Research chemicals und „legal highs“

Universitätsklinikum Freiburg, Institut für Rechtsmedizin
12. Hochstadter Gespräche, 09.05.2012
Research chemicals und „legal highs“
PD Dr. rer. nat. Volker Auwärter
Übersicht
-
Begriffsdefinitionen
-
Klassifizierung der „legal highs“
-
Was wissen wir über diese Drogen (Prävalenz,
besondere Gefahren)?
-
Beispiele für Vergiftungen mit neuen Drogen
Definitionen
Designerdroge:
- Wirksamkeit als Rauschmittel
- synthetisch hergestellt
- erhalten durch (geringfügige) chemische Modifizierung einer
Leitstruktur
- Leitstrukturen: bekannte Drogenwirkstoffe
- bewusste Umgehung BtM-rechtlicher Vorschriften
„Legal High“:
- Rauschdroge
- Nicht von Drogengesetzen erfasst
- synthetisch oder natürlich
Research chemical:
- Wirkstoff mit chemischer Bezeichnung
- Meist als Reinsubstanzen in Pulverform erhältlich
- „Codebezeichnung“
Rechtliche Grundlagen
BtMG:
AMG:
BtM sind nur Stoffe, die in den
Anlagen I-III aufgeführt sind.
Arzneimittelbegriff:
1. Anwendung am/im Körper
2. Bestimmung zur Behandlung/Prophylaxe
(Präsentationsarzneimittel)
oder
pharmakol. Wirkung / Diagnostikum
(Funktionsarzneimittel)
Nur Einzelsubstanzen!
Designerdrogen
Abgrenzung zu Lebensmitteln, Kosmetika, Tabakerzeugnissen, Biozid-Produkten und Futtermitteln
Klassifizierung nach Struktur oder Wirkung?
Struktur
Wirkung
Cathinone
halluzinogen
Benzyl- und
Phenyl-Piperazine
Tryptamine
Naphthoylindole
Phenethylamine
entaktogen/empathogen
euphorisierend
stimulierend
sedierend
Designer-Stimulanzien
- Spielen bisher in Deutschland noch keine große Rolle
- Zum Teil massive Probleme in anderen Ländern (z. B. UK)
Populäre Vertreter aus der Gruppe der Cathinone:
Mephedron
(4-MMC)
MDPV
Methylon
(β-Keto-MDMA)
O
O
NH
O
O
N
O
aber z. B. auch: Bupropion, Amfepramon
O
O
NH
Designer-Stimulanzien
Populäre Vertreter aus der Gruppe der Piperazine:
m-CPP
TFMPP
Cl
HN
N
BZP…
Stimulanzien: Welche sind bereits BtM?
Ecstasyartige Wirkung
•
MDMA (I)
•
6-Cl-MDMA (I)
•
MDA (I)
•
N-Hydroxy-MDA (I)
•
5-Methoxy-MDA (I)
•
MDE (I)
•
MBDB (I)
•
Benzylpiperazin (II)
•
m-Chlorphenylpiperazin (II)
•
Mephedron (4-MMC) (I)*
•
p-Fluorphenylpiperazin
•
m-(Trifluoromethyl)phenylpiperazin
•
1-Benzyl-4-methylpiperazin
•
MDAI
•
MDMAI
•
MDAT
•
p-Methoxyphenylpiperazin
•
„Benzo Fury“
β-Keto-Analoga (Cathinone)
•
Methylon (β-Keto-MDMA)*
•
Butylon (β-Keto-MBDB)
•
Naphyron
•
Ethylcathinon
•
Pentylon
•
MDPPP
schwarz: BtM
grün: vom Sachverständigenausschuss zur Aufnahme in die
Anlagen des BtMG empfohlen
rot: nicht kontrolliert
Halluzinogene
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
DOB (I)
DOM (I)
DOET (I)
DOC(I)
2C-I (I)
2C-T-2 (I)
2C-T-7 (I)
Bromo-DragonFLY
2C-B
2C-D
2C-E
2C-P
Amphetaminartige Wirkung
•
N-Hydroxy-Amphetamin (I)
•
Methamphetamin (II)
•
N-Ethyl-Amphetamin (II)
•
Amfetaminil (II)
•
Fenproporex (III)
•
Amphetamin (III)
•
Methylphenidat (III)
•
4-F-Methamphetamin
•
PMEA
•
4-Methyl-amphetamin
•
4-F-Amphetamin
β -Keto-Analoga (Cathinone)
•
Cathinon (I)
•
Amfepramon (III)
•
Methcathinon (I)
•
4-F-Methcathinon
•
MDPV*
•
Methedron
•
4-MEC
•
Ethcathinon
•
Buphedron
Synthetische Cannabinoide
a) Naphthoylindole
b) Cyclohexylphenole
R1
OH
OH
R3
O
R2
N
JWH-398
JWH-073
JWH-200
JWH-081
JWH-015
JWH-122
JWH-019
JWH-210
JWH-007
AM-2201
JWH-020
JWH-387
AM-1220
JWH-412
5-Fluoropentyl-JWH-122
JWH-018
R2
R3 R
4
CP-47,497-C8
R1
Synthetische Cannabinoide
c) Phenylacetylindole
d) Klassische Cannabinoide
e) Benzoylindole
R2
R1
H
O
R2
N
OH
R4
H
R3
O
O
R1
N
∆9-THC
OH
JWH-250
JWH-203
H
JWH-251
RCS-8
AM-694
OH
RCS-4
WIN-48,098
H
O
HU-210
RCS-4-ortho-Isomer
AM-2233
…
Cannabinoide: Welche sind bereits BtM?
Aminoalkylindole
• JWH-018 (II)
• JWH-073 (II)
• JWH-019 (II)
• JWH-250
• JWH-081
• JWH-122
• JWH-203
• JWH-210
• JWH-251
• JWH-007
• JWH-015
• JWH-200
• AM-694
• Adamantyl-JWH-018
• RCS-4
• Ortho-RCS-4
• AM-2201
• AM-1220
• AM-1220-Azepan
• RCS-8
…
Cyclohexylphenole
• CP-47,497-C6 (II)
• CP-47,497 (II)
• CP-47,497-C8 (II)
• CP-47,497-C9 (II)
• Dimethyl-CP-47,497-C8
schwarz: BtM
grün: vom Sachverständigenausschuss zur Aufnahme in die
Anlage II des BtMG empfohlen
rot: nicht kontrolliert
…pflanzliche „Klassiker“
-
Kratom, Mitragyna speciosa (Mitragynin)
Samen der Prunkwinde, z. B. Ipomoea violacea (LSA)
Hawaiianische Holzrose, Argyreia nervosa (LSA)
Muskatnuss, Myristica fragrans (Myristicin)
Engelstrompete, Brugmansia (Hyoscyamin, Scopolamin)
Stechapfelarten, Datura (Hyoscyamin, Scopolamin)
Meerträubel, Ephedra (Ephedrin)
Peyote-Kaktus, Lophophora williamsii (Meskalin)
San-Pedro-Kaktus, Echinopsis pachanoi (Meskalin)
Pilze der Gattung Psilocybe (Psilocybin)
Zaubersalbei, Salvia divinorum (Salvinorin A)
Ayahuasca, Psychotria viridis + Banisteriopsis caapi (DMT +
Harmin/Harmalin)
EU-Projekt: SPICE and synthetic cannabinoids
•
•
•
•
•
•
Epidemiologische Studien
Entwicklung bioanalytischer Methoden
Zeitnahe Identifizierung neuer Wirkstoffe
Produkt-Monitoring
Erstellung toxikologischer Profile
Pharmakologische Evaluierung
Entwicklung von Präventionsmaßnahmen
Das Projekt trägt bei zur
Reduktion der Verfügbarkeit
Reduktion der Nachfrage und resultierender Schäden
Project No. JUST/2009/DPIP/AG/0948
EU-Projekt: SPICE and synthetic cannabinoids
Erstkonsumenten haben häufig Probleme mit Dosierung
(→ Intoxikationsfälle, Anrufe VIZ)
Dauerkonsumenten haben meist gute Gründe, Drogen durch
synthetische Analoga zu substituieren:
- Patienten in (forensisch-)psychiatrischen Einrichtungen
- Jugendliche in Heimen / Internaten
- Personen, die zur Wiedererlangung der Fahrerlaubnis
Abstinenz nachweisen müssen
→… jeder, der mit Drogen-Screenings rechnen muss.
Online-Umfrage: Konsummotivation (%)
erfahrener „legal high“ User (n = 860)
"wichtig/ sehr wichtig"
weil ich Probleme hatte
weil Freunde auch konsumieren
(günstiger) Preis
Versorgungsengpass mit anderen Drogen
Nicht-Nachweisbarkeit
Abwechslung
Erholung/Entspannung
legaler Erwerb
Neugier
Wirkung / high werden
5
11
13
33
34
37
57
61
62
77
Repräsentative Daten zum Konsum neuer synthetischer
Drogen unter Schülern im Raum Frankfurt
(15-18 Jahre; Angaben in %)
Spice/ herbal incense
other legal highs or research
chemicals (2010)
9
6
7
3
3
1
lifetime
2008
30 days
2009
1
2
lifetime
30 days
2010
UK (2010), Studenten+Schüler: > 20 % hatten Mephedronerfahrung
Marktdynamik
- Über 100 neue Wirkstoffe in den vergangenen
3 Jahren (Stimulanzien und Cannabinoide)
- Stimulanzien: „Ausweichdrogen“ (Verfügbarkeit,
legale / illegale Märkte)
- Cannabinoide: Tendenz zu hochpotenten und
strukturell ungewöhnlichen Verbindungen und
neuen Wirkprinzipien
Rezeptoraffinitäten
CH3
O
N
CH3
O
CH
3
H3C
N
O
O
O
N
H3C
H3C
N
H3C
JWH-122
07/2010
Ki (CB1): 0.69 nMb
JWH-081
03/2010
Ki (CB1): 1.2 nMa
2010
JWH-018
12/2008
Ki (CB1): 9.0 nMa
et al. Drug Alcohol Depend, 2000
et al. Bioorg Med Chem, 2003
cHuffman et al. Curr Med Chem, 2005
2009
aAung
bHuffman
JWH-210
09/2010
Ki (CB1): 0.46 nMc
2008
Kreative Chemiker…
O
JWH-018
Ki (CB1): 9,0 nM
N
O
O
N
N
AM-2201
Ki (CB1): 1,0 nM
JWH-122
Ki (CB1): 0,69 nM
O
F
N
Ki (CB1) ?
F
Serumanalytik: Positive Proben (n = 734)
05/2010 – 03/2012 (nicht alle Substanzen dargestellt)
JWH-250
JWH-081, JWH-122
JWH-203, JWH-210, RCS-4
Zur Aufnahme in Anlage II BtMG empfohlen
80%
JWH-081
JWH-122
JWH-250
JWH-210
RCS-4
JWH-203
AM-2201
JWH-019
JWH-307
AM-1220
60%
40%
20%
ay
Ju '10
ne
Ju '10
A ly
Se ug '10
pt u s
em t '
1
O be 0
c
r
N tob '10
ov e
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ec b e
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'1
Ja be 0
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Fe uar 10
br y '
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M ry '
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ch
A '11
pr
il
M ' 11
ay
Ju '11
ne
Ju '11
A ly
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O be 1
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N tob '11
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1
Ja be 1
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Fe uar 11
br y '
ua 1 2
M ry '
ar 12
ch
'1
2
0%
M
Relative Häufigkeit des Nachweises
100%
Methode: JMS,
Dresen et al. 2010, Kneisel et al. 2012
Nachweisfenster (Serum)
Tag
Serumkonz.
JWH-081
[ng/mL]
0
50
12
1,0
18
0,30
32
0,08
Angenommener Abstinenzbeginn
Serumkinetik „Pseudo-1. Ordnung“
Nach einer Einzeldosis 100 mg „Smoke“
(Inhaltsstoff JWH-018):
Serum nach 24 h noch schwach positiv auf JWH-018
Nachweis in Serum nach Einzeldosis bis zu einigen Tagen,
nach fortgesetztem Konsum mehrere Wochen bis Monate
Nachweisfenster (Urin)
positiv
JWH-210
JWH-122
JWH-081
JWH-018
JWH-018
(Einzeldosis)
0
10
20
30
Tage nach letztem Konsum
40
50
60
Synthetische Cannabinoide
Analyse von Blut-/Urinproben:
Die Positivraten sinken sofort nach den ersten Analysen
Sehr guter „Präventionseffekt“
Aber:
- Die Methoden müssen auf dem neusten Stand sein
(schnelle Änderungen der Produktzusammensetzung)
- Serumproben erforderlich, um das volle
Substanzspektrum zu erfassen.
- Korrekte Interpretation der Ergebnisse
Akute Toxizität synthetische Cannabinoide
(klinische Fälle)
Meist ähnliche Symptomatik wie nach Cannabiskonsum
-
Tachykardie
„Rote Augen“
Angstzustände
Sedierung
Akute Psychose
Gedächtnislücken
Zusätzlich auftretende Symptome
-
Generalisiertes Krampfen
Hypokaliämie
Hypertonie
Übelkeit/heftiges Erbrechen
Agitation, gewalttätiges Verhalten
Koma
Relativ schnelle Toleranzentwicklung
Schneir 2012 J Med Tox
Rosenbaum et al. 2012 J Med Chem
Forrester et al. 2011 J Add Dis
Hermanns-Clausen et al. 2012 Addiction
Akute Toxizität Stimulanzien
(klinische Fälle)
Meist ähnliche Symptomatik wie nach Amphetamin- oder
MDMA-Konsum
- Tachykardie, Palpitationen, Hypertonie, Hyperthermie
-
Schwindel, Kopfschmerzen
Angstzustände
Schlafstörungen
Krampfanfälle
Zusätzlich auftretende Symptome
- Übelkeit /Erbrechen (Piperazine)
- Blaufärbung von Extremitäten (?)
Thompson 2010 J Psychopharm
Dargan 2010 Q J Med
Todesfall
- 17-jähriger Jugendlicher stürzte sich unvermittelt von einem
Parkdeck zu Tode, nachdem er zuvor mit Freunden Alkohol
konsumiert hatte (post mortem BAK 1,70 ‰)
- Vorgeschichte psychiatrisch unauffällig
- JWH-210: 0,47 ng/ml
- im Urin waren keine Metabolite von JWH-210 nachweisbar
-> JWH-210 wurde kurz vor dem Sprung konsumiert
→ Panikattacke nach Konsum eines synthetischen
Cannabinoids in Kombination mit Alkohol als Ursache für
tödlichen Unfall.
Beispiel Intoxikation
Verwirrter und desorientierter 19-Jähriger stoppt wahllos
Fahrzeuge und ist aggressiv / gewalttätig.
Beibringung von LSD und „Speed“?
Analysenergebnisse:
1,8 ng/ml THC; Amphetamin (LSD, LSA, synth. Cann. neg.)
Analyse auf Designerdrogen (Stimulanzien):
ca. 200 ng/ml Methylon
Schlussfolgerungen
Hauptmotivation für Konsum: „Legalität“ / Nichtnachweisbarkeit
Druck auf den Markt (Gesetze) -> hohe Dynamik
Trend zu extrem potenten Substanzen (hohe Dosierung!)
(mittlere-schwere Intoxikationen↑)
Nachweis in Serum und Urin möglich, aber aufwendig
Symptomatik nach Konsum nicht immer erkennbar
Analytische Methoden sind ein wichtiges Präventionsinstrument,
müssen aber aktuell und umfassend sein
Systematische Überwachung der verfügbaren Produkte +
Methodenentwicklung erforderlich