Erbliche Stoffwechselstörungen

Erbliche
Stoffwechselstörungen
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Was sind erbliche Stoffwechselstörungen?
Die einzelnen erblichen Stoffwechselstörungen sind zwar selten, doch insgesamt als
Gruppe betrachtet treten sie relativ häufig auf. Einzelgendefekte führen zu Anomalien bei der Synthese oder dem Abbau von Proteinen, Kohlenhydraten oder Fetten.
Meist sind sie auf einen Defekt in einem Enzym oder in einem Transportprotein
zurückzuführen, so dass die Verstoffwechslung der betroffenen Stoffe durch den
Körper beeinträchtigt ist. Durch die Ansammlung von toxischen Abbauprodukten
kann es dann zu schwerwiegenden Folgen kommen.
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Fast jede Stoffwechselkrankheit tritt in verschiedenen Formen auf, die sich im Manifestationsalter, in ihrem klinischen Schweregrad und häufig auch darin unterscheiden,
wie sie an nachfolgende Generationen weitergegeben werden. Die Art der Vererbung
bestimmt den Anteil von Männern zu Frauen unter den Betroffenen. Viele erbliche
Stoffwechselstörungen treten in mehreren Formen auf, die sich in der Art ihrer Vererbung unterscheiden. Bei Störungen, die durch Chromosomenveränderungen verursacht werden und zu einer autosomal-dominanten oder autosomal-rezessiven Vererbung führen, beträgt das Verhältnis von Frauen zu Männern 1:1. Auch bei X-chromosomal-dominantem Erbgang beträgt es 1:1, wenn die Störung von Mutter zu Kind
übertragen wird.
Die Krankheiten können jedes Organ betreffen, und gewöhnlich ist mehr als ein Organ
betroffen. Die Symptome sind häufig eher unspezifisch und normalerweise auf eine
schwere Organfunktionsstörung oder -insuffizienz zurückzuführen. Das Spektrum der
erblichen Stoffwechselstörungen reicht von akuten lebensbedrohlichen Erkrankungen
bis hin zu weniger gefährlichen, degenerativen Störungen. Sie können durch Umweltfaktoren, wie z.B. die Ernährung oder andere Erkrankungen, ausgelöst oder verschlimmert werden.
Wer ist von erblichen Stoffwechselstörungen betroffen?
Sie können jederzeit auftreten, auch im Erwachsenenalter. In der EU wird die Inzidenz
auf eine von 5000 Lebendgeburten geschätzt. Die Häufigkeit der einzelnen Stoffwechselkrankheiten schwankt je nach ethnischer Zusammensetzung der Bevölkerung,
und die meisten sind sehr selten. Die Krankheiten lassen sich in Störungen des Eiweißstoffwechsels, Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und andere einteilen. Sie
manifestieren sich meist bereits unmittelbar nach der Geburt oder im frühen Säuglingsalter und schreiten oft rasch fort. Weniger schwere Varianten treten gewöhnlich
erst im späteren Verlauf des Säuglingsalters oder in der Kindheit zutage und verlaufen oft episodisch. Ihre kaum merklichen neurologischen oder psychiatrischen Kennzeichen bleiben oftmals bis ins Erwachsenenalter hinein unerkannt. In dieser Übersicht ist es nicht möglich, alle diese Varianten erschöpfend zu beschreiben. Deshalb
konzentriert sich die Übersicht auf Bereiche, in denen in letzter Zeit erhebliche therapeutische Fortschritte erzielt wurden.
Die Pompe-Krankheit ist eine lebensbedrohliche erbliche Erkrankung, die weltweit
5.000 bis 10.000 Menschen betrifft. Die meisten betroffenen Säuglinge versterben in
ihrem ersten Lebensjahr. Die Pompe-Krankheit gehört zur Kategorie der lysosomalen
Speicherkrankheiten, beruht auf einem Mangel an dem Enzym saure Maltase (eine
Alpha-Glucosidase) und verursacht eine schwere Muskeldegeneration, die motorische
Fähigkeiten und Funktionen von Herz und Lunge in Mitleidenschaft zieht. Weitere Beispiele für lysosomale Speicherkrankheiten sind die Niemann-Pick-Krankheit vom Typ B
(mit extrem niedriger Prävalenz; der Enzymdefekt liegt hier bei der sauren Sphingomyelinase) mit Milz- und Leberfunktionsstörung und Muskeldegeneration, die GaucherKrankheit, die Fabry-Krankheit sowie Mucopolysaccharidosen verschiedener Typen.
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Nicht betroffen
Träger
Gaucher-Krankheit
Morbus Gaucher: Vererbungsmuster
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Morbus Fabry tritt Schätzungen zufolge bei
1:40.000 Geburten auf und betrifft weltweit etwa
5000 Menschen. Die Krankheit beruht auf einem
Mangel des Enzyms Alpha-Galaktosidase A, der
zur fortschreitenden Anhäufung von Lipiden in
Niere, Herz und anderen Organen führt. Symptome sind unter anderem Niereninsuffizienz, Schlaganfall, Herzerkrankungen und Schmerzen. Die
durchschnittliche Lebenserwartung für Patienten
mit dieser Krankheit beträgt 50 Jahre.
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Etwa 1 von 60.000 Menschen leidet an der Gaucher-Krankheit. Bei Juden osteuropäischer
Abstammung (Aschkenasim) leidet jedoch einer
von 450 Menschen an der Erkrankung, und die
Trägerrate beträgt etwa 1 von 14. Der Trägerstatus
kann durch einen einfachen Bluttest festgestellt
werden. Alle drei Formen des Leidens beruhen auf
einem Mangel des Enzyms Glucocerebrosidase,
das zum Abbau eines bestimmten Fettstoffs, des
so genannten Glucocerebrosids, erforderlich ist.
Diese Substanz wird vermehrt gespeichert, vor
allem in bestimmten Zellen von Knochenmark,
Milz und Leber. Gaucher-Zellen im Knochenmark
verursachen Knochen- und Gelenkschmerzen
sowie Frakturen. Die Akkumulation in Milz und
Leber führt zur Vergrößerung dieser Organe sowie
Anämie, häufigen Blutergüssen und Blutgerinnungsstörungen. Bei einigen wenigen Patienten
reichert sich das Glucocerebrosid auch im Zentralnervensystem an und führt dadurch zu neurologischen Schädigungen.
Als erbliche Stoffwechselstörungen wird
eine Gruppe von Krankheiten bezeichnet, die
durch verschiedene
Gendefekte verursacht
werden. Sie sind zwar relativ selten, können jedoch
verheerende Folgen für die
Patienten und ihre
Angehörigen haben. Die
Forschung der pharmazeutischen Industrie hat zur
Entwicklung vieler spezieller Medikamente geführt.
Dennoch sind weitere
Verbesserungen nach wie
vor dringend erforderlich.
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Von der seltenen Erbkrankheit der Mucopolysaccharidose Typ 1 sind weltweit 3000
bis 4000 Menschen betroffen. Sie wird durch einen Mangel des Enzyms Alpha-L-Iduronidase verursacht. Die Symptome sind fortschreitende Schädigungen von Herz,
Lunge, Leber, Nieren und mitunter auch verminderte geistige Funktionen. Die schwerste Form, das Hurler-Syndrom, führt zu schwerer geistiger Retardierung, obstruktiver
Atemwegserkrankung, und die betroffenen Kinder versterben noch vor dem zehnten
Lebensjahr. Kinder mit der weniger schweren Form, dem Scheie-Syndrom, zeigen eine
normale Intelligenz, weniger rasch fortschreitende körperliche Beschwerden, leiden
jedoch an Hornhauttrübung, Gelenksteifigkeit und Herzerkrankungen. Die Lebenserwartung beträgt in diesen Fällen etwa 20 bis 30 Jahre. Bei den meisten Patienten
wird die Krankheit innerhalb von zwei bis drei Jahren nach der Geburt diagnostiziert.
Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist ein weiteres Beispiel für eine durch
einen Gendefekt bedingte Krankheit, der in diesem Fall zum Fehlen des Proteins
Dystrophin in den Muskelzellen führt. Die Krankheit betrifft, von seltenen Ausnahmen abgesehen, nur Männer. Wenn das Risiko einer DMD nicht aufgrund der Familienanamnese bekannt ist, wird die Krankheit meist erst im Alter von zwei bis drei
Jahren diagnostiziert. Der Verdacht auf eine Erkrankung kann auch wegen einer geistigen Verlangsamung aufkommen. Eine geistige Behinderung entwickelt sich zwar
nur bei einigen wenigen Patienten mit DMD, ist jedoch häufiger als bei anderen
Kindern.
Chromosom 12: Phenylketonurie
(eine Stoffwechselstörung, welche
zu Organschäden führt)
Der Harnstoffzyklus ist im menschlichen Körper der Stoffwechselweg zur Umwandlung
von Ammoniak in Harnstoff. Bei Kindern mit Mangel an N-Acetylglutamatsynthetase (NAGS) führt die Störung zur Ansammlung von Ammoniak im Blut, die zu irreversiblen Hirnschädigungen oder zum Tod führen kann. Die genaue Inzidenz des NAGSMangels ist nicht bekannt. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv, d.h. die betroffenen
Kinder haben von jedem Elternteil ein defektes Gen erhalten.
Aktuelle Therapien:
Die Behandlung der Gaucher-Krankheit mit einmal wöchentlichen Infusionen von
rekombinanter Imiglucerase war die erste verfügbare Therapie für eine erbliche Stoffwechselkrankheit. Seit 2003 steht in der EU ein Glucosylceremidsynthetase-Inhibitor
zur Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit vom
Typ 1 zur Verfügung, für die eine Enzymersatztherapie mit Imiglucerase (Cerebrosidase) nicht geeignet ist. Es ist die erste orale Therapie für diese Krankheit.
Seit August 2001 steht auch für die Fabry-Krankheit eine Enzymersatztherapie zur
Verfügung. Sie besteht aus wöchentlichen Infusionen von Agalsidase beta.
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Seit Februar 2003 ist in der EU das rekombinante Infusionspräparat Laronidase zur
Behandlung von Patienten mit Mucopolysaccharidose Typ I erhältlich. Es hat sich
gezeigt, dass die neue Substanz eine signifikante Wirkung auf die Lungenfunktion
und die Verbesserung der Belastungsfähigkeit hat. Bei Patienten mit Mucopolysaccharidose VI bietet eine Enzymersatztherapie mit wöchentlichen Infusionen von Arylsulfatase B einen anhaltenden Nutzen.
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Bei Patienten mit NAGS-Mangel hat sich Carbamylglutamat als wirksames Mittel zur
Normalisierung der Ammoniakspiegel erwiesen. Seit 2004 ist es in Europa zur
Behandlung von Kindern mit NAGS-Mangel erhältlich.
Was ist in der Entwicklung?
Dank jüngster Fortschritte im Verständnis der Ursachen von erblichen Stoffwechselstörungen werden inzwischen neue therapeutische Ansätze mit rekombinanten Verbindungen erforscht. Die multizentrischen klinischen Studien zur Prüfung der Enzymersatztherapie bei der Pompe-Krankheit laufen weiter. Erprobt werden intravenöse
Infusionen von Alpha-Glucosidase - dem Enzym, das den Menschen mit dieser Krankheit fehlt.
Ein Glucosylceremidsynthetase-Inhibitor soll auch zur Behandlung der GaucherKrankheit vom Typ 3, der Niemann-Pick-Krankheit vom Typ C und einer weiteren Störung, der Spätform des Tay-Sachs-Syndroms, untersucht werden.
Forscher haben unlängst herausgefunden, dass das Protein Utrophin das Protein
Dystrophin ersetzen kann, das bei der Duchenne-Muskeldystrophie eine Rolle spielt.
Diesem Ansatz wird weiter nachgegangen.
Langzeitperspektiven
Auch für andere seltene erbliche Stoffwechselstörungen wird künftig eine Enzymersatztherapie mit humanen rekombinanten Präparaten zur Verfügung stehen. Ein allgemeinerer Ansatz wird langfristig die Isolierung von Stammzellen mit dem Potenzial
zur Differenzierung in verschiedene Arten von Geweben sein. Dabei könnten auch
Gene in die Zellen eingeschleust werden, die in der Lage sind, die Erbkrankheit zu
beheben, indem die Zellen die bei der Krankheit fehlende Substanz bilden. Diese Zellen könnten dann dem Patienten übertragen werden.
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