FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ASS Hexal 100 mg - Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Weiße, runde Tabletten, auf einer Seite konvex und mit Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete 4.2 Vorbeugung von Schlaganfällen nachdem Vorläuferstadien (TIA) aufgetreten sind (Sekundärprävention) Primärprophylaxe des Myokardinfarkts bei Patienten mit Angina pectoris Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt (Reinfarktprophylaxe) Verdacht auf akuten Myokardinfarkt Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen nach Herzoperationen und interventionellen Eingriffen (aortokoronarer Bypass, PTCA) Dosierung und Art der Anwendung Dosierung: Die übliche Dosis in der Langzeitanwendung beträgt 1-mal täglich 1 Tablette (100 mg). Zur Sekundärprävention von Schlaganfällen liegt die empfohlene Dosis zwischen 50 mg und 150 mg ASS. Für die Langzeitprävention kardiovaskulärer Ereignisse (Primärprophylaxe des Myokardinfarkts bei Patienten mit Angina pectoris sowie Reinfarktprophylaxe) wird eine Tagesdosis zwischen 75 und 150 mg ASS empfohlen. Um eine rasche antithrombotische Wirkung zu erzielen (bei Verdacht auf akuten Myokardinfarkt oder in der Frühphase eines Schlaganfalls) wird eine Initialdosis von 150 300 mg ASS empfohlen. Zur Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen nach Herzoperationen interventionellen Eingriffen werden Dosierungen von 100 - 300 mg ASS empfohlen. und Hinweis: Nicht alle empfohlenen Dosierungen können mit der ASS Hexal 100 mg – Tablette erreicht werden. Für die 75 mg-Dosis stehen andere Präparate zur Verfügung. -1- Kinder und Jugendliche Für ASS Hexal 100 mg – Tabletten gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Art der Anwendung: Die Tabletten sollen mit der Mahlzeit mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Bei Verdacht auf Herzinfarkt empfiehlt es sich, die Tablette in einem Teelöffel Wasser zerfallen zu lassen oder zu kauen. Dauer der Anwendung: Langzeitanwendung. Hinweis: ASS Hexal 100 mg - Tabletten eignen sich auf Grund des Wirkstoffgehaltes nicht zur Behandlung von Schmerzzuständen. 4.3 4.4 - - - Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Salicylate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile bekannte Überempfindlichkeit (Allergie, Asthmaanfälle) gegen andere nichtsteroidale antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel (NSAR) akute gastrointestinale Ulzera, gastrointestinale Blutungen oder Perforation, in der Vorgeschichte bekannte Magengeschwüre hämorrhagische Diathese schwere Leber- und Niereninsuffizienz schwere, nicht ausreichend behandelter Herzinsuffizienz gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat in einer Dosierung von 15 mg oder mehr pro Woche (siehe Abschnitt 4.5) die letzten 3 Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit). Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ASS Hexal 100 mg – Tabletten sollten nicht zusammen mit anderen ASS-haltigen Arzneimitteln oder anderen NSAR eingenommen werden. ASS kann Brochospasmen begünstigen und Asthmaanfälle (sogenannte Analgetikaintoleranz/Analgetikaasthma) oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Risikofaktoren sind bestehendes Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Nasenschleimhautschwellungen (Nasenpolypen), chronisch obstruktive Lungenerkrankungen oder chronische Atemwegserkrankungen (insbesondere in Zusammenhang mit Symptomen einer allergischen Rhinitis). Das gleiche gilt für Patienten, die auch auf andere Substanzen allergisch reagieren (z.B. mit Hautreaktionen, Juckreiz oder Nesselsucht). Bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht empfohlen (Möglichkeit eines Notfalls). Ohne ärztliche Überwachung sollten ASS Hexal 100 mg – Tabletten nicht zusammen mit Antikoagulanzien eingenommen werden. Sehr selten wurde über schwere Blutungen (z.B. intrazerebrale Blutungen) berichtet, besonders bei Patienten mit Blutverdünnungsbehandlung und/oder unbehandelter Hypertonie. In Einzelfällen kann dies lebensbedrohlich sein. Treten gastrointestinale Blutungen oder Ulzera auf, muss die Einnahme von ASS Hexal 100 mg – Tabletten sofort beendet werden. Während der Behandlung mit allen NSAR sind gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforation, die schwerwiegend sein können, zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit oder ohne Warnsignale oder früheren gastrointestinalen Nebenwirkungen, berichtet worden. Bei älteren Menschen kommt es häufiger zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Das Risiko von -2- - - - gastrointestinalen Blutungen kann durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Kortikosteroiden und NSAR verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Dehydration, Gicht, unkontrollierter Hypertonie, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (hämolytische Anämie), Diabetes mellitus oder Patienten die Diuretika einnehmen, sollten die Einnahme mit Vorsicht erfolgen. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch die Einnahme von ASS – die noch mehrere Tage nach der Anwendung anhält – kann insbesondere während und auch nach operativen Eingriffen (auch bei kleineren Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen) zu einer erhöhten Blutungsneigung führen. Es besteht ein möglicher Zusammenhang zwischen ASS und dem Reye-Syndrom, wenn ASS an Kinder und Jugendliche verabreicht wird. Das Reye-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung des Gehirns und der Leber, die auch lebensbedrohlich sein kann. Daher sollte dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen die Windpocken oder grippeartige Symptome haben oder sich davon erholen nicht angewendet werden. Falls lang andauerndes Erbrechen, Bewusstseinstrübung und/oder abnormales Verhalten in Folge der Therapie mit ASS auftreten, sollte ein Arzt aufgesucht werden, da dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein kann, einer sehr seltenen, aber lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortige ärztliche Behandlung bedarf. ASS vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei entsprechend gefährdeten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen. Aufgrund der Einnahme von ASS kann es zu Metrorrhagien und Menorrhagien kommen. Hier ist eine engmaschige Kontrolle erforderlich. Bei chronischer Einnahme von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die zu erneuter Einnahme und damit zu einem Weiterbestehen der Kopfschmerzen führen können. Bei Anwendung von ASS in größeren Mengen über mehrere Jahre sind Nierenschädigungen nicht auszuschließen. Die Nierenfunktion ist regelmäßig zu überprüfen. ASS-enthaltende Medikamente sollten nicht über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosen ohne ärztliche Anweisung eingenommen werden. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter ASS auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann, wenn sie gleichzeitig angewendet werden. Eine Behandlung mit Ibuprofen kann den kardioprotektiven Effekt von ASS limitieren. Ibuprofen sollte aus diesem Grund nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten die ASS erhalten angewendet werden, um eine Thrombozytenaggregation zu verhindern (siehe Abschnitt 5.1). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die gleichzeitige Einnahme von ASS mit anderen Arzneimitteln kann zur Verstärkung oder Abschwächung ihrer Wirkung führen. Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) mit: andere nichtsteroidale antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel (NSAR) Kortikosteroide Mögliche Wirkung: Aufgrund synergetischer Effekte besteht ein erhöhtes Risiko von gastrointestinalen Blutungen und Ulzera. Ist eine gleichzeitige Einnahme erforderlich, sollte – wo möglich – die Anwendung eines Magenschutzes in Betracht gezogen werden, um NSARinduzierten gastrointestinalen Schäden vorzubeugen. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Aufgrund synergetischer Effekte besteht ein erhöhtes Risiko von -3- orale Antikoagulantien (z.B. Cumarinderivate) Thrombolytika Heparin und Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Ticlopidin, Clopidogrel, Cilostazol) Selektive SerotoninWiederaufnahmeHemmer (SSRIs) Aldosteronantagonisten (Spironolacton und Canrenoat) Antihypertensiva (ACEHemmer, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten, Kalziumkanalblocker) Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon) Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) Valproat Methotrexat ≤ 15 mg/Woche gastrointestinalen Blutungen und Ulzera. Bei Patienten, insbesondere älteren Patienten, die ASS und Kortikosteroide einnehmen, ist die Anwendung eines Magenschutzes empfehlenswert. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. ASS kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Überwachung der klinischen- und Laborparameter betreffend Blutungszeit und Thromboplastinzeit sollte durchgeführt werden. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Es besteht ein verstärktes Blutungsrisiko. Besonders bei akuten Schlaganfall-Patienten sollte die Behandlung mit ASS nicht innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlung mit Alteplase erfolgen. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine Thrombolysebehandlung durchgeführt werden soll, muss auf Zeichen äußerer oder innerer Blutungen (z.B. blaue Flecken) geachtet werden. Es besteht ein verstärktes Blutungsrisiko. Überwachung der klinischen- und Laborparameter betreffend Blutungszeit sollte durchgeführt werden. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme mit ASS kann die Gerinnung oder Thrombozytenfunktion beeinflusst werden. Dies führt allgemein zu einem vermehrten Auftreten von Blutungen, speziell gastrointestinale Blutungen. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Durch Hemmung der Ausscheidung von Natrium im Urin kann ASS kann die Wirkung abschwächen; der Blutdruck sollte sorgfältig überwacht werden. Durch Hemmung der Prostaglandine im Urin kann ASS die Wirkung abschwächen. Diese Kombination kann bei älteren oder dehydrierten Patienten zu akutem Nierenversagen führen. Eine Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion ist bei Beginn der Behandlung empfohlen und die Patienten sollten regelmäßig hydriert werden. Im Fall einer gemeinsamen Einnahme mit Verapamil ist die Blutungszeit ebenfalls zu überwachen. Durch Hemmung der tubulären Ausscheidung kann ASS die Wirkung abschwächen, was zu einem erhöhten Plasmaspiegel von ASS führt. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Durch Hemmung der Prostaglandine im Urin kann ASS die Wirkung abschwächen. NSAR können akutes Nierenversagen verursachen, insbesondere bei dehydrierten Patienten. Wird ein Diuretikum zeitgleich mit ASS verabreicht, ist es erforderlich, eine ausreichende Hydration des Patienten sicherzustellen sowie Nierenfunktion und Blutdruck zu überwachen, insbesondere zu Beginn einer Diuretika-Behandlung. Hemmung des Metabolismus durch ASS, daher kann es zu einer erhöhten Toxizität kommen. Der Valproat-Spiegel sollte sorgfältig überwacht werden. Anstieg der hämatotoxischen Effekte von Methotrexat (durch Verminderung der renalen Clearance von Methotrexat generell und Verdrängung von Methotrexat aus seiner Plasmaproteinbindung durch Salicylate). Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung mit NSAR bei Patienten, die mit hohen Mehtotrexat-Dosen behandelt werden, nicht empfohlen. Das -4- Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe und Insulin) Alkohol Systemische Glucocorticoide (mit Ausnahme von Hydrocortison als Substitutionstherapie im Falle von Addison Krankheit) Digoxin, Barbiturate und Lithium Trijodthyronin Sulfonamide und SulfonamidKombinationen inklusive Cotrimoxazol Risiko von Wechselwirkungen zwischen Methotrexat und NSAR muss auch bei Patienten die geringe Methotrexat-Dosen erhalten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit veränderter Nierenfunktion. Ist eine Kombinationsbehandlung erforderlich, sollten das komplette Blutbild, Leber- und Nierenfunktion überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungstage. ASS verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika. Aus diesem Grund kann bei Einnahme von hohen SalicylatDosen eine Herabsetzung der Antidiabetika-Dosis angemessen sein. Die Patienten müssen auf diese Gefahr hingewiesen und zur häufigen Blutzuckerselbstkontrolle angehalten werden. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol besteht erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Blutung und sowie ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen des Nervensystems durch additive Effekte von ASS und Alkohol. Diese Kombination soll vermieden werden. Verminderte Salicylatspiegel während der Cortisonbehandlung und Risiko einer Salicylatüberdosierung nach Ende der Behandlung, da Kortikosteroide zu einer gesteigerten Elimination der Salicylate führen. Die Salicylat-Dosen müssen bei dieser Kombination und nach Beendigung der Glucocorticoidtherapie entsprechend angepasst werden. erhöhte Plasmaspiegel Verstärkung der Wirkung, Nebenwirkungsrisiko Verstärkung der Wirkung, Nebenwirkungsrisiko bis hin zu einem erhöhten bis hin zu einem erhöhten Eine gleichzeitige Einnahme von Pentoxifyllin kann das Blutungsrisiko erhöhen, daher wird eine verstärkte klinische Überwachung sowie eine Kontrolle der Blutungszeit empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Tetracyclinen entstehen nichtresorbierbare Komplexe. Daher soll ein Einnahmeabstand von mindestens 1 – 3 Stunden eingehalten werden. ASS Hexal sollte ohne ausdrückliche Anordnung des Arztes nicht mit einer der oben angeführten Substanzen angewendet werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, welche die Cylcoxigenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung der Ovulation beeinträchtigen können; dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Schwangerschaft Aus epidemiologischen Studien liegen widersprüchliche Ergebnisse im Hinblick auf einen Zusammenhang zwischen einer Einnahme von ASS in der Frühschwangerschaft und einem erhöhten Risiko für Fehlbildungen (Gaumenspalten, Herzmissbildungen) vor, jedoch scheint dieses Risiko im therapeutischen Dosisbereich gering zu sein. 1. und 2. Trimenon -5- Während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft sollte die Verabreichung von ASS vermieden werden, außer wenn aus Sicht des behandelnden Arztes der zu erwartende Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt. 3. Trimenon Wie bei anderen NSAR ist die Einnahme von ASS in einer Dosis von über 162 mg pro Tag im letzten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert, da eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zu einer Verlängerung der Gestationsdauer, einer Wehenhemmung und ab der 28. – 30. Schwangerschaftswoche zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen kann (siehe Abschnitt 4.3). ASS kann während der Schwangerschaft in einer Dosis bis zu 162 mg pro Tag unter strenger ärztlicher Überwachung verabreicht werden. Stillzeit Der Wirkstoff ASS und seine Abbauprodukte gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Dadurch kann die Thrombozytenfunktion des Säuglings beeinträchtigt werden. Bei der Verabreichung von ASS ergeben sich ferner Bedenken hinsichtlich der Entwicklung des Reye-Syndroms bei Säuglingen. Während der Stillzeit wird die Einnahme von ASS in einer Dosis über 162 mg pro Tag nicht empfohlen. Da nachteilige Folgen für den Säugling bei geringen ASS-Dosen bisher nicht bekannt geworden sind, ist bei Anwendung einer Tagesdosis von bis zu 162 mg eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich. Um das Risiko einer Thrombozytenaggregation beim Säugling zu minimieren, wird das Stillen 1-2 Stunden nach der Einnahme von ASS Hexal 100 mg – Tabletten empfohlen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen bei ASS sind gastrointestinale Beschwerden einschließlich Übelkeit und Erbrechen. Des Weiteren wurden gastrointestinale Blutungen und Ulzera beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für Blutungen kann für 4 – 8 Tage nach Einnahme von ASS bestehen. Überempfindlichkeitsreaktionen die eine sofortige medizinische Versorgung erfordern, einschließlich Hautreaktion, Asthma und anaphylaktische Reaktion, können auftreten. Seltene Fälle des Reye-Syndroms wurden ebenfalls berichtet. Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion einschließlich Hautreaktion, Asthma und anaphylaktische Reaktion Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit Gelegentlich: Erbrechen -6- Nicht bekannt: gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Ulzera, gastrointestinale Beschwerden Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Reye-Syndrom Nicht bekannt: erhöhte Leberenzyme Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörung Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ 4.9 Überdosierung Zu den Symptomen einer leichten Salicylat Überdosierung zählen Schwindel, Tinnitus, Taubheit, Schwitzen, Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen und Verwirrtheit. Diese Symptome treten bei Plasmakonzentrationen von 150 bis 300 Mikrogramm/ml auf und können durch Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung kontrolliert werden. Eine schwerwiegende Intoxikation tritt bei Konzentrationen über 300 Mikrogramm/ml auf. Zu den Symptomen einer schweren Überdosierung zählen Hyperventilation, Fieber, Ruhelosigkeit, Ketose, respiratorische Alkalose, metabolische Azidose. Eine Depression des zentralen Nervensystems kann zu Koma führen. Kardiovaskulärer Kollaps, Lungenversagen und schwere Hypoglykämie können ebenfalls auftreten. Therapie bei schwerer Intoxikation Der Patient muss in ein Krankenhaus gebracht und die Vergiftungszentrale umgehend kontaktiert werden. Besteht die Vermutung, dass der Patient mehr als 120 mg/kg Salicylat innerhalb der letzten Stunde eingenommen hat, ist Aktivkohle wiederholt oral zu verabreichen. Bei Patienten die mehr als 120 mg/kg Salicylat eingenommen haben, sollte die Plasmakonzentration gemessen werden, obwohl die Schwere der Intoxikation nicht allein daran bestimmt werden kann. Klinische und biochemische Merkmale sind ebenso in Betracht zu ziehen. Bei Plasma-Salicylat-Konzentrationen über 500 Mikrogramm/ml (350 Mikrogramm/ml bei Kindern unter 5 Jahren) ist die intravenöse Verabreichung von Natriumbicarbonat wirksam, um Salicylate aus dem Plasma zu entfernen. Bei Plasma-Salicylat-Konzentrationen über 700 Mikrogramm/ml, oder weniger bei Kindern und älteren Menschen oder wenn eine metabolische Azidose vorliegt, ist eine Hämodialyse oder Hämoperfusion durchzuführen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN -7- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer ATC-Code: B01AC06 Acetylsalicylsäure (ASS) zeigt sowohl schmerzlindernde, entzündungshemmende und fiebersenkende als auch antithrombotische Wirkung. Die antithrombotische Wirkung von ASS beruht auf einer irreversiblen Hemmung der Thrombozytenaggregation. Diese Wirkung wird über eine Acetylierung der Cyclooxygenase erreicht, woraus eine Blockierung der Thromboxan-A2-Synthese (einem die Thrombozytenaggregation fördernden und vasokonstringierend wirkenden Prostaglandin) in den Thrombozyten resultiert. Dieser Effekt ist dauerhaft und hält gewöhnlich für die gesamte achttägige Lebensdauer eines Thrombozyten an. Paradoxerweise hemmt ASS auch die Bildung von Prostacyclin (einem thrombozytenaggregationshemmenden aber vasodilatorisch wirksamen Prostaglandin) in den Endothelzellen der Gefäßwände. Dieser Effekt ist vorübergehend. Sobald ASS aus dem Blut eliminiert ist, produzieren die Endothelzellen wieder Prostacyclin. Infolge dessen bewirkt ASS bei einmal täglicher Gabe in niedriger Dosierung (< 300 mg /Tag) eine Blockade von Thromboxan-A2 in den Thrombozyten ohne ausgeprägte Beeinträchtigung der Prostacyclinbildung. Aufgrund der Hemmung der Prostaglandinsynthese gehört ASS außerdem zur Gruppe der säurebildenden nichtsteroidalen Antiphlogistika mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter ASS auf die Thrombozyten-Aggregation hemmen kann, wenn sie gleichzeitig angewendet werden. In einer Studie, in der die Einzeldosis von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder 30 Minuten nach der Gabe einer rasch freigesetzten ASS (81 mg) eingenommen wurde, wurde ein verringerter Effekt von ASS auf die Bildung von Thromboxanen oder die Thrombozyten-Aggregation beobachtet. Die limitierte Datenlage und die Unsicherheit betreffend die Exapolation der ex vivo Daten auf die klinische Situation bedeuten, dass keine gesicherte Aussage für den regelmäßigen gebrauch von Ibuprofen gemacht werden kann und kein klinisch relevanter Effekt für den gelegentlichen gebrauch von Ibuprofen zu erwarten ist. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption ASS wird überwiegend bereits im Magen resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 10 - 20 Minuten (ASS) bzw. 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Verteilung Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentrationsabhängig; Werte von 49 % bis über 70 % (ASS) bzw. 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist Salicylsäure nach Einnahme von ASS nachweisbar. Salicylsäure ist placentagängig und geht in die Muttermilch über. Biotransformation ASS wird vor allem in der Leber zu Salicylsäure enzymatisch hydrolisiert. Weiters wird in der Leber die Salicylsäure zum Glucuronid konjugiert. -8- Elimination Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisierung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist. Die Ausscheidung erfolgt frei und konjugiert in Abhängigkeit vom pH-Wert des Urins vorwiegend über die Niere. Die Halbwertszeit von ASS beträgt etwa 15 Minuten, die der Salicylsäure 2 bis 3 Stunden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Versuchsergebnisse wurden nach peroraler, nasaler, subkutaner und intravenöser Applikation an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden erzielt. In Versuchen zur chronischen Toxizität traten bei Anwendung von humantherapeutischen Dosen von ASS keine signifikanten Änderungen im Vergleich zur Kontrollgruppe auf. Bei in vitro Untersuchungen zeigte ASS kein mutagenes Potential. Studien an Mäusen und Ratten ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Acetylsalicylsäure. Reproduktionstoxikologie: Im Tierversuch (Ratte, Hund) traten bei Anwendung von hohen Dosen von ASS teratogene Effekte auf. Implantationsstörungen, embryo- und fötotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Mikrokristalline Cellulose Maisstärke hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 30 und 100 Stück in Blisterverpackung (PVC/PVDC Blister und Alu-Folie mit Heißsiegellack oder PVC Blister und Alu-Folie mit Heißsiegellack). 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG -9- Hexal Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 1-25175 9. DATUM DER ZULASSUNG ERTEILUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 26. November 2003 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. April 2009 10. STAND DER INFORMATION April 2015 REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig. - 10 - / VERLÄNGERUNG DER