behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Zert i f i z i e rt e F o rt b i l d u ng
Behandlung der
pulmonalen arteriellen
Hypertonie
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Der Wirkstoff Ambrisentan
Z ert i f i z i erte F o rtb i ld u n g P h a r m a z i e
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CME
Der erhöhte Blutdruck im Lungengefäßsystem (pulmonale arterielle Hypertonie – PAH)
ist eine heimtückische Erkrankung, die meist erst spät erkannt wird und auch heute
noch oft tödlich verläuft. Wirksame Therapien mit Endothelin-Rezeptorantagonisten,
PDE-5-Hemmern und Prostacyclinen stehen erst seit wenigen Jahren zur Verfügung.
Mit Ambrisentan1 kam im vergangenen Jahr ein neuer Wirkstoff zur Behandlung der
PAH auf den Markt.
Medizinische Chemie
Strukturformel von Ambrisentan
Molekülstruktur 2d
Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) gehört in Deutschland zu den so
genannten Orphan diseases, also seltene Krankheiten, an denen weniger als
fünf von 10 000 Menschen leiden. Die schwere und sehr beeinträchtigende Erkrankung, deren Ursachen noch nicht vollständig geklärt sind, führt in den arteriellen
Gefäßen der Lunge zur Vasokonstriktion, zu thrombotischen Verschlüssen und zum
Gefäßwandumbau. Dadurch wird der arterielle Gefäßwiderstand erhöht, was dazu
führt, dass weniger Sauerstoff in das Blut übertreten kann. Die Patienten leiden an der
daraus resultierenden geringeren Belastbarkeit. Noch vor einigen Jahren gab es nur
supportive Therapiemöglichkeiten – PAH-Patienten besaßen eine mittlere Überlebensrate von ca. drei Jahren nach Diagnosestellung und starben meist an den Folgen einer
Rechtsherzinsuffizienz oder dem plötzlichen Herztod. Inzwischen versucht man, mit
verschiedenen Wirkstoffgruppen die vasodilatativen Mechanismen des Körpers zu unterstützen und das Gefäßremodelling zu verhindern. Neben Prostanoiden wie Treprostinil oder Phosphodiesterase-Hemmern wie Sildenafil werden auch EndothelinRezeptor-Antagonisten (ERA) bei der Behandlung der PAH eingesetzt.
Medizinische Chemie
Ambrisentan ist ein Diphenyl-Propionsäure-Derivat und weist als einziger ERA keine
Sulfonamidstruktur auf. Ursprünglich wurde es als Herbizid entwickelt.
Wirkmechanismus
Endothelin ist ein endogenes, aus 21 Aminosäuren bestehendes Protein, welches sehr
stark vasokonstriktorisch wirkt. Von den drei bekannten Isoformen des Endothelins
scheint vor allem der Subtyp Endothelin 1 (ET 1) eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung einer PAH zu spielen. ET1 aktiviert zwei Rezeptoren. Über den RezeptorSubtyp ETA, der vorwiegend auf den Myozyten des Herzens und den glatten Muskelzellen der Gefäße lokalisiert ist, kommt es zu einer Erhöhung der Konzentration von
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Vasokonstriktion
Das körpereigene Protein Endothelin
wirkt gefäßverengend.
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Alle Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
wirken der Vasokonstriktion entgegen.
intrazellulärem Calcium und damit zur Vasokonstriktion. Außerdem verstärkt es die
Proliferation und Differenzierung von glatten Muskelzellen in den pulmonalen Arterien. Die Bedeutung des Rezeptor-Subtyps ETB wird noch genauer erforscht. Allerdings wird vermutet, dass er vasodilatorische Effekte aufweist.
Während der erste entwickelte Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) Bosentan
unselektiv wirkte, hat der neue Wirkstoff Ambrisentan, genau wie sein Vorgänger Sitaxentan, eine sehr hohe Affinität zum Rezeptor ETA und verhindert so effektiv eine
Vasokonstriktion der Gefäße. Man nimmt außerdem an, dass Ambrisentan auch
thrombotischen, entzündlichen und fibrotischen Prozessen entgegenwirkt.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Ambrisentan
Der neue Wirkstoff wirkt selektiv am
Rezeptor-Subtyp ETA. Er ist deshalb
auch bereits zur Therapie der PAH II
zugelassen.
Durch seine Selektivität am Rezeptor-Subtyp ETA verhindert Ambrisentan die Endothelin-vermittelte Vasokonstriktion und Proliferation der glatten Muskelzellen. Der
ETB-Rezeptor, für den eine Prostacyclin- und Stickoxid-Produktion diskutiert wird,
wird dabei nicht beeinflusst.
Ambrisentan wird zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit bei PAH eingesetzt und hat die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit pulmonal-arterieller
Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III (siehe Tabelle). Damit ist es der
einzige Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der auch in einem frühen Stadium der PAH, in
dem die Patienten in Ruhe noch keine Beschwerden haben, eingesetzt werden kann.
Tabelle
Funktioneller Schweregrad der pulmonalen Hypertonie
Klasse 1 Patienten mit pulmonaler Hypertonie ohne Einschränkung der körperlichen Aktivität. Normale körperliche Belastungen führen nicht zu vermehrter Dyspnoe oder Müdig
keit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.
Klasse 2 Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer leichten Einschränkung der körper
lichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Normale körperliche Aktivität führt zu
vermehrter Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.
Klasse 3 Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichtere als normale Belastungen führen zu Dyspnoe oder Müdigkeit, thorakalen Schmerzen oder Schwächeanfällen.
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Klasse 4
Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit Unfähigkeit, irgendwelche körperlichen Belastungen ohne Beschwerden auszuführen. Zeichen der manifesten Rechtsherzinsuffizienz. Dyspnoe und/oder Müdigkeit können bereits in Ruhe vorhanden sein.
Bei geringster Aktivität werden die Beschwerden verstärkt.
Nach Evian-Konferenz 1998, bestätigt durch Venedig-Konferenz 2003.2
Pharmakokinetik
Metabolisierung
Ambrisentan wird in der Leber über
Glukuronidierung oder über das
Cytochrom-Enzym CYP3A4 abgebaut.
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Ambrisentan wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und erreicht nach ca.
1,5 Stunden seine maximale Plasmakonzentration. Da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme keine klinisch relevanten Veränderungen der Wirkung hervorruft, kann
Ambrisentan unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Ambrisentan weist eine starke Plasmaproteinbindung, vor allem an Albumin, auf.
Die Metabolisierung findet in der Leber statt, indem der Wirkstoff entweder glukuronidiert oder über das Cytochrom-Enzym CYP3A4 und in geringerem Umfang auch
durch CYP3A5 und CYP2C19 zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan oxidiert. Die Metabolite zeigen allerdings nur eine sehr geringe Affinität zum Endothelin-Rezeptor und
haben daher keine pharmakologische Aktivität.
In vitro konnte nachgewiesen werden, dass Ambrisentan im Gegensatz zu den
anderen verfügbaren ERA in therapeutischen Konzentrationen die Aktivität der
Leberenzyme nicht beeinflusst. Bosentan hingegen stellt einen Induktor von CYP2C9
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und CYP3A4 dar, während sein Nachfolger Sitaxentan diese Cytochrome inhibiert.
Unter einer Therapie mit Ambrisentan sind deshalb weniger Interaktionen mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.
Die Eliminierung findet hauptsächlich biliär statt. Es besteht daher eine Anwendungsbeschränkung für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der Leber-Aminotransferasen. Da nur ein geringer Teil des
Wirkstoffs und seiner Metabolite über den Urin ausgeschieden werden, geht man
davon aus, dass für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keine
Wirkungsbeeinträchtigungen bestehen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit
beträgt zwischen 13,6 und 16,5 Stunden.
Interaktionen
Der neue Arzneistoff beeinflusst die
Cytochrom-Enzyme nicht und tritt
deshalb mit anderen Arzneistoffen
seltener in Interaktion als andere ERA.
Dosierung
Gegenanzeigen
Ambrisentan darf bei stark eingeschränkter Leberfunktion und erhöhten Leber-Aminotransferasen nicht angewandt werden. Zudem darf Ambrisentan nicht anwendet
werden, wenn eine Allergie gegenüber dem Wirkstoff selbst oder einem der sonstigen
Bestandteile, wie Soja wegen dem enthaltenen Sojalecithin, besteht.
Schwangerschaft und Stillzeit
In Untersuchungen an Tieren fand man heraus, dass Ambrisentan teratogen wirkt. Obwohl beim Menschen keine Erfahrungen vorliegen, darf das Medikament wegen der
Gefahr von Missbildungen Schwangeren nicht verordnet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das mögliche Risiko im Fall einer
Schwangerschaft aufgeklärt werden und sich vor der Behandlung einem Schwangerschaftstest unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Auch während der
Behandlung sollten monatliche Schwangerschaftstests durchgeführt und eine sichere
Verhütungsmethode nachgewiesen werden.
Da bisher keine Untersuchungen über die Konzentration von Ambrisentan in der
Muttermilch vorliegen, dürfen Frauen unter der Behandlung mit diesem Arzneimittel
nicht stillen.
Wechselwirkungen
Ambrisentan zählt nach jetzigen Erkenntnissen nicht zu den Inhibitoren oder Induktoren der metabolisierenden Enzyme der Phase I oder II. Aus diesem Grund sind weniger Interaktionen als mit den anderen ERA zu erwarten. In Untersuchungen wurde
die Kombination von Ambrisentan mit Warfarin, Digoxin, Ketoconazol und Sildenafil
auf Wechselwirkungen betrachtet und keine klinisch relevanten Veränderungen festgestellt. Da Ambrisentan allerdings selbst über verschiedene Enzymsysteme metabolisiert wird, ist bei anderen Wirkstoffen, die diese in ihrer Aktivität beeinflussen, zum
Beispiel Ciclosporin A, Vorsicht geboten.
Nebenwirkungen
Bei mehr als einem von zehn Patienten traten unter der Einnahme von Ambrisentan
Kopfschmerzen auf. Außerdem zeigten sich verstopfte Nasen oder Nasennebenhöhlen,
Sinusitis, Nasopharyngitis und Rhinitis als Folge von Schleimhautschwellungen im
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Ambrisentan ist in Deutschland seit Juni 2008 unter dem Arzneimittelnamen Volibris®
als Filmtablette in einer Dosierung von fünf und zehn Milligramm erhältlich. Die anfängliche tägliche Dosis, die allerdings nur von einem in der Behandlung der PAH erfahrenen Arzt verordnet werden darf, beträgt fünf Milligramm. Vor allem bei einer
PAH der Klasse III oder bei PAH, assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung, wird
für die optimale Wirkung häufig eine Aufdosierung auf zehn Milligramm nötig. Da es
unter der höheren Dosierung häufig zu verstärkter Flüssigkeitsretention und peripheren Ödemen kommt, sollte diese erst verabreicht werden, wenn die Dosis von fünf
Milligramm gut vertragen wurde. Ein Rebound-Phänomen beim abrupten Absetzen
des Arzneimittels wird nicht erwartet.
Vor Beginn einer Behandlung müssen die Leberwerte kontrolliert werden, da eine
PAH oft auch mit Leberfunktionsstörungen assoziiert ist.
Gegenanzeigen
Ambrisentan ist vor allem bei eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.
Schwangerschaft
Ambrisentan wirkte im Tierversuch
teratogen und darf deshalb in der
Schwangerschaft nicht angewandt
werden.
Wechselwirkungen
Unter einer Therapie mit Ambrisentan
müssen relativ wenige Interaktionen
beachtet werden.
Nebenwirkungen
Unter Ambrisentan traten als sehr
häufige unerwünschte Arzneimittelwirkung Kopfschmerzen auf.
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Bereich der oberen Atemwege als weitere, häufig auftretende Nebenwirkung des Wirkstoffes. Sehr häufig kam es auch zu peripheren Ödemen, insbesondere an Knöcheln
und Füßen. In den klinischen Studien zeigte sich desweiteren, dass es unter der Einnahme von Ambrisentan zu einer Verminderung der mittleren Hämoglobinkonzentration, also zur Anämie, kommen kann. Während es bei den Vorgängern von Ambrisentan zur Erhöhung von Leberwerten bis hin zur Hepatitis kommen konnte, wurde
dies bei der neuen Substanz nicht festgestellt.
Alle genannten Nebenwirkungen waren dosisabhängig und traten bei einer täglichen Dosis von zehn Milligramm vermehrt auf.
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Pharmaökonomische Aspekte
Pharmaökonomie
Exakte pharmaökonomische Studien zu
Ambrisentan im Vergleich mit therapeutischen Alternativen liegen zurzeit
noch nicht vor.
Pulmonale Hypertonie (PAH)
Die PAH gehört zur pulmonalen Hypertonie, die in fünf Stadien eingeteilt
wird.
Therapie
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Die PAH ist nicht heilbar, doch inzwischen behandelbar, so dass die Lebenserwartung deutlich gestiegen ist.
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Die monatlichen Kosten für das Arzneimittel belaufen sich auf ca. 3500 Euro (Jahrestherapiekosten: 42 000 Euro) und liegen damit im Bereich seiner Vorgänger. Hervorzuheben gegenüber den anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind das günstigere
Wechselwirkungsprofil und die geringeren Nebenwirkungen hinsichtlich der Leberwerte, die mögliche Folgekosten verringern. Prostacyclin-Analoga, welche eine weitere
Therapiealternative darstellen, sind mit bis zu 350 000 Euro pro Jahr für Treprostinil
noch preisintensiver. Ein weiterer Vorteil ist die einfache Anwendung durch Einnahme
von Filmtabletten statt einer inhalativen, subkutanen oder intravenösen Applikation.
Ambrisentan ist derzeit das einzige orale Arzneimittel, welches bei der PAH Klasse II
zugelassen worden ist und sich damit auch von dem deutlich billigeren Sildenafil
abgrenzt. Genaue pharmaökonomische Studien wurden aufgrund der raschen Entwicklung auf dem Gebiet der PAH bisher noch nicht durchgeführt.
Klinik
Diagnostik
Von einer pulmonalen arteriellen Hypertonie spricht man, wenn der mittlere pulmonal-arterielle Blutdruck in Ruhe 25 mmHg bzw. unter körperlicher Belastung
30 mmHg bei einem normalen pulmonal-arteriellen Verschlussdruck von weniger als
15 mmHg übersteigt. Für die Diagnostik der PAH wurde ein recht umfangreicher Algorithmus entwickelt, um sowohl andere Krankheiten auszuschließen als auch die
Grundlage für weitere Therapieentscheidungen, basierend auf der Ätiologie der Erkrankung, herzustellen. Wichtige Bestandteile dieser Diagnostik sind eine gründliche
Anamnese, die körperliche Untersuchung, EKG, Thoraxröntgenaufnahme und Echokardiogramm, welches die wichtigste nicht-invasive Methode darstellt.
Für die Abschätzung der körperlichen Belastung sowie Schweregrad, Prognose und
Verlauf der Erkrankung werden die Spiroergometrie (Atemgasmessung während
körperlicher Anstrengung) und der Sechs-Minuten-Gehtest angewendet. Hier wird
getestet, wie weit der Patient in sechs Minuten in einem für ihn gerade noch angenehmen Tempo läuft.
Therapie
Obwohl die Erkrankung bis heute nicht heilbar ist, hat die Forschung auf dem Gebiet
der PAH in den letzten zehn Jahren große Fortschritte gemacht und die Lebenserwartung der Patienten deutlich gesteigert. Die Therapie richtet sich nach der Ursache, dem
Schweregrad und der Prognose der PAH und versucht, sowohl die körperliche Belastbarkeit als auch die Lebensqualität der Betroffenen zu steigern.
Grundlage jeder Behandlung ist eine gewisse körperliche Aktivität. Obwohl Patienten Anstrengungen, die zu klinischen Symptomen führen, meiden sollen, wirken speziell abgestimmte körperliche Trainings dem allgemeinen Leistungsabbau entgegen.
Synthetische Prostacyclin-Analoga als Therapieoption dilatieren die arterielle
pulmonale Strombahn und verringern dadurch den Gefäßwiderstand sowie den pulmonal-arteriellen Druck. Darüber hinaus wird die Aggregation, Adhäsion und Freisetzungsreaktion von Thrombozyten gehemmt. Neben den schon genannten EndothelinRezeptor-Antagonisten stellen Phosphodiesterase-5-Inhibitoren eine weitere Alternative dar. Sie haben in Studien signifikante Effekte hinsichtlich körperlicher
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Belastbarkeit und Lebensqualität zeigen können, allerdings fehlen noch Langzeiterfahrungen. Durch die Blockierung der Phosphodiesterase 5 wird der Botenstoff zyklisches
Guanosinmonophosphat langsamer inaktiviert, welcher an der Vasodilatation beteiligt
ist. Hier wird beispielsweise Sildenafil in einer täglichen Dosis von dreimal 20 mg
eingesetzt (im Vergleich: Bei erektiler Dysfunktion ist eine einmalige Dosis von 25 bis
100 mg nötig).
Man geht davon aus, dass in Zukunft auch die Kombination der verschiedenen
Wirkstoffe stärker in den Vordergrund der Behandlung rücken wird, um sowohl das
Gefäßremodelling als auch die Vasokonstriktion beeinflussen zu können. Gerade bei
Patienten, bei denen sich mit einer Monotherapie keine ausreichenden Therapieerfolge
einstellen, könnten Kombinationen durch ihren additiven Effekt zu einer dauerhaften
Verbesserung der Erkrankung beitragen.
Eine Lungentransplantation kommt nur zum Einsatz, wenn alle medikamentösen
Therapiemöglichkeiten erfolglos ausgeschöpft worden sind. Die mittlere Überlebensdauer nach einer Transplantation wird auf ca. vier Jahre geschätzt.
Wirkstoffe
Zur Therapie der PAH stehen drei
Wirkstoff-Gruppen zur Verfügung:
Prostacyclin-Analoga, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
Klinische Pharmazie
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Zulassungsstudien
Die Wirksamkeit von Ambrisentan zur
Behandlung von PAH wurde in zwei
Zulassungsstudien gezeigt.
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In den zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten
und pivotalen Zulassungsstudien (ARIES-1 und ARIES-2) bekamen insgesamt 393 Patienten entweder Placebo oder Ambrisentan 5 mg oder 10 mg bzw. 5 oder 2,5 mg. Der
Arzneistoff wurde zusätzlich zur Basismedikation (allerdings keine spezifischen Arzneimittel wie Prostacycline) verabreicht. Die Mehrzahl der Patienten litt an Symptomen
der WHO-Funktionsklasse II oder III. Untersucht wurde die Besserung der körperlichen Belastbarkeit (primärer Endpunkt), welche anhand der nach zwölf Wochen feststellbaren Veränderung der im Sechs-Minuten-Gehtest erreichten Gehstrecke gegenüber dem Ausgangsbefund, beurteilt wurde. Alle Dosierungen bewirkten in den Studien
eine signifikante Besserung der körperlichen Belastbarkeit gegenüber Placebo und
Basismedikation. In der ARIES-2-Studie konnte außerdem gezeigt werden, dass sich
die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH deutlich verlängerte. Nach Ende
der Studien wurden die Patienten in eine langfristige, offene Verlängerungsstudie eingeschlossen. Die beobachtete Überlebenswahrscheinlichkeit betrug unter Ambrisentan
95 Prozent nach einem Jahr und 84 Prozent nach zwei Jahren, während eine unbehandelte PAH eine Einjahres-Überlebensrate von 68 Prozent und von 56 Prozent nach
zwei Jahren aufweist.
In einer weiteren Studie an 36 Patienten, die alle schon einmal eine Therapie mit
einem anderen ERA wegen eines Aminotransferase-Anstieg abbrechen mussten, wurden die Auswirkungen von Ambrisentan auf die Leberwerte untersucht. Bei keinem
der Patienten musste die Behandlung dauerhaft beendet werden.
Neben der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit konnte in den Studien außerdem gezeigt werden, dass es unter der Therapie mit Ambrisentan zur Abnahme des
mittleren Pulmonal-Arteriendrucks und des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstands
sowie zur Zunahme des mittleren Herzindex kam.
Fertigarzneimittelname Ambrisentan: Volibris®
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Quelle Tabelle:
H. Olschewski et al, Diagnostik und Therapie der chronischen pulmonalen Hypertonie, Clin Res Cardiol 96:301–330 (2007)
Korrespondierende Autorin: Sophie Lochner | Institut für Klinische Pharmakologie,
Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Fiedlerstraße 27, 01307 Dresden
Kontakt: [email protected]
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Online punkten
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