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Thema des Forschungsprojektes:
„Molekulargenetische Analysen in FAP-assoziierten Duodenal-Adenomen und –
Karzinomen“
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist ein erbliche Erkrankung, der
verschiedene genetische Veränderungen im APC-Gen auf Chromosom 5 zugrunde
liegen. Ihre primäreren Manifestationsorte sind der Dick- und Mastdarm. Hier
entwickeln betroffenen Patienten bis zu über tausend Polypen, die unbehandelt
immer zu einem bösartigen Tumor, einem Karzinom, entarten. Dies geschieht
durchschnittlich in der 3. bis 4. Lebensdekade. Vorrangiges Ziel der chirurgischen
Therapie ist daher die Prophylaxe. Dies gelingt gut durch die radikale Entfernung des
gesamten Dick- und Mastdarms und anschließende Formung eines neuen Reservoirs
(Pouch) aus der letzten Dünndarmschlinge.
Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen und die vorsorgliche Entfernung des Dickund Mastdarms haben die Lebenserwartung betroffener Patienten deutlich
verlängert. Hierdurch treten nun aber weitere Manifestationsorte der FAP in den
Vordergrund. Neben Bindegewebs-Tumoren (Desmoide), haben sich Polypen im
oberen Dünndarm und daraus entstehende bösartige Tumore zu einer häufigen
Todesursache entwickelt. Polypen im oberen Dünndarm, vor allem im
Zwölffingerdarm (Duodenum), werden bei der Mehrzahl der FAP-Patienten und bei
den in Heidelberg betreuten Patienten in 58,3 % (162) beobachtet.
Der Schweregrad der Erkrankung wird durch die Spigelman-Klassifikation in vier
Stadien eingeteilt. Die Einteilung erfolgt durch die in einer Spiegelung (Endoskopie)
des Zwölffingerdarms festgestellte Anzahl und Größe der Polypen und durch die in
der
feingeweblichen
Untersuchung
von
Gewebeproben
feststellbaren
Veränderungen der einzelnen Zellen. Bei den in unserer Klinik betreuten Patienten,
wurde die Entwicklung der Polypen im Zwölffingerdarm über einen längeren
Zeitraum beobachtet und außerdem die ursächlichen genetischen Veränderungen
dokumentiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass sich die Befunde
schubweise verändern und zu einem nicht sicher vorhersagbaren Zeitpunkt ein
bösartiger Tumor entsteht. Die Art des zeitlichen Verlaufs war ähnlich bei allen
Patienten, allerdings waren die Zeitintervalle bis zu einer Verschlechterung des
klinischen Stadiums unterschiedlich. Da auch Polypen im Zwölffingerdarm zu
bösartigen Tumoren entarten können, ist auch hier wie beim Dick- und Mastdarm die
regelmäßige Vorsorge und schlussendlich vorsorgliche Operation wichtig für das
Überleben der Patienten. Die Schwierigkeit dabei ist allerdings den optimalen
Operationszeitpunkt festzulegen, da man sicher verhindern will, dass der Patient
einen bösartigen Tumor entwickelt, das Operationsverfahren aber durchaus
risikoreich ist und kein Patient diesem unnötig ausgesetzt werden sollte.
Bisher kann man keine genauen Vorhersagen für den klinischen Verlauf beim
einzelnen Patienten machen. Die Untersuchung der genetischen Veränderungen auf
Chromosom 5 lassen hierzu nicht genügend Rückschlüsse zu.
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Mit dem geplanten Projekt sollen zusätzlich Veränderungen in den Zellen aus
Polypen im Zwölffingerdarm untersucht werden. Dabei möchten wir analysieren, ob
bestimmte Veränderungen in der Zelle zu bestimmten Zeitpunkten in der
Entwicklung von Polypen im Zwölffingerdarm auftreten und ob diese Veränderungen
Rückschlüsse auf den weiteren klinischen Verlauf zu lassen. Hierfür sollen mehrere
Gewebeproben von insgesamt 50 Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren
untersucht werden, um so zu dokumentieren welche Zell-Veränderungen beim
einzelnen Patienten wann auftreten.
Ziel ist es, falls bestimmte Veränderungen in den Zellen mit Veränderungen des
klinischen Befundes in der Endoskopie übereinstimmen, den Zeitpunkt für eine
vorsorgliche Operation des betroffenen Patienten besser festlegen zu können.