Dosierung und kardiovaskuläres Risikoprofil beeinflussen Risiko für

www.evimed.ch
Dosierung und kardiovaskuläres Risikoprofil beeinflussen Risiko für
kardiovaskuläre Ereignisse durch Celecoxib
Frage:
Welchen Einfluss haben die Dosierung von Celecoxib und das kardiovaskuläre Risikoprofil auf
das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse unter Celecoxib-Therapie?
Hintergrund:
Die Erkenntnis, dass Cyclooxigenase-2-Hemmer Reofecoxib, Valdecoxib und Celecoxib das
Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen, hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit
hervorgerufen. Die bisherigen Analysen konnten jedoch den Einfluss der Dosierung und des
kardiovaskulären Risikoprofils der Patienten nicht untersuchen, weil die Anzahl Ereignisse zu
gering war. Um diese Untersuchung zu ermöglichen, verlangte das National Institute of Health
der USA von verschiedenen Pharmafirmen und Forschern die Übergabe von Daten aus
randomisiert, placebo-kontrollierten Studien von mindestens dreijähriger Dauer und gab eine
Meta-Analyse dieser Studien in Auftrag.
Einschlusskriterien:
•
Randomisiert, kontrollierte Studien, in denen
−
ein Cyclooxigenase-2-Hemmer mit Placebo verglichen wurde
−
Patienten mit anderen Erkrankungen als Arthritis eingeschlossen wurden
−
Ein Follow-up von mindestens drei Jahren geplant war
−
Kardiovaskuläre Ereignisse erfasst wurden
Studiendesign und Methode:
Meta-Analyse mit individuellen Patientendaten (kein kompletter Systematic review). Es
wurden drei Dosierungen (1x400 mg /Tag, 2x200 mg /Tag und 2x400 mg /Tag) untersucht und
der Hauptoutcome war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt,
Hirnschlag, Herzinsuffizienz und thromboembolischem Ereignis.
Studienort:
USA
Resultat:
•
Sechs Studien wurde in die Analyse eingeschlossen. In drei Studien wurde die präventive
Wirkung von Celecoxib auf Rezidive kolorektaler Adenome oder Polypen untersucht und in
je einer Studie die Wirkung von Celecoxib bei Mammakarzinom-Patientinnen, bei
Patienten mit Risiko für Alzheimer und bei Diabetes-Patienten nach Laserbehandlung eines
Makulaödems.
•
Das Durchschnittsalter der 7950 Patienten betrug 64 Jahre, 50% der Patienten war
männlich und 45% hatten ein hohes kardiovaskuläres Risiko (Diabetes, bestehende
kardiovaskuläre Erkrankung oder ≥2 Risikofaktoren ais Framingham). Zwischen den Studien
gab es teilweise beträchtliche Unterschiede bezüglich dieser Faktoren.
www.evimed.ch
•
Über alle Studien gesehen erhöhte Celecoxib das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse
(kombinierter Endpunkt) um 60% (hazard ratio 1.6, 95% CI 1.1-2.3).
•
Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse war jedoch abhängig von der Dosierung: Mit
1x400 mg Celecoxib /Tag war das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht erhöht (hazard
ratio 1.1, 95% CI 0.6-2.0), mit 2x200 mg /Tag war das Risiko moderate erhöht (hazard
ratio 1.8, 95% CI 1.1-3.1) und mit 2x400 mg /Tag war das Risiko stark erhöht (hazard ratio
3.1, 95% CI 1.5-6.1).
•
Bei Patienten mit kleinem kardiovaskulärem Risiko war das Risiko für kardiovaskuläre
Ereignisse mit keiner Celecoxib-Dosis erhöht. Bei Patienten mit moderatem
kardiovaskulärem Risiko zeigte sich die Dosis-Wirkungsbeziehung schon und bei Patienten
mit hohem kardiovaskulärem Risiko war das Risiko mit 1x400 mg Celecoxib /Tag leicht
erhöht, mit 2x200 mg /Tag moderat erhöht und mit 2x400 mg /Tag stark erhöht.
Kommentar:
•
Diese Analyse zeigte, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch Celecoxib
einerseits dosisabhängig ist und andererseits vom kardiovaskulären Risikoprofil bestimmt
wird. Zusätzlich kumuliert sich das Risiko bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko
und hoher Celecoxib-Dosis.
•
Diese Analyse unterstützt die Guidelines der American Heart Association, dass Celecoxib in
geringer Dosis verschrieben werden sollte, insbesondere bei Patienten mit hohem
kardiovaskulärem Risiko.
•
Trotz der grossen Anzahl Patienten und dem breiten Spektrum von Patienten aus sechs
Studien sind die geschätzten Effekte relativ unpräzis (weite Konfidenzintervalle). Dies zeigt
die Schwierigkeit auf, Nebenwirkungen zu untersuchen. Einzelne Studien können bezüglich
Nebenwirkungen selten schlüssige Ergebnisse liefern, so dass man auf Meta-Analysen
angewiesen ist.
Literatur:
Solomon SD et al: Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials:
the cross trial safety analysis. Circulation. 2008 Apr 22;117(16):2104-13.
Verfasser:
Milo Puhan