Spontan bakterielle Peritonitis

M E D I Z I N
Matthias Wettstein
Claudia Kudlek
Dieter Häussinger
Spontan bakterielle
Peritonitis
Diagnose, Therapie und Prophylaxe
Zusammenfassung
Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist eine
häufige und potenziell lebensbedrohliche
Komplikation bei Leberzirrhose mit Aszites.
Die abdominale Symptomatik ist in vielen Fällen nur gering ausgeprägt. Die Diagnose wird
durch Aszitespunktion mit Nachweis einer Zahl
von neutrophilen Granulozyten über 250/µl
und/oder von Bakterien im Aszites gestellt. In
der Therapie der manifesten SBP sind Cephalosporine der dritten Generation etabliert. Wegen der hohen Rezidivrate ist nach stattgehabter SBP bei weiterhin vorliegendem Aszites eine Rezidivprophylaxe mit Antibiotika indiziert,
wozu in erster Linie orale Fluorochinolone eingesetzt werden. Neuere Studien belegen, dass
bei bestimmten Risikogruppen auch eine Primärprophylaxe der SBP erfolgen sollte.
Schlüsselwörter: Bakteriaszites, neutrozytischer
Aszites, Peritonitisrezidiv, Antibiotikaprophylaxe
Summary
Spontaneous Bacterial Peritonitis:
Diagnosis, Therapy and Prophylaxis
Spontaneous bacterial peritonitis is a frequent
complication of liver cirrhosis with ascites. The
patients have a relatively poor prognosis with
respect to one year survival. Impairment of
kidney function and recurrence of SBP are frequent events. Abdominal findings may be mild
and non-specific. Diagnosis is made by a polymorphonuclear neutrophil count in ascitic fluid
of more than 250/µl and bacterial culture.
Therapy of choice in manifest SBP are third-generation cephalosporins. To prevent recurrence
of SBP, long-term antibiotic prophylaxis using
oral fluoroquinolones should be administered.
Certain risk groups for SBP should receive a primary prophylaxis.
Key words: bacteriascites, neutrocytic ascites,
recurrence of peritonitis, antibiotic prophylaxis
U
nter einer spontan bakteriellen
Peritonitis (SBP) versteht man
eine Infektion von Aszites ohne
Vorliegen einer intestinalen Läsion.
Die SBP ist eine häufige Komplikation
bei Leberzirrhose mit einer Inzidenz
zwischen 10 und 50 Prozent pro Jahr
beim Vorliegen von Aszites, kann aber
auch bei anderen Grundkrankheiten,
zum Beispiel bei malignem Aszites
auftreten. Unbehandelt hat die SBP eine hohe Mortalität. Bei weiter bestehendem Aszites ist mit Rezidivraten
von 30 bis 70 Prozent innerhalb eines
Jahres zu rechnen. Leberzirrhotiker,
die eine SBP durchgemacht haben, zeigen eine deutlich schlechtere Ein-Jahres-Überlebensrate als diejenigen, bei
denen diese nicht aufgetreten ist (14
versus 43 Prozent) (2). Diagnostik,
Therapie und Prophylaxe müssen den
Besonderheiten des Krankheitsbildes
Rechnung tragen.
Pathogenese
Im Gegensatz zur Peritonitis bei Vorliegen einer Läsion im Gastrointestinaltrakt handelt es sich bei der SBP
meist um eine monomikrobielle Infektion, die überwiegend durch gramnegative Keime der Darmflora, seltener durch grampositive Bakterien
oder Pilze (Tabelle 1) verursacht wird.
Es liegt aber vermutlich keine einfache Durchwanderung der Darmwand
durch Bakterien vor, denn hierbei wäre eine Mischinfektion mit verschiedensten Darmkeimen zu erwarten. Bei
Ratten mit experimentell induzierter
portaler Hypertension beziehungsweise Leberzirrhose konnte gezeigt werden, dass es zu einer vermehrten
Translokation von Bakterien aus dem
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Häussinger), Medizinische Einrichtungen der Heinrich-Heine-Universität,
Düsseldorf
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 97 ½ Heft 42½ 20. Oktober 2000
Darm in das abdominale Lymphsystem mit nachfolgender Bakteriämie
kommt (16, 19). Bei diesen Tieren kam
es auch in einem hohen Prozentsatz zu
einer SBP. Die Clearence von Bakterien aus dem Blut und die Makrophagenfunktion sind bei Leberzirrhotikern häufig eingeschränkt (5, 10). Bei
niedriger Eiweißkonzentration im Aszites ist das Risiko einer SBP höher als
bei höherer Eiweißkonzentration (1,
15). Die Ursache wird in einer geringen opsonisierenden Aktivität durch
niedrige Komplementfaktor-Konzentrationen im Aszites gesehen. Das auf
den aufgeführten Befunden beruhende Konzept zur Pathogenese der SBP
besagt daher, dass es bei intestinaler Kongestion im Rahmen der portalen Hypertension zu einer vermehrten Translokation von Darmbakterien in das abdominale Lymphsystem
kommt. Diese gelangen über den Ductus thoracicus ins Blut und infizieren begünstigt durch die gestörte Immunfunktion sekundär den Aszites
(Grafik 1).
Symptomatik und Diagnose
Die klinischen Symptome einer SBP
können gering ausgeprägt und unspezifisch sein. Abdominale Schmerzen
und Fieber bestehen nach Literaturangaben in bis zu 80 Prozent der Fälle
(3), nach Auswertung des eigenen Patientenkollektivs der letzten drei Jahre
aber deutlich seltener (Tabelle 2). Die
Bauchdecken können bei der Untersuchung mäßig gespannt sein, ein Peritonismus mit brettharten Bauchdecken
ist aber kein typisches Symptom einer
SBP und sollte eher an eine Peritonitis
anderer Ursache denken lassen. Das
Auftreten oder die Verschlechterung
einer hepatischen Enzephalopathie,
Hypotonie oder ein Nierenversagen
können alleinige Symptome sein.
A 2789
M E D I Z I N
´
Tabelle 1
C
C
Grafik 1
´
Erregerspektrum bei spontan bakterieller Peritonitis (nach 22)
Anteil
(Prozent)
Erreger
❃ Gramnegative Stäbchen
Escherichia coli
Klebsiella spp.
69
47
11
❃ Grampositive Kokken
30
❃ Anaerobier
5
❃ Sonstige (zum Beispiel
Neisseria, Candida)
1
In über 90 Prozent handelte es sich um monomikrobielle Infektionen, ansonsten um Mischinfektionen.
´
Tabelle 2
C
C
´
Symptomatik und Befunde bei Leberzirrhotikern mit spontan bakterieller
Peritonitis
Symptomatik und Befunde
Aszites
SBP
Niedrige opsonisierende
Aktivität im Aszites
(Komplementfaktoren) (2)
Gehäuft bakterielle
Dünndarmfehlbesiedelung
bei Leberzirrhose (2)
Konzept zur Pathogenese der spontan bakteriellen Peritonitis. Die mit (1) gekennzeichneten Faktoren sind tierexperimentell belegt, die mit (2) markierten Faktoren durch Untersuchungen am Menschen.
Grafik 2
Cefotaxim 2–3 x 2 g/Tag
Albuminsubstitution (*)
100
50
Bauchschmerzen
29
Peritonismus
18
Fieber
12
9
34 Patienten mit neutrophilen Granulozyten > 250/µl im Aszites
Grundsätzlich sollte bei jeder Verschlechterung des Zustands eines Leberzirrhotikers mit Aszites, aber auch
bei therapierefraktärem Aszites ohne
ausgeprägte Zeichen einer Infektion
an das Vorliegen einer SBP gedacht
werden.
Die Diagnose wird gestellt durch
Aszitespunktion mit Nachweis von
mehr als 250 neutrophilen Granulozyten pro µl im Punktat und/oder mikrobiologischem Keimnachweis. Auch
bei alleinigem Keimnachweis ohne Erhöhung der Granulozytenzahl (Bakteriaszites) oder erhöhten Zellzahlen ohne Keimnachweis (neutrozytischer Aszites) sollte mit einer Therapie begonnen werden. Die kulturelle Ausbeute
kann erhöht werden, wenn die Kulturflaschen direkt am Krankenbett mit jeweils 10 bis 20 ml Aszites beimpft werden. Nach Literaturangaben kann in
bis zu 70 Prozent ein Erreger isoliert
A 2790
Defekte des Immunsystems
bei Zirrhotikern
Makrophagendysfunktion (2)
Bakteriämie via Lymphsystem
und Pfortader (1)
Anteil
(Prozent)
Kreatininanstieg und/oder
Rückgang der Diurese
Keimnachweis im Aszites
Vermehrte Permeabilität
der Darmwände für Bakterien
bei portaler Hypertension (1,2)
Wiederholung der Parazentese nach 48 Stunden
Abfall der Neutrophilen
Anstieg der Neutrophilen
Neutrophile < 250/µl
Neutrophile > 250/µl
Perforation und Abszess
ausschließen
7 Tage Therapie
Therapie fortsetzen
bis Neutrophile < 250/µl
Therapieumstellung
nach Antibiogramm
Rezidivprophylaxe
Norfloxacin 400 mg/Tag oral
Therapeutischer Algorithmus bei spontan bakterieller Peritonitis. (*) Der vorteilhafte Effekt einer Albuminsubstitution wurde in einer einzelnen neueren Studie gezeigt (20), die weiteren therapeutischen Schritte sind durch mehrere kontrollierte Studien belegt.
werden, wobei neue Kultursysteme
wie BacT/Alert eine raschere Diagnostik erlauben (9). Nach eigenen Erfahrungen liegt die Keimnachweisrate
trotz retrospektiv eindeutiger Diagnose aber deutlich niedriger (Tabelle 2).
Wird unter Ultraschallkontrolle mit einer dünnen Nadel punktiert, treten
auch bei Vorliegen von Gerinnungsstörungen nur selten Komplikationen
durch die Punktion auf.
Neutrophile Granulozytenzahlen im
Aszites über 10 000/µl können bei einer
SBP zwar auftreten, sollten aber eher
an eine abdominale Läsion denken lassen und Anlass für eine weiterführende
Diagnostik sein (beispielsweise Abdomenübersichtsaufnahme zum Nachweis
intraperitonealer Luft, Abdomensonographie, Abdomen-CT).
In der Praxis ist es häufig ein Problem, die neutrophilen Granulozyten
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 97 ½ Heft 42½ 20. Oktober 2000
M E D I Z I N
´
Tabelle 3
C
C
´
Antibiotikaprophylaxe der spontan bakteriellen Peritonitis bei Leberzirrhotikern mit Aszites
SBP ohne
Antibiotikum
(Prozent)
SBP mit
Antibiotikum
(Prozent)
Norfloxacin
400 mg/Tag
68
20 (p < 0,01)
Eiweiß im Aszites
unter 1,5 g/dl
Norfloxacin
400 mg/Tag
17
2 (p < 0,03)
60
6 Monate
Eiweiß im Aszites
unter 1,5 g/dl
Ciprofloxacin
1 x 750 mg/Woche
22
4 (p < 0,05)
Singh et al.
1995 (17)
60
Median 90 Tage
Unselektiert
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
1 forte Tablette 5 x pro Woche
27
2 (p = 0,025)
Soriano et al.
1992 (18)
119
7 Tage
Gastrointestinale
Blutung
Norfloxacin
400 mg/Tag
17
3 (p < 0,05)
Hsieh et al.
1998 (7)
120
7 Tage
Gastrointestinale
Blutung
Ciprofloxacin
2 x 500 mg/Tag
13
3 (p < 0,05)
Studie
Patientenzahl
Therapiedauer
Risikokonstellation
Dosierung
(oral)
Ginès et al.
1990 (4)
80
1 Jahr
Stattgehabte SBP
Grangé et al.
1998 (6)
107
6 Monate
Rolachon et al.
1995 (13)
Textkasten
Indikationen für eine Antibiotika-Prophylaxe bei Leberzirrhotikern: Konsensus-Empfehlungen
des International Ascites Club (11)
Leberzirrhotiker mit oberer gastrointestinaler Blutung (mit und ohne Aszites):
❃ Norfloxacin oral 400 mg/12 h für mindestens 7 Tage
❃ Alternativ: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Amoxicillin-Clavulansäure
❃ Vor Beginn der Prophylaxe manifeste Infektion ausschließen
Nichtblutende Leberzirrhotiker mit Aszites:
❃ Nach vorangegangener SPB: Norfloxacin oral 400 mg/24 h auf Dauer Indikation zur Lebertransplantation prüfen
❃ Ohne vorausgegangene SPB: Niedrige Eiweißkonzentration im Aszites (unter 1,0 g/dl): kein
Konsens; hohe Eiweißkonzentration im Aszites (über 1,0 g/dl): keine Prophylaxe
im Aszites rasch bestimmen zu lassen,
da bei maschineller Zelldifferenzierung eine Schädigung der Laborapparate befürchtet wird und eine manuelle
Auszählung nicht immer möglich ist.
Hier sollten mit dem Labormediziner
oder dem Zytopathologen entsprechende Modalitäten vereinbart werden. Für die Verlaufskontrolle ist eine
Orientierung an der Gesamtzellenzahl
im Aszites meist ausreichend.
Therapie
Bei klinischem Verdacht und Nachweis einer erhöhten Granulozytenzahl
im Aszites sollte umgehend mit einer
antibiotischen Therapie begonnen
werden, ohne das kulturelle Ergebnis
abzuwarten. Die Auswahl des Antibiotikums richtet sich empirisch nach
dem zu erwartenden Keimspektrum,
nämlich überwiegend gramnegativen
Darmkeimen. Durch Studien am besten in ihrer Wirksamkeit belegt ist die
intravenöse Gabe von Cefotaxim, die
sich daher als derzeitige Standardtherapie durchgesetzt hat. Bereits bei einer Dosierung von zweimal 2 g/Tag intravenös werden ausreichende Spiegel
im Aszites erreicht (12). Vorteilhaft ist
hierbei insbesondere die geringe
Nephrotoxizität, da das Krankheitsbild häufig durch schwere Nierenfunktionsstörungen kompliziert wird. Von
einigen Autoren wird die zusätzliche
Gabe von Metronidazol empfohlen, da
in bis zu zehn Prozent Anaerobierinfektionen gefunden werden. Ampicillin kombiniert mit Clavulansäure, Aztreonam, Ampicillin mit Aminoglycosiden oder orale Fluorochinolone haben sich in Einzelstudien ebenfalls als
wirksam erwiesen, sind aber weniger
gut untersucht.
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 97 ½ Heft 42½ 20. Oktober 2000
Notwendig ist eine Kontrolle des
Therapieerfolgs durch eine Wiederholung der diagnostischen Aszitespunktion nach etwa 48 Stunden. Bei
Normalisierung der Neutrophilenzahl
im Aszites ist eine siebentägige Therapie ausreichend, anderenfalls muss die
Behandlung bis zur Normalisierung
fortgesetzt werden (Grafik 2). Bei gestiegener oder gleichbleibender Zellzahl muss nach einer abdominalen Läsion gesucht werden und die Antibiotikagabe eventuell nach Antibiogramm
umgestellt werden.
Eine kürzlich erschienene Studie
hat gezeigt, dass durch die zusätzliche
Gabe von Albumin (1,5 g/kg Körpergewicht, intravenös am Tag 1, gefolgt
von 1 g/kg Körpergewicht am Tag 3)
die Mortalität bei Leberzirrhotikern
mit SBP deutlich gesenkt werden
kann, offenbar in erster Linie dadurch,
dass die häufigen und prognostisch
ungünstigen Nierenfunktionsstörungen im Rahmen des Krankheitsbildes
gebessert werden (20).
Primär- und
Sekundärprophylaxe
Wegen der hohen Rezidivrate der SBP
bei fortbestehendem Aszites wurden
in den vergangenen Jahren mehrere
Studien zur Rezidivprophylaxe durchgeführt. Da es sich überwiegend um
endogene Infektionen mit gramnegati-
A 2791
M E D I Z I N
ven Darmkeimen handelt, wurde eine
Darmdekontamination mittels oral applizierter Antibiotika versucht. Insbesondere Norfloxacin, ein oral mäßig
resorbierbarer Gyrasehemmer, wurde
hierfür eingesetzt. Es konnte eine
deutliche Reduktion der Rezidivrate
durch die Antibiotikadauertherapie
erzielt werden (4).
Eine antibiotische Dauerprophylaxe ist daher nach stattgehabter SBP
bei fortbestehendem Aszites indiziert
(11). Bei durch Flüssigkeits- und Salzrestriktion, wiederholten Parazentesen und Diuretikagabe nicht zu therapierendem Aszites ist allerdings die
Indikation zur Anlage eines transjugulären intrahepatischen Stent-Shunts
zu prüfen, da hierdurch in einem hohen Prozentsatz eine komplette Ausschwemmung erreicht werden kann.
Wegen der insgesamt schlechten Prognose eines Leberzirrhotikers nach
Auftreten einer SBP muss auch die Indikation für eine Lebertransplantation
geprüft werden.
Mehrere Studien haben auch einen
positiven Effekt einer Primärprophylaxe der spontanen bakteriellen Peritonitis bei Leberzirrhotikern mit Aszites gezeigt, insbesondere beim Vorliegen einer Risikokonstellation (Tabelle
3 und Textkasten). Ein besonders hohes Risiko, eine SBP oder andere bakterielle Infekte zu entwickeln, haben
Leberzirrhotiker mit Aszites im Rahmen gastrointestinaler Blutungen, wobei auch die hohen Bakteriämieraten
bei endoskopischer Sklerotherapie eine Rolle spielen können (7, 14, 18).
Empfohlen werden zweimal 400 mg
Norfloxacin/Tag über mindestens sieben Tage (11).
Nach einigen Studien profitieren
Patienten mit niedriger Eiweißkonzentration im Aszites (unter 1,0 bis 1,5
g/dl) ebenfalls von einer Antibiotikaprophylaxe (6, 13). Es kann auch hier
Norfloxacin in einer Dosierung von
400 mg/Tag eingesetzt werden, alternativ Ciprofloxacin mit 500 mg/Tag. In
einer Studie war auch die einmal
wöchentliche Gabe von Ciprofloxacin
effektiv (13), jedoch zeigten neuere
Untersuchungen eine deutlich höhere
Rate von Resistenzentwicklungen als
bei täglicher Gabe (21). Metaanalysen
der vorliegenden Studien haben bei
A 2792
Risikopatienten auch einen vorteilhaften Effekt der Antibiotikadauerprophylaxe auf das Überleben gezeigt. Eine etwaige Hepatotoxizität oder Infektionen durch selektierte resistente
Keime sind bei täglicher Antibiotikagabe nur selten beobachtet worden.
Berechnungen aus den Vereinigten
Staaten haben auch gezeigt, dass durch
eine Prophylaxe der spontanen bakteriellen Peritonitis letztlich Kosten
eingespart werden, da Krankenhausaufenthalte vermieden werden können.
Die Indikationen für eine Antibiotikaprophylaxe bei Leberzirrhotikern
mit Risikokonstellation sind im Textkasten aufgeführt. Eine generelle Antibiotikaprophylaxe bei allen Leberzirrhotikern mit Aszites kann allerdings gegenwärtig nicht empfohlen
Referiert
werden, da ein Effekt auf das Langzeitüberleben bei unselektierten Patienten nicht gesichert ist und oft mangelnde Compliance eine dauerhafte
Medikamenteneinnahme ohnehin erschwert.
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 2789–2792 [Heft 42]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser
und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Wettstein
Klinik für Gastroenterologie,
Hepatologie und Infektiologie
Medizinische Einrichtungen
der Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: [email protected]
Hirnaktivierungsmuster prädiktiv
für Alzheimer-Demenz
Das Apolipoprotein E (APOE) kommt
in drei Isoformen vor. Das e-4-Allel
von APOE ist der wichtigste bekannte
genetische Risikofaktor für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Ob
sich bei Patienten mit diesem Marker
bereits vor dem Auftreten klinisch
relevanter Gedächtnisstörungen Hinweise für einen veränderten Hirnmetabolismus ergeben, war Gegenstand
einer neuropsychiatrischen Untersuchung.
16 neurologisch unauffällige Träger
des APOE-e-4-Allels wurden mittels
funktionellem Kernspin untersucht,
als Kontrollen galten 14 ebenfalls neurologisch unauffällige Probanden, die
nicht Träger der APOE-e-4-Isoform
waren.
Sowohl Stärke als auch Ausmaß der
Gehirnaktivierung in Regionen, die
von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, waren bei der Durchführung
von Gedächtnisleistungen bei Trägern
des APOE-e-4-Allels gegenüber Kontrollpersonen erhöht. Die Autoren
werten dies als frühen Hinweis auf eine strukturelle Hirnstörung, die im
präklinischen Zustand durch vermehrte Aktivierung noch kompensiert
wird und das spätere Auftreten einer
Alzheimer-Krankheit wahrscheinlich
macht. Da neuere potenzielle Therapieoptionen des Morbus Alzheimer
auf eine Progressionshemmung der
Erkrankung abzielen, wäre mit dem
beschriebenen Verfahren eine Früherkennung von Alzheimer-Risikogruppen möglich, die in diesem Fall von einer frühzeitig beginnenden Therapie
acc
profitieren könnten.
Bookheimer SY et al.: Patterns of brain activation in
people at risk for Alzheimer’s disease. N Eng J Med
2000; 343: 450–456.
Dr. Small, UCLA Neuropsychiatric Institute, 88-201,
760 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90024, USA.
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 97 ½ Heft 42½ 20. Oktober 2000