Dihydergot® Nasalspray

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Dihydergot® Nasalspray
Pro Farma AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Dihydroergotamini mesilas.
Hilfsstoff: Coffeinum, Excip. ad sol.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lösung zu 4 mg/ml.
Jeder Sprühstoss entspricht einer Dosis von 125 µl Lösung oder 0,5 mg Dihydroergotamin mesilat.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung akuter Migräneanfälle mit oder ohne Aura.
Keine Wirksamkeit wurde bei «Cluster Headache» nachgewiesen. Es liegen keine klinischen Untersuchungen über die Wirksamkeit des Dihydergot Nasalsprays
bei den seltenen Migräneformen (ophthalmoplegische oder basiläre Migräne) vor.
Dosierung/Anwendung
Beim ersten Anzeichen eines Migräneanfalls 0,5 mg (1 Sprühstoss) in jede Nasenöffnung. Eine zusätzliche Dosis von 1 Sprühstoss in eine oder beide
Nasenöffnungen kann frühestens nach 15 min verabreicht werden, wenn sich der Zustand nicht hinreichend verbessert hat.
Die folgenden Anwendungseinschränkungen sind zu befolgen: (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Maximaldosis zur Behandlung eines Migräneanfalls beträgt 2 mg/24 h (4 Sprühstösse, diese werden durch eine Packung gewährleistet) und eine
wöchentliche Maximaldosis von 8 mg (= 16 Sprühstösse).
–Wenn eine zusätzliche Migränemedikation erforderlich ist, sind parenterales Dihydroergotamin, ergotaminhaltige Präparate, Sumatriptan oder andere
selektive vaskuläre 5-HT1-Rezeptor-Agonisten zu vermeiden.
–Nach einer Behandlung eines Migräneanfalls mit Dihydergot Nasalspray sollte ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 24 h eingehalten werden, bevor
ein weiterer Anfall mit Dihydergot Nasalspray, Dihydergot Injektionen oder mit einem anderen ergotaminhaltigen Präparat oder mit Sumatriptan bzw. einem
anderen 5 HT1-Rezeptor-Agonisten behandelt wird.
–Nach einer Anwendung von Sumatriptan oder anderen 5-HT1-Agonisten sollte Dihydergot Nasalspray erst 6 h später angewendet werden.
Der gebrauchsfertige Nasalspray sollte nach der Behandlung eines einzelnen Migräne-Anfalls entsorgt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 16 Jahren und bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht ermittelt.
Hinweis: Empfehlungen für die Handhabung des Nasalsprays siehe «Patienteninformation» sowie die entsprechenden Abbildungen.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit auf Mutterkornalkaloide oder auf einen der Inhaltsstoffe; Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»);
hemiplegische oder basilare Migräne, schwere Leberfunktionsstörung, Zustände, die auf vasospastische Reaktionen anfällig machen: Koronarkrankheiten
(insbesondere instabile Angina und Ruheangina), Arteriitis temporalis, ungenügend kontrollierte Hypertonie, Sepsis, Schock, obliterierende
Gefässerkrankungen wie Raynaud's Syndrom, Vorgeschichte mit transitorischem ischämischem Infarkt oder Hirnverletzung.
Gleichzeitige Behandlung mit vasokonstriktiven Wirkstoffen (inkl. Ergotalkaloide, Sumatriptan und andere 5-HT1-Rezeptor-Agonisten [s. «Interaktionen»]).
Gleichzeitige Behandlung mit potenten CYP3A-Inhibitoren (Makrolid Antibiotika, HIV-Protease-Inhibitoren, reversen Transkriptase-Inhibitoren,
Azolantimykotika, [s. «Interaktionen»]).
Dihydergot Nasalspray darf nicht langdauernd oder prophylaktisch angewendet werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Lösung im Fläschchen wurde speziell zur intranasalen Anwendung entwickelt und darf nicht injiziert werden.
Dihydergot Nasalspray ist nur indiziert für die Behandlung und nicht zur Vorbeugung von akuten Migräneanfällen
Die kontinuierliche tägliche Anwendung des Dihydergot Nasalsprays oder die Überschreitung der empfohlenen Dosen ist aufgrund des Risikos von
Gefässspasmen zu vermeiden. Patienten, die mit dem Nasalspray behandelt werden, sollen über die zulässigen Maximaldosen und über die ersten Anzeichen
einer Überdosierung: Parästhesien (z.B. Empfindungslosigkeit, Kribbeln) in den Fingern und Zehen, nicht migränebedingte Übelkeit und Erbrechen, Symptome
von myokardialen Ischämien (z.B. Präkordialschmerzen) informiert werden. Beim Auftreten erster Anzeichen einer Überdosierung ist die Behandlung
abzubrechen und unverzüglich der behandelnde Arzt zu konsultieren.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Rhinitis, Nasenverstopfung und allergischer Rhinitis. Patienten mit einer Vorgeschichte von fibrotischen Störungen, wie
retroperitoneale und pleurale Fibrose, müssen sorgfältig überwacht werden.
Vorsicht ist angezeigt, wenn Dihydergot Patienten mit schwerer Nierenerkrankung, die nicht dialysiert werden, verabreicht wird; unter Umständen ist die
Dosierung zu reduzieren. Nach i.m.-Applikation werden ca. 6% über den Urin ausgeschieden, nach nasaler Applikation ca. 1,5%.
Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung, speziell cholestatische Patienten, sollen in geeigneter Weise überwacht werden.
Dihydergot Nasalspray sollte bei gleichzeitiger Verabreichung gewisser Cytochrom-P450-Inhibitoren nicht angewendet werden (Risiko von Ergotismus, s.
«Interaktionen»).
Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von potenten Inhibitoren des Cytochrom-P450 3A (CYP3A) wie Makrolid-Antibiotika (wie Erythromycin, Troleandomycin,
Claritromycin, Telithromycin), Azolantimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Quinupristin-Dalfopristin, Nefazodone, HIV-Protease-Inhibitoren
oder Reversen Transkriptase-Inhibitoren (wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin) oder Efavirenz mit Dihydergot Nasalspray ist kontraindiziert (s.
«Kontraindikationen»), da dies zu einer erhöhten Exposition mit Dihydroergotamin und dadurch zu Ergotoxizität (Vasospasmen, Ischämie der Extremitäten
und anderer Gewebe) führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren wie Cimetidin oder Grapefruitsaft mit Dihydergot Nasalspray sollte
vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dihydroergotamin ist ein CYP3A-Inhibitor. Mit anderen P450 Isoenzymen sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.
Die gleichzeitige Anwendung gefässverengender Mittel einschliesslich Ergotalkaloide, Triptane (z.B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Eletriptan,
Almotriptan und Frovatriptan) 5-HT1-Rezeptor-Agonisten und Nikotin (z.B. schweres Rauchen) ist kontraindiziert, da dies vermehrt zu einer Vasokonstriktion
führen kann (s. «Kontraindikationen»).
Obschon die Kombination von Beta-adrenorezeptorenblockierenden Mitteln (z.B. Propranolol) und Dihydergot im Allgemeinen gut vertragen wird, ist bei
Patienten mit peripherer Zirkulationsstörung Vorsicht angezeigt.
Dihydroergotamin verringert die Wirkung von Glyceroltrinitrat.
Schwangerschaft/Stillzeit
Dihydergot Nasalspray ist kontraindiziert während der Schwangerschaft, weil Dihydergotamin oxytoxische und vasokonstriktive Wirkungen auf die Plazenta
und die Nabelschnur ausübt und somit für den Fötus gefährlich sein kann.
Dihydergotamin tritt wahrscheinlich in die Muttermilch über. Dihydergot Nasalspray ist deshalb bei stillenden Frauen kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Vor allem bei höherer Dosierung kann Dihydergot über seine Wirkungen auf den Kreislauf (z.B. Tachykardie) und auf das Zentralnervensystem (z.B. Unruhe)
das Reaktionsvermögen, z.B. im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen.
Patienten die nach Anwendung von Dihydergot Nasalspray unter Schwindel oder Störungen des Zentralnervensystems, inkl. visueller Störungen leiden, sollten
keine Motorfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
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Die meist berichteten Nebenwirkungen sind Rhinitis, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, veränderte Geschmackswahrnehmung, Pharyngitis,
dosisabhängige Reaktionen an der Applikationsstelle wie laufende oder verstopfte Nase, Durchfall, Schwindel und Hitzegefühl.
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (<1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Immunsystem
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Exanthem, Gesichtsödem, Urticaria, Dyspnoe.
Nervensystem
Gelegentlich: Parästhesien (z.B. Gefühllosigkeit, Kribbeln) in den Fingern und Zehen, Hypoästhesie, Schwindelgefühle, veränderter Geschmacksinn.
Herz
Besonders bei hohen Dosen können Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen (Tachy- oder Bradykardie) auftreten.
Selten: Symptome myokardialer Ischämien.
Gefässe
Besonders bei hohen Dosen können arterielle Durchblutungsstörungen (z.B. Extremitätenischämien u.a.), Arterienspasmen und Gangrän in den unteren
Extremitäten auftreten.
Selten: In seltenen Fällen kann es bei der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit zu Gefässspasmen, vorwiegend in den unteren Extremitäten, kommen.
Werden Anzeichen von Gefässspasmen beobachtet, sollte Dihydergot Nasalspray abgesetzt und die Behandlung mit einem peripheren Vasodilatator
aufgenommen werden (s. «Überdosierung»).
Bei einigen Patienten, die Dihydroergotamin kontinuierlich über Jahre per os eingenommen haben, wurden fibrotische Veränderungen der Pleura (mit den
klinischen Zeichen von z.B. Hustenreiz in Verbindung mit Atemnot) und des Retroperitonealraums (z.B. mit Rückenschmerzen und Problemen beim
Wasserlassen) sowie Verdickungen der Herzklappen (klinisch ähnlich den chronisch rheumatischen Veränderungen der Klappen) beobachtet. Für die
Anwendung des Nasalsprays liegen bis heute keine derartigen Beobachtungen von.
Atmungsorgane
Dyspnoe.
Gelegentlich: Rhinitis, dosisabhängige Reaktionen an der Applikationsstelle wie laufende und verstopfte Nase, Nasenbluten, Hitzegefühl.
Selten: Pharyngitis.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.
Selten: Diarrhöe.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Muskelschmerzen und -spasmen.
Reaktionen an der Applikationsstelle und allgemeine Reaktionen
Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle.
Selten: Brustschmerz.
Überdosierung
Es sind keine Fälle von Überdosierung mit Dihydergot Nasalspray bekannt. Es ist jedoch anzunehmen, dass die Symptome ähnlich jenen wären, die nach
einer zu hohen oralen Dosis beobachtet worden sind, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tachykardie, Schwindel, periphere Anzeichen und Symptome
von Gefässspasmen (z.B. Empfindungslosigkeit, Kribbeln und Schmerzen in den Extremitäten), Symptome myokardialer Ischämien, Koma.
Es sollte beachtet werden, dass die Symptome von Vasospasmen mit einer Verzögerung von bis zu 24 h nach Anwendung auftreten können.
Behandlung: Nach Absetzen des Arzneimittels symptomatische Behandlung unter strenger Überwachung des Herzkreislaufs.
Bei schweren vasospastischen Reaktionen empfehlen sich die intravenöse Verabreichung eines peripheren Vasodilatators wie Nitroprussid, Phentolamin oder
Dihydralazin, die lokale Applikation von Wärme auf den befallenen Bezirk und Pflegemassnahmen zur Verhütung einer Gewebsläsion. Bei Verengung der
Herzkranzgefässe ist eine geeignete Behandlung z.B. mit Nitroglycerin aufzunehmen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: N02CA01
Wirkungsmechanismus
Dihydroergotamin zeigt eine mässige bis starke Affinität zu verschiedenen Unterarten von Serotoninrezeptoren. Es entfaltet eine potente agonistische
Wirkung am 5-HT1D-Rezeptor, welche wahrscheinlich seiner Antimigränewirkung zugrundeliegt. Diese agonistische Wirkung erzeugt eine Abnahme der 5-HTNeuronenfunktion und beeinflusst dadurch Elemente des kranialen Gefässsystems und/oder verhindert die neurogene Entzündung und die daraus
resultierende Stimulation von Nozizeptoren. Im Vergleich zu Ergotamin ist Dihydroergotamin potenter hinsichtlich seiner Alphaadrenorezeptorenblockierenden Wirkungen und weniger potent hinsichtlich der Erzeugung einer systemischen Vasokonstriktion, welche über den 5-HT2ARezeptor vermittelt wird.
Nach intranasaler Verabreichung von Dihydergot erfolgt ein rascher Wirkungseintritt. Bei akuten Migräneanfällen leichten bis schweren Grades lindert
Dihydergot Nasalspray die Kopfschmerzen und deren Symptome wie Phonophobie und/oder Photophobie.
Pharmakokinetik
Absorption
Intranasal verabreichtes Dihydroergotamin wird rasch resorbiert (tmax = ca. 45 min). Das Coffein im Nasalspray dient lediglich der Verbesserung der
Löslichkeit und Stabilität des Wirkstoffes, hat jedoch keinen Einfluss auf die Resorption. Im Vergleich enthält eine mittlere Tasse Kaffee zwischen 40 und
50 mg Coffein.
Im Vergleich zur i.m. Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit bei intranasaler Applikation etwa 30–40%.
Distribution
Dihydroergotamin wird zu 93% an Plasmaproteine gebunden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand beträgt ca. 800 l.
Metabolismus
70–80% der Plasmakonzentration sind unveränderter Wirkstoff, was auf dessen geringeren Metabolismus gegenüber der oralen Anwendung hinweist.
Elimination
Die Gesamtkörper-Clearance ist etwa 1,5 l/min, wobei die Leber-Clearance im Vordergrund steht. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer
Halbwertszeit von 1,5 h in der Alpha- und 15 h in der Beta-Phase.
Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle in die Fäzes. Bei intranasaler Gabe liegt die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff und Metaboliten im Urin
bei ca. 3%.
Präklinische Daten
Karzinogenese
Das krebserzeugende Potential von Dihydroergotamin mesilat wurde nicht bestimmt.
Mutagenese
Dihydroergotamin mesilat war in zwei in vitro-Versuchen zur chromosomalen Abweichung klastogen, im V79 Versuch mit Zellen des chinesischen Hamsters
mit Leberaktivierung (durch Zugabe von Rattenleber S9-Mix zu Zellkultur-Medium kann die Möglichkeit abgeklärt werden, ob die Test-Substanz nach
metabolischer Aktivierung mutagen ist) und im Versuch mit gezüchteten menschlichen Lymphozyten des peripheren Blutes. Es gab kein Zeichen eines
mutagenen Potentials, wenn Dihydroergotamin mesilat in Anwesenheit oder Abwesenheit der Leberaktivierung in zwei Genmutationsversuchen (AMES-Test
und in vitro-Test mit Säugetierzellen des chinesischen Hamsters V79/HGPRT) und einem Versuch zur DNA-Schädigung (unplanmässiger Hepatozyten-DNASynthese-Test bei der Ratte) getestet wurde. Dihydroergotamin war in den in vivo-Micronukleus-Tests bei Mäusen und Hamstern nicht klastogen.
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Fertilitätsbeeinträchtigung
Die Fertilitätsbeeinträchtigung wurde für die Injektion D.H.E. 45® USP (Dihydroergotamin mesilat) nicht bestimmt. Bei Ratten, welche intranasale Dosen von
Dihydergot Nasalspray bis zu 1,6 mg/d erhalten haben (entsprechend mittleren Dihydroergotamin mesilat-Plasmaspiegeln [AUC] von 9 bis 11 mal höher als
jene, welche bei Menschen nach der Verabreichung von 4 mg MRDD gesehen werden), gab es keine Anzeichen einer Fertilitätsbeeinträchtigung.
Reproduktionstoxizität
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit dem Dihydroergotamin mesilat Nasalspray, führte die intranasale Verabreichung bei trächtigen Ratten während der
Phase der Organogenese bei Dosen von 0,16 mg/d (in Verbindung mit mütterlichen Dihydroergotamin-Plasmaspiegeln [AUC] von ungefähr 0,4 bis 1,2 mal
höher als jene, welche bei Menschen nach der Verabreichung von 4 mg MRDD gesehen werden) oder grösser zu einer Verminderung des fötalen
Körpergewichts und/oder der Skelettknochenbildung. Für Ratten wurde der Plasmaspiegel, bei welchem sich keine embryo-fötale Toxizität zeigte, nicht
bestimmt. Eine verzögerte Skelettknochenbildung wurde ebenfalls nach intranasaler Verabreichung von 3,6 mg/d während der Organogenese bei Föten von
Kaninchen festgestellt (mütterliche Plasmaspiegel ungefähr 7 mal höher als jene, welche beim Menschen nach MRDD auftraten). Ein Plasmaspiegel ohne
Auswirkung wurde nach 1,2 mg/d gesehen (mütterliche Plasmaspiegel ungefähr 2,5 mal höher als jene, welche beim Menschen nach MRDD auftraten). Bei
Verabreichung von Dihydroergotamin mesilat Nasalspray wurde bei Dosen von 0,16 mg/d oder grösser bei den Nachkommen eine Gewichtsverminderung
und eine verminderte Fortpflanzungsfunktion (verminderte Paarungsindices) festgestellt. Der Plasmaspiegel, bei dem sich keine Auswirkungen zeigten, wurde
nicht bestimmt. Auswirkungen auf die Entwicklung zeigten sich in diesen Studien bei geringeren Dosen als jenen, welche zu signifikanter mütterlicher Toxizität
führten. Die Verzögerung des intrauterinen Wachstums, welche von Dihydroergotamin ausgelöst wird, wurde einem verringerten uteroplazentären Blutfluss
zugeschrieben, welcher die Folge einer verlängerten Vasokonstriktion der uterinen Gefässe und/oder eines erhöhten myometrischen Tonus ist.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Dihydergot Nasalspray soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden und darf nicht einfrieren.
Geöffnete Fläschchen nicht länger als 8 h verwenden.
Zulassungsnummer
49603 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pro Farma AG, Baar.
Stand der Information
Juli 2008.
Packungen
Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat.
DIHYDERGOT Nasenspray 1 ml
B
Publiziert am 17.09.2015
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