACT1. Fehlender Response auf IL17 Isoformen (e) DECTIN-1 Defekt Mutation bei (dieser Defekt wurde bei DECTIN-1, der IUIS vergessen) defiziente Produktion von IL17 nach Stimulation mit ßGlucan oder Candida 10. Trypanosomiasis Mutation bei APOL-1 11. Isolierte angeborene Mutation bei Asplenie (ICA) RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen RibosomenUntereinheit) AR CMC, Onychomykosen AD Trypanosomiasis AD Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptorassoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden. 26 Tabelle 8: Komplementdefekte Defekt Defekt Vererb Wichtigste klinische Symptome ung 1. C1q Defekt Mutation bei AR SLE-ähnlich, Infektionen mit C1QA, C1QB bekapselten Erregern. Gestörte oder C1QC Elimination apoptotischer Zellen 2. C1r Defekt Mutation bei C1R AR SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern 3. C1s Defekt Mutation bei C1S AR SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern 4. C4 Defekt Mutation bei C4A AR SLE-ähnlich, Infektionen mit oder C4B bekapselten Erregern 5. C2 Defekt Mutation bei C2 AR SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern Rezidivierende eitrige Infektionen, 6. C3 Defekt Mutation bei C3 AR Glomerulonephritis. Atypisches oder HUS bei AD GOF Mutation AD GOF 7. C5 Defekt Mutation bei C5 AR Neisseria-Infektionen, SLE 8. C6 Defekt Mutation bei C6 AR Neisseria-Infektionen, SLE 9. C7 Defekt Mutation bei C7 AR Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis Mutation bei C8A AR Neisseria-Infektionen, SLE 10. C8α−γ*** Defekt oder C8G 11. C8ß Defekt Mutation bei C8B AR Neisseria-Infektionen, SLE 12. C9 Defekt Mutation bei C9 AR Neisseria-Infektionen 13. C1 Inhibitor Defekte Mutationen bei SERPING1 C1-Inhibitor Homozygotie AR Milde Form des hereditären Angiödems C1-Inhibitor Hereditäres Angioödem Heterozygotie Typ I = Antigenmangel AD Hereditäres Angioödem Typ II = Dysfunktion AD Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem, bei # ‚Östrogen-abhängig’ Frauen, sowie Männern mit (Typ III); Antigen und in Östrogenüberschuss vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht. Atypisches HUS 14. Defekt von Faktor B Mutation bei AD CFB, führt zu GOF gesteigerter APH50 Aktivität 15. Faktor D Defekt Mutation bei CFD AR Neisseria-Infektionen 16. Properdin Defekt Mutation bei CFP XR Neisseria-Infektionen Rezidivierende bakterielle 17. Faktor I Defekt Mutation bei CFI. AR Infektionen, aHUS, MPGN, Spontane Präeklampsie Aktivierung des AP mit C3Verbrauch 27 18. Faktor (Homozygotie) H Mutation bei CFH AR Faktor H (Heterozygotie) 19. Defekte der Faktor H Mutationen bei related proteins CFHRP1-5. Diese binden C3b. CH50 u. APH50 normal, Auto-Ak gegen H 20. Thrombomodulin Mutation bei Defekt THBD, beteiligt an Gerinnungsund Komplementregu -lation 21. MASP1 Mangel Mutation bei MASP1. Defiziente Aktivierung des Lektinweges 22. MASP2 Mangel Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des Lektinweges 23. 3MC Syndrom, Mutation bei COLEC11 Defekt COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3 24. KomplementRezeptor 2 Mangel (CD21 Defekt) 25. KomplementRezeptor 3 Mangel 26. Membran-KofaktorProtein (MCP, CD46) Defekt Mutation CD21 AR AD Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom AR Infektionen, 3MC Syndrom AR Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität AR Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, benitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC syndrome) Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt bei AR Mutation bei ITGB2 Mutation bei CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b 27. MAC-Inhibitor Defekt Mutation bei (CD59) CD59, reguliert Bildung des MembranattackeKomplexes 28. Ficolin-3 Defekt Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges Rezidivierende bakterielle Infektionen, aHUS, MPGN, Präeklampsie Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom AR Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5 AD Infektionen, Präeklampsie AR Komplement-vermittelte Hämolyse, Polyneuropathie AR Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak atypisches HUS, MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II 28 * Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter). ** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B *** der C8α-Mangel geht obligat mit einem C8γ-Mangel einher, da die γ-Kette normalerweise kovalent an die α-Kette gebunden wird. Das γ-Gen selbst ist intakt. # Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist „estrogen-dependent hereditary angioedema“. Es können zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher. Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten. Tab. 9: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte Assoziiert mit somatischen Mutationen (a) ALPS-SFAS Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppeltnegative T-Zellen vermehrt (b) RAS-assoziierte Somatische Mutation bei autoimmune KRAS (gain-of-function). leukoproliferative Doppelt-negative T-Zellen Erkrankung (RALD) normal (c) RAS-assoziierte Somatische Mutation bei autoimmune NRAS (gain-of-function). leukoproliferative Doppelt-negative T-Zellen Erkrankung (RALD) vermehrt Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern (a) CMC entweder isoliert Keimbahnmutation bei oder als APECED AIRE, Bildung von AutoAk gegen IL-17 und/oder IL-22 (b) Immundefekt mit Beginn Autoantikörper gegen im Erwachsenenalter IFN-γ Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunzytopenien Splenomegalie, Lymphadenopathie, autoimmune Zytopenien, Granulozytose, Monozytose/ALPSähnlich Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoantikörper/ ALPSähnlich CMC, Endokrinopathie Mykobakterielle, Pilz-, Salmonellen-, VZVInfektionen. MSMD oder CID 29 (c) Rezidivierende Haut- Autoantikörper gegen IL-6 und Viszeralinfektionen Staph.-Infektionen, STAT3-Mangel (d) Pulmonale Autoantikörper Alveolarproteinose GM-CSF Pulmonale Alveolarproteinose, Kryptokokkenmeningitis, CSF2RA Mangel Mangel an C1 INH (e) Erworbenes Angioödem gegen - Autoantikörper gegen C1 INH 10. Vermutlich vergessen: 1. DNA Ligase IV 2. Cernunnos/XLF-Mangel Mutationen in der DNA AR Ligase IV : Defekte VDJRekombination Radiosensitiviät, Mikrozephalie, Dystrophie Mutation bei Cernunnos Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität AR faziale 30 LITERATUR Waleed Al-Herz, Aziz Bousfiha, Jean-Laurent Casanova, Talal Chatila, Mary Ellen Conley, Charlotte Cunningham-Rundles, Amos Etzioni, Jose Luis Franco, H. Bobby Gaspar, Steven M. Holland, Christoph Klein, Shigeaki Nonoyama, Hans D. Ochs, Erik Oksenhendler, Capucine Picard, Jennifer M. Puck, Kate Sullivan, and Mimi L. K. Tang. Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology 5, 162 (2014) 31
