Präsentation von Prof. Dr. Stefan Mundlos
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Diagnosestellung bei seltenen Erkrankungen Methodik und Herausforderung Stefan Mundlos Institut für Medizinische Genetik Max Planck Institut für Molekulare Genetik Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Was ist und wofür nutzt eine Diagnose? die genaue Zuordnung von Befunden – diagnostischen Zeichen oder Symptomen– zu einem Krankheitsbegriff oder einer Symptomatik im Sinne eines Syndroms Durch das diagnostische Vorgehen wird immer eine positive Diagnose angestrebt, die immer dann gestellt werden kann, wenn die Konstellation der anamnestischen Angaben und/oder Befunde spezifisch für ein Krankheitsbild ist. Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Krankheitsgeschichte Anamnese Beschwerden, klinische Zeichen Klinische und, Laborergebnisse Symptome Befunde Konstellation der Angaben/Befunde Diagnose Therapie, Prognose Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Diagnose bei den Seltenen Konstellation der Angaben/Befunde genetisch angeboren früh Infektion late onset mittel Umwelt nicht-genetisch Institut für Medizinische Genetik ungewöhnlich, selten spät Verschleiß Konstellation der Angaben/Befunde gewöhnlich, häufig Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik „Der Anfang aller Ordnung besteht darin, den Dingen ihren richtigen Namen zu geben." Confucius aus dem Buch Lun Yu, Chapter Zi Lu Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Der Syndrom-Begriff Kategorie Ätiologie Pathogenese Phänotyp 1. Ordnung Phänotyp heterogen heterogen definiert unbekannt unbekannt heterogen homogen definiert unbekannt definiert 2. Ordnung Sequenz 3. Ordnung Syndrom Institut für Medizinische Genetik unbekannt homogen Max-Planck-Institut nach Spranger, 1989 für Molekulare Genetik Diagnose: cleidocraniale Dysplasie fehlende Clavciculae, offene Fontanelle, Kleinwuchs, überzählige Zähne Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Diagnose: cleidocraniale Dysplasie überzählige Zähne Alter persistierendes Milchgebiß Fontanelle offen Schlüsselbein Variabilität der Befunde schmaler Thorax Klinik Kleinwuchs radiologische Zeichen Nageldysplasie Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Diagnose: cleidocraniale Dysplasie überzählige Zähne Fehlbildungen persistierendes Milchgebiß Nageldysplasie absolut, vorhanden, oder nicht Schlüsselbein schmaler Thorax Kleinwuchs radiologische Zeichen Fontanelle offen Institut für Medizinische Genetik Anomalien relativ, in Abhängigkeit von der Normalverteilung Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Kleinwuchs ein von der Norm abweichendes, geringeres Wachstum in der Körperhöhe Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik große Menschen kleine Menschen größter Mensch kleinster Mensch Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Menschliche Variabilität - was ist normal? Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Variabilität ist Grundlage sozialer Kompetenz Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Variabilität in genetischen Erkrankungen Variabilität • Die klinische Ausprägung einer Diagnose ist häufig variabel • identische Mutationen können unterschiedliche Kranksheitsbilder verursachen zwischen Familien innerhalb einer Familie innerhalb eines Individuums unterschiedliche Quadranten entsprechen individuellen Symptomen Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Probleme bei Diagnosestellung Variabilität • Betroffene variieren stark im Grad der klinischen Ausprägung • das mutierte Gen wird von vielen anderen Faktoren beeinflusst Beispiel Neurofibromatose 1 Café au lait Flecken dermale Neurofibrome in unterschiedlicher Ausprägung Variabilität Schweregrad der Erkrankung Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Variabilität & nicht-Penetranz die Nemesis der Genetik Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Variabilität/Penetranz • Erscheinungsbild und Verlauf von Erkrankungen wird entscheidend von modifizierenden Genen bestimmt • der kombinierte Effekt zweier oder mehrerer Gene auf den Phänotyp kann anders als die Summe der Einzeleffekte sein • der Effekt kann graduell oder absolut sein Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Umwelt Syndrom Phänotyp Genotyp Mutation Institut für Medizinische Genetik Epistasis Synergismus Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Variabilität klinische Befunde Was definiert ein Syndrom? Diagnose Was definiert eine Krankheit? molekulare Diagnostik Penetranz Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Trisomie 21 – Down Syndrom schräge Lidachse Herzfehler (4-6/10) (normal 7-8/1000) Kleinwuchs Vierfungerfurche (7/10) (normal 1-2/100) Sandalenlücke (7/10) kleine Ohren Brushfieldspots Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Die Klinisch-Genetische Diagnose • die Wiedererkennung vom Einfachem im Komplexen Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Klinische Genetik: das Muster in der Vielfalt Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Angeborene Fehlbildungen • 7% - 8% aller Neugeborenen weisen medizinisch relevante Veränderungen auf • ~ 20% sind multifaktoriell bedingt • ~ 7% maternale Krankheiten, intrauterine Infektionen, Teratogene • < 10% sind monogen in ihrer Ursache • > 50% Ursache unbekannt Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Fehlen ohne sich zu bessern, das heiß heißt fehlen. Confucius Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Verfahren der computergesteuerten Diagnosefindung OMIM Possum London Dysmorphology Datenbanken für Symptome und Befunde zur Suche nach diagnostischen Konstellationen Orphanet Problem: hilfreich, aber in der Praxis nicht wirksam Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Eine neue Software zur Diagnosefindung Human Phenotype Ontology (HPO) Verknüpfung von Begriffen miteinander von allgemein zu speziell mit Beziehungen untereinander Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Human Phenotype Ontology (HPO) Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Human Phenotype Ontology (HPO) Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Human Phenotype Ontology (HPO) Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Human Phenotype Ontology (HPO) Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Human Phenotype Ontology (HPO) Vergleich mit anderen Datenbanken FV – feature vector z.B. Possum, LDMDB OSS – ontology similarity search OSS-PV – ontology similarity search mit p-Wert Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Diagnosefindung bei den Seltenen • Computergestützte Verfahren können die Diagnosefindung erleichtern. • diese Verfahren sind Systeme für Experten und keine Expertensysteme • eine Diagnosefindung nach dem self-made Verfahren ist nicht möglich und potentiell gefährlich Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Vielen Dank! Institut für Medizinische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik
