klinik und therapie von cdi

KLINIK UND THERAPIE VON CDI
OA Dr. Gertrude Seiberl
4.Med.SMZ-Süd/KFJ-Spital
ESCMID – Definition der CDI
Klinisches Bild einer CDI und der mikrobiologische
Nachweis von Toxin-produzierenden Clostrid. difficile
Nachweis einer pseudomembranösen Colitis mittels
Endoskopie, nach Colektomie oder bei Autopsie
Klinik
• Akute Diarrhoe
• Ileus
• Fulminante Colitis – toxisches Megacolon
• Rezidivierende Diarrhoe ( relaps, reinfection )
• Trägertum
• CDI bei Kindern
Fall - 1
• 86a Patientin aus PH
• Aufnahme mit Fieber > 38.5 und Verschlechterung
des AZ
• Diarrhoe seit 3 Tagen, Exsikkose
• Leuko 16500, CRP 106mg/l, Krea 2,06, K 2,9
• Bis vor 10 Tagen Augmentin wegen Bronchitis
• Pantoloc 40mg/d - warum?
Risikofaktoren für eine C. difficile-Infektion
• Alter > 65a
• Aufenthalt in einem Pflegeheim, langer stationärer
Aufenthalt
• Breitbandantibiotika
• Protonenpumpenhemmer
• ICU-aufenthalt
• Sonde
• Immunsuppression
• Schwere Grunderkrankung
-Cohen et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431–55
Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15
Schwere Erkrankung
•
•
•
•
Alter >60 Jahre
Körpertemperatur >38.3°C
Albumin Spiegel <2.5mg/dL
Leukozytenzahl >15 G/L
– Owens 2006
– Zar FA, Bakkanagari SR, Morrthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin
and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile–associated
diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007; 45:302–7.
Definition einer schweren Colitis/CDI (ESCMID)
1) CDI mit ein oder mehreren Zeichen einer schweren Colitis
• Fieber 38.5 °C, Schüttelfrost
• Zeichen einer Sepsis, Peritonitis oder Ileus
• Leukozytose (Leukozytenzahl > 15 · 109/L)
• Neutrophile > 20% der Leukozyten
• Anstieg Serum Kreatinin >50% über Baseline
• Erhöhtes Serum Lactat
• pseudomembranöse Kolitis (Endoskopie)
• Darmerweiterung (bildgebendes Verfahren)
2) CDI
älter als 65 Jahre,
schwere Komorbidität
Aufenthalt auf Intensivstation
immunsupprimiert
CDI- Therapie
– Absetzten des auslösenden Antibiotikums, wenn
möglich
– Rehydratation, Elektrolytersatz, symptomatische
Therapie
– Keine Motilitätshemmer einsetzen
• Loperamid
– Spezifische antibiotische Therapie
Indikationen für Antibiotika
• Evidenz für Colitis (Fieber, Leukozytose )
charakteristische Endoskopie oder CT Befunde oder
schwere Diarrhoe
• Persistierende Diarrhoe trotz Absetzen der
auslösenden Antibiotika
• Notwendigkeit einer weiteren antibiotischen
Therapie
• !! Keine Antibiotika für asymptomatische Toxinpositive Patienten !!
• Bartlett 2002, Aslam 2005
CDI - Therapie
•
•
•
•
•
•
Metronidazol
Vancomycin
Fidaxomicin
Teicoplanin
Fusidinic acid
Rifaximin
• IV Immunoglobulin, monoclonale Antikörper
• Probiotika
• Stuhltransplantation/ fäkale Bakteriotherapie
• …….
Behandlung einer CDI
Metronidazol
• 10 Tage lang oral verabreicht
– Dosierung dreimal täglich
• Heilungsraten:1
– 90 % bei einer leichten CDI
– 76 % bei schweren Fällen
• Preisgünstiger als Vancomycin
• Wird normalerweise als Therapie der
ersten Wahl gegeben2
• Therapieversagen bei bis zu
18 % der Patienten3
• CDI-Rezidiv bei bis zu 29 % der Patienten3
• Rasche Aufnahme in den Blutkreislauf
und
variable Pharmakokinetik1,4,5
1.
2.
3.
4.
Zar et al. Clin Infect Dis 2007;45:302–7;
Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79;
Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57;
DuPont. N Engl J Med 2011;364:473–5;
Vancomycin
• 10 Tage lang oral verabreicht
– Dosierung viermal täglich
• Heilungsraten:1
– 98 % bei einer leichten CDI
– 97 % bei schweren Fällen
• Wird normalerweise nur bei den
schwereren Fällen eingesetzt2
• CDI-Rezidiv bei bis zu 25 % der
Patienten7
5. Flagyl (metronidazole) SmPC, March 2011;
6. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31;
.
Medikamentöse Therapie der CDI
• Ziel der Therapie ist die Eradikation von C. difficile aus dem Darm und die
Wiederherstellung der physiologischen Mikroflora
Diagnose
ESCMID Empfehlung, wenn orale Therapie möglich
ist:
Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl oral für 10 Tage
Schwere Fälle

Vancomycin 125 mg 4xtgl oral für 10 Tage
Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.
Medikamentöse Therapie der CDI
Diagnose
ESCMID Empfehlung, wenn orale Therapie nicht
möglich ist:
Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage
Schwere Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage
plus Vancomycin 500 mg in 100 ml physiol.
Kochsalzlösung als Retentionseinlauf alle 4–12
Stunden und/oder Vancomycin 500 mg 4xtgl über
nasogastrale Sonde
Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.
Initiale Therapie
• Metronidazol 3 x 500mg p.o.
• Alternative: Vancomycin 4 x 125 - 250mg p.o.
• Dauer 10 ( -14 ) Tage
Fekety, R, Silva, J,
Kaufman, C, et al.
Am J Med 1989;
86:15
Metronidazol Erfolge gehen zurück
Metronidazol vs Vancomycin
• Versagen bei weiterer Antibiotischer Therapie (zB bei Endocarditis)
– Bartlett 2002, Nair 1998
•
Geringe und variable Konzentration im Stuhl (9.3±7.8µg/g)
•
22% haben nach 10 Tagen Metronidazol noch immer Diarrhoe
•
Inaktivierung im Stuhl durch Enterokokken
•
Empfehlung: bei mehr als 5 Tagen Diarrhoe, wechsle zu Vancomycin
•
Mehr Relaps mit Metronidazol (47% vs 20%)
•
50% Heilung, 28% Relaps, 20% Persistenz
•
Bei schwerer Infektion Vanco besser als Metro (clin cure: 97% vs 76% p>0.02)
– Bolton 1986
– Musher 2005
– Nagy 1991; Freeman 2007
– Al Nassir 2008
• Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec,
Canada. Pepin J; Alary ME; Valiquette L; Raiche E; Ruel J; Fulop K; Godin D;
Bourassa C Clin Infect Dis 2005 Jun 1;40(11):1591-7
• .
• Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with
metronidazole. Musher DM; Aslam S; Logan N; Nallacheru S; Bhaila I; Borchert F;
Hamill RJ Clin Infect Dis 2005 Jun 1;40(11):1586-90.
• Zar et al CID 2007;45:302
Rückfälle und Therapieversagen von Metronidazol und
Vancomycin
• Trotz einer Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin erleidet eine
signifikante Anzahl der Patienten einen Rückfall
Durchschnittliche Therapieversagerrate
(% der Fälle)
Durchschnittliche Rückfallquote
(% der Fälle)
Metronidazol
29
28
%
%
20
12
7.7
1980er
1990er 2000er
Nach: Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005:5;549–57
1980er
6.6
1990er 2000er
Anmerkung: die angegebenen Jahreszahlen beziehen sich auf
das Datum der Publikationen und nicht auf das Jahr der Studien
Therapiedauer
• Standard: 10 – 14 Tage
– Bartlett 2002, Aslam 2005
• Bei zB Endocarditis oder Osteomyelitis bis zum Ende
der AB-Therapie
– LaMont und Zaleznik 2007
• Keine Toxinkontrolle, da bis zu 50% der Patienten
6 Wochen nach Therapie trotz Beschwerdefreiheit
Toxinpositiv bleiben
– Fekety 1989
Messung des therapeutischen Erfolges
• Klinik und Labor:
– Vitalparameter / Fieber, Anzahl Stühle/Tag, abdominelle
Untersuchung; Entzündungsparameter, K, Krea,…
• Besserung nach 1-2 Tagen, keine Diarrhoe nach 3-6
Tagen = Therapie ok
• Keine Besserung = Wechsel auf Vancomycin
• Keine mikrobiologische Heilungskontrolle, da sinnlos
• Poutanen CMAJ 2004, Gerding CID 2008
Therapieversagen
• Non-Compliance
• Fehldiagnose / nicht entdeckte Begleiterkrankung zB
chron. entzündl. Darmerkrankung, Colon irritabile,
Malabsorption
• ( Dosis )
• p.o. vs i.v.
• Resistenz
C.diff. resistenz 2011
A. Indra AGES
Chirurgische Therapie einer CDI
•
•
•
•
•
Perforation
Toxisches Megacolon
Septisches Zustandsbild, Nierenversagen,…
OP bevor Laktat > 5 mmol/l
Risikofaktoren: Neoplasma, Immunuppressive
Therapie, Antiperistaltika
Fall - 2
•
•
•
•
•
ICU-Pat.
Post-op: phlegmonöse Galle
Erneutes Anfiebern, CRP und Leuko steigen
Kein Fokus, keine Diarrhoe
CDI!?
Diagnostik und Therapie
Schwangerschaft und CDI
• Vancomycin 1. Wahl
• Metronidazol: Übelkeit, überschreitet
Placentaschranke, geht in die fötale Zirkulation,
Sicherheit im 1. Trimenon nicht gewährleistet
– Ciaran P Kelly und J Thomas LaMont 2008
ANDERE THERAPIEMÖGLICHKEITEN
Antibiotic treatment for Clostridium difficile
associated diarrhea in adults
Review, Cochrane Library 2011
Teicoplanin
…was significantly superior to vancomycin for initial
bacteriologic response and cure
>> Initial bacteriologic response was achieved in 62% of
vancomycin patients compared to 87% of teicoplanin patients
( 2 studies; 110 pat., RR 1.43; CI 1.14 to 1.81.)
>> Bacteriologic cure was achieved in 45% of vancomycin pat.
Compared to 82% of teicoplanin patients
( 2 studies; 110 pat. RR 1.82; 95% CI 1.19 to 2.78 )
Problem VRE
• The major contribution to risk of VRE infection or colonization is
associated with intravenous (not oral) use of vancomycin
• Since any vancomycin exposure appears to increase the risk of VRE
infection and an alternative agent (metronidazole) for the treatment of
CDAD is available,
recommendations to defer first-line use of vancomycin for the
treatment of CDAD seem appropriate given the lack of any effective
therapy for systemic VRE infection
• Unfortunately, epidemiological studies of VRE have
also identified metronidazole use as a risk factor for VRE
infection or colonization, although the indication for use of
metronidazole was not given
Gerding DN, CID 1997
• Vancomycin no riskfactor for VRE
• Vancomycin & Metronidazol p.o riskfactors for VRE
Carmeli, EID 2002; AlNassir, AAC 2008
Bundesgesundheitsbl 2012 · 55:1387–1400
I. Klare1 · W. Witte1 · C. Wendt2 · G. Werner1
1 Nationales Referenzzentrum für Staphylokokken und Enterokokken, Robert Koch-Institut,
Wernigerode
2 Labor Dr. Limbach, Heidelberg
Immunologische Therapien
• IVIG 400mg/kg
– Bei niedrigen Serum Spiegeln von Anti-Toxin A IgG oder bei
selektiver IgG1 Defizienz
– größte Studie 14 Patienten, davon sprachen 6 an
(400mg/kg)
– ...als letzte Option
– Leung J Pediatr1991, Salcedo Gut 1997, Warny Act Clin
Belg 1995, Beales Gut2002, Gerding CID 2008
• Impfung
– Kotloff Infect Immun 2001, Giannasca Vaccine 2004
Fäkale Bakteriotherapie
• in den ESCMID-Leitlininen zur Behandlung der CDI nicht
erwähnt
• die normale Darmflora durch den Einsatz von Fäzes gesunder
Spender wieder herstellen
– Der Spender ist typischerweise ein auf
Infektionskrankheiten überprüftes Familienmitglied
– Administration via Koloskopie, nasogastraler Sonde oder
Retentions-Einlauf
Klinische Erfahrungen:
• Berichte über vollständige Ausheilung in Fallserien bei
rezidivierender/refraktärer CDI1
• Fehlende Daten aus prospektiven, randomisierten,
kontrollierten Studien
1. Yoon & Brandt. J Clin Gastroenterol 2010;44:562–66
Rezidiv und Reinfektion:
Zwei Ursachen des Rückfalls
Rezidiv
der
Primärinfektion
Re-infektion
Rückfälle1,2
• Rund die Hälfte der Rückfälle einer CDI sind durch eine
Neuinfektion und die andere Hälfte durch ein Rezidiv der
ursprünglichen Infektion durch persistierende Sporen
verursacht1
1. Wilcox et al. J Hosp Infect 1998;38:93–100
2. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79
Rückfälle einer C. difficile-Infektion
1. Rückfall
Erstmaliges Auftreten einer
CDI
Weitere Rückfälle
Bis zu 25% der Patienten haben
eine weitere CDI1,2,3
ca. 45-65% der Patienten
haben weitere Rückfälle
• Bis zu 25% der Patienten erleiden innerhalb von 30 Tagen nach Behandlung
einen Rückfall1,2,3
• Ungefähr 45-65% erleiden einen weiteren Rückfall4,5 und eine Untergruppe
entwickelt ein Muster wiederkehrender Rückfälle4
1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31
2. Lowy et al. NEJM 2010;362:197–205
3. Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4
4. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1969–75
5. McFarland et al. JAMA 1994;271:1913–8
Rezidiv
Risikofaktoren
•
•
•
•
•
•
wenig spezifische Antikörper gebildet
Alter > 65a
Eingeschränkte Nierenfunktion
IBD
AB-Therapie
Immunsupressive Therapie
helpfull scores??
Evaluation of ATLAS score
in predicting clinical cure
and recurrence of
Clostridium difficile
infection
>> correlation with
clinical cure
>> no correlation with
recurrence rate
SM Jacobson, Poster K-928; ICAAC
2012 San Francisco
0 points
1 point
2 points
age
<60
60 - 79
>80
temperat.
<37.5
38.5 – 38.5 >38.5
leucocytes
<16.000
16.000 –
25.000
>25.000
albumin
>35
26 - 35
<26
system
no
concom.AB
therapy
>1d
yes
Medikamentöse Therapie der CDI
• Das erste Rezidiv einer CDI wird wie die erste Episode behandelt, außer der
Schweregrad hat sich von nicht-schwer zu schwer verschlechtert
Diagnose
ESCMID Empfehlung, wenn orale Therapie möglich
ist:
Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl oral für 10 Tage
Schwere Fälle

Vancomycin 125 mg 4xtgl oral für 10 Tage
wenn orale Therapie nicht möglich ist:
Leichte Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage
Schwere Fälle

Metronidazol 500 mg 3xtgl intravenös für 10 Tage
plus Vancomycin 500 mg in 100 ml physiol.
Kochsalzlösung als Retentionseinlauf alle 4–12
Stunden und/oder Vancomycin 500 mg 4xtgl über
nasogastrale Sonde
Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.
Medikamentöse Therapie der CDI
• ESCMID empfiehlt ab dem zweiten Rezidiv die Therapie, wie bei einem schweren
Verlauf
– Zu erwägen sind Ausschleich-/Pulsstrategien (taper/pulse)
Diagnose
ESCMID empfohlene Behandlung
Zweites und weitere
Rezidive



Orale Therapie möglich:
Vancomycin 125 mg 4xtgl oral für mindestens
10 Tage
 evtl. Vancomycin Dosis alle drei Tage um 125
mg pro Tag reduzieren
 Evtl. Vancomycin 125 mg alle 3 Tage für 3
Wochen
Orale Therapie nicht möglich: vgl. Therapie der
schweren CDI
Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.
Profil einer "idealen" CDI-Therapie
• nachhaltige Wirksamkeit mit reduzierter Rezidivrate
• Gezielte Wirksamkeit gegen C. difficile unter Erhalt der natürlichen
Kolonisationsresistenz
• Hemmung der Sporenbildung
• Hemmung der Toxinproduktion
• Anwenderfreundliche Dosierung
• Gutes Sicherheitsprofil
• Geringes Potenzial zur Resistenzbildung
• Geringe oder keine Kreuzresistenzen mit anderen antibakteriellen
Substanzen
• Sichere Therapie einer schweren CDI
• Wirksam gegen hypervirulente Stämme
• Kein VRE-Risiko
Fidaxomicin
Ein neues makrozyklisches Antibiotikum
• Bakterizid gegen
C. difficile in vitro1
• Inhibiert die RNA-Synthese
durch Hemmung der RNA
Polymerase1
Inhibition der RNA-Synthese
RNA-Polymerase
1. Miller et al. Expert Opin Pharmacol 2010;11:1569–78
Fidaxomicin
Bakterizide Wirksamkeit gegen C. difficile
koloniebildende Einheiten/ml
In vitro Aktivität von Fidaxomicin und Vancomycin
gegen C. difficile im zeitlichen Verlauf
1 × 108
1 × 106
Kontrolle
1×
Fidaxomicin (4 x MIC;
0,5 µg/ml)
104
Vancomycin (4 x MIC;
4 µg/ml)
1 × 102
2
•
6
24
Zeit (Stunden)
48
Die bakterizide Wirksamkeit ist definiert als 3 log10 Reduktion in der Anzahl koloniebildender Einheiten
Babakhani et al. J Med Microbiol 2011;60:1213–7
MIC, minimale inhibititorische Konzentration
Fidaxomicin: Die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften
• Anwenderfreundliche 2x tägliche Gabe ( 200mg ) 1
• Minimale systemische Resorption1
• Sehr hohe Konzentration in den Fäzes2
– Die fäkale Konzentration übersteigt die MIC90 von C. difficile über das
gesamte Dosierungsintervall
• Fidaxomicin oder dessen aktiver Metabolit werden fast vollständig in den
Fäzes gefunden3
• Bei Kolitis-Patienten wurde kein klinisch relevanter Anstieg der
Fidaxomicin-Plasmaspiegel gefunden4
MIC, minimale inhibititorische Konzentration
1. Astellas Pharma Europe. DIFICLIR (fidaxomicin) SmPC
2. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8
3. Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5
4. Data on file (AI/11/0007/EU)
Phase 3-Studien:
Endpunkte
Zielvariablen
Definition
PRIMÄRER ENDPUNKT
Heilung
• Verbesserung der Diarrhoe
(≤3 Durchfälle/Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen)
• Anhaltende Verbesserung unter der Therapie
• Keine weitere Notwendigkeit einer Behandlung ab dem
2. Tag nach Beendigung der Therapie
SEKUNDÄRE ENDPUNKTE
Rezidiv
• Wiederauftreten von >3 Durchfällen pro 24h innerhalb
von 4 Wochen nach Therapieende
• Nachweis von C. difficile-Toxin A und/oder B im Stuhl
• Notwendigkeit einer erneuten Behandlung gegen CDI
Zeit bis zur Verbesserung
der Diarrhoe
• Zeit (in Stunden) vom Start der Behandlung bis zum
Auftreten des letzten Durchfalls am Tage vor
Rückbildung der Diarrhoe
Anhaltende Heilung
• Verbesserung der Diarrhoe ohne Auftreten eines
Rezidivs innerhalb der Studienlaufzeit
1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31
2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012]
3. Supplement to: Louie et al NEJM 2011;364:422–31 (Protocol); accessed on 17th November 2011 at:
http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa0910812/suppl_file/nejmoa0910812_protocol.pdf
Ergebnisse:
Primärer Endpunkt – Heilung
85,8
87,7
86,8
Patienten (%)
88,2
253/287
265/309
221/252
223/257
Studie 003
(mITT-Population)1,2
Studie 004
(mITT-Population)2
Differenz = 3,1
Differenz = 0,9
1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31
2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012]
mITT, modified intent-to-treat
Ergebnisse: Rezidive
Patienten (%)
(>3 Durchfälle pro 24h innerhalb von 4 Wochen nach Therapieende, Nachweis
von C. difficile-Toxin A und/oder B im Stuhl und der Notwendigkeit einer
erneuten Behandlung gegen CDI)
p=0,005
p<0,001
26,9
25,3
15,4
39/253
12,7
67/265
Studie 003
(mITT-Population)1
1. Louie et al. NEJM 2011;364:422–31
2. Cornely et al. TLID 2012; [published online ahead of print February 8 2012]
28/221
60/223
Studie 004
(mITT-Population)2
mITT, modified intent-to-treat
Fidaxomicin:
Hemmung der Sporenbildung
• Fidaxomicin erzielt eine Reduktion um >2 log der C. difficile-Sporenproduktion im
Vergleich zu Vancomycin
• Sporen sind eine Quelle für Infektion und Rezidiv
Sporen in koloniebildenden
Einheiten/mL
1.0 x 109
Kontrolle (unbehandelt)
Fidaxomicin (1/4 x MIC)
Vancomycin (1/4 x MIC)
1.0 x 107
1.0 x 105
1.0 x 103
Nachweisgrenze
3
23
Substanzzugabe
Gomez et al. ICAAC 2011. Poster C1-632
48
72
96
120
Zeit (Stunden)
144
168
192
216
MIC, minimale inhibititorische Konzentration
Fidaxomicin:
Hemmung der C. difficile-Toxinproduktion
• Fidaxomicin inhibiert die Produktion der C. difficile-Toxine, welche für die
Symptome einer CDI verantwortlich sind1,2
Toxin A
125
125
100
100
75
50
75
50
25
25
0
0
3
4
6
Zeit (Tage)
Fidaxomicin (1/4 × MIC)
1. Sims et al. ICAAC 2011. Poster C1-634
2. Bouillaut et al. ICAAC 2011. Abstract C1-635
Toxin B
150
TcdB (%)
TcdA (%)
150
8
3
4
6
Zeit (Tage)
8
Vancomycin (1/4 × MIC)
Fidaxomicin und Vancomycin wurden den Kulturen beim
Übergang in die stationäre Phase zugegeben
Erwerb Vancomycin-resistenter Enterokokken
Anteil der mit Fidaxomicin und Vancomycin behandelten Patienten, die Vancomycin- resistente
Enterokokken (VRE) erwarben
p<0,001
Patienten, die VRE erwarben
(%)
40%
33
30%
20%
7
10%
0%
8/115
DIFICLIR
Fidaxomicin
Nerandzic et al. ICAAC 2009. Abstract K-1915
41/133
Vancomycin
Fidaxomicin – weitere Ergebnisse
Non inferior zu Vancomycin bei:
• Patienten >65a
• Bei begleitender Antibiotikatherapie
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion ( nur bei CrCl <
30ml/min Fidaxo vs Vanco –cure rate 73 vs 76% )
• In der Behandlung von Rezidiven
Fidaxomicin resistance
• MIC ≤ 1mg/l
• 1 pat. MIC 16mg/l ( recurrent CDI )
( Cornely, Louie )
Evaluation of combination vs. Monotherapy
for CDI
JC Njoku Poster K-922 ICAAC 2012 San Francisco
retrospective study, 248 pat.
Vancomycin, Metronidazole, rifaximin, nitazoxanide
Results:
• Combination therapy was more common in recurrent CDI and
severe disease
• No significant differences in clinical cure, length of stay, time
to resolution of diarrhea or mortality
Die Zukunft
Produkt
MSD
MK-3415A
Cubist
183,315
Entwic
klungsstadiu
m
Substanzklasse
frühe
Phase III
Monoklonaler
Antikörper
gegen C.
difficile Toxine
A und B
CDI Erwachsene,
zusätzlich zu
Eine IV Infusion
AntibiotikaTherapie, n=2500
Lipopeptid
Erwachsene mit
CDI (schwere
CDI
ausgeschlossen)
frühe
Phase III
Studienpopulation
Darreichung
Oral, 2xtgl für
10 Tage
Einschätzung
• Adjuvante Therapie, die die
Antibiotikatherapie nicht ersetzen
kann
• Kosten vermutlich sehr hoch, (plus
Fidaxomicin?)
• Direkter Mitbewerber, späterer
Markteintritt
• Phase 2 – nicht besser als
Fidaxomicin
Phase II
Prophylaktisch
e Impfung
Erwachsene von
40 bis 75 mit
Risiko für CDI
Intramuskulär
Tag 0, 7 und 30
• Wenn gut wirksam, macht es
eventuell Antibiotikatherapie
überflüssig
• Probleme, einen guten Impfschutz bei
Älteren zu erreichen, Schmerzen an
der Injektionsstelle
ViroPharma
20621
Phase II
nicht-toxischer
C.difficile
Erwachsene
nach Therapie
von CDI
Orale
Flüssigkeite,
4xtgl für 7 Tage
• Fraglich, ob Produkt auf den Markt
kommt
Novartis
LFF571
Phase II
halbsynthetisch
Moderate CDI
es Thiopeptid
Oral
• ?
Phase II
? Neues
Antibiotikum
Oral, 2xtgl
• ?
Sanofi
C. difficile
Impfung
(ACAM-CDIFF)
Actelion
cadazolid (ACT179811)
CDI Patienten mit
erster Episode
oder erstem
Rezidiv
In vitro activity of Cadazolid against 209 toxigenic isolates of
Clost.diff
D.W. Hecht Poster E-808 ICAAC 2012 San Franc
Compound
Range
MIC 50
MIC 90
Cadazolid
0.06 – 0.5
0.25
0.25
Linezolid
0.5 - 32
2
8
Vancomycin
0.5 - 4
1
2
Moxifloxacin
<0.06 - >64
16
32
Metronidazol
<0.06 - 4
0.5
1
Zusammenfassung
• Metronidazole
– 1st line bei nicht-schwerer CDI, Rezidivrate hoch
• Vancomycin
– 1st line bei schwerer CDI, Therapie des Rezidivs, Einlauf
• Teicoplanin
- wenige aber gute Daten
• Fidaxomicin
– 1st line bei gleichzeitiger Antibiotikagabe, beim
onkologischen Patienten, Rezidivtherapie
• Stuhltransplantation
– 1st line in der Zukunft?