GASTROENTEROLOGIE
KOLOREKTALES KARZINOM
1. Screening/Surveillance.
siehe Kapitel Kolonkarzinomvorsorge und Polyposissyndrome
2. Klinisches Bild.
Oft erst in fortgeschritteneren Stadien klinische Symptome, v.a. bei proximalen
Tumoren: Änderung der Stuhlgewohnheiten, Obstipation, zum Teil paradoxe
Diarrhoe, peranaler Blutabgang, Gewichtsverlust. Spätsymptome sind Anämie,
Schmerzen, Ileus.
3. Tumorklassifikation.
• Histologie: Die überwiegende Mehrzahl kolorektaler Karzinome sind
Adenokarzinome
gefolgt
von
muzinösen
Adenokarzinomen.
Siegelringzellkarzinome, adenosquamöse und undifferenzierte Karzinome sind
selten.
• Tumorlokalisation: Die Grenze zwischen Sigma und Rektum lässt sich
anatomisch nicht herleiten. Der Übergang vom intraperitonealen zum
extraperitonealen Rektum (peritoneale Umschlagsfalte) ist individuell variabel. Als
Rektumkarzinome gelten alle Tumore, deren unterer Rand bei der Untersuchung
mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie bzw. 12 cm
oder weniger von der Linea dentata entfernt liegt. Die Höhe der Tumorlokalisation
wird mit dem flexiblen Gerät häufig um einige Zentimeter überschätzt.
• Ausbreitung: Etwa 15 bis 20% aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen
weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Metastasen auf. Kolon- und
Rektumkarzinom metastasieren am häufigsten in die Leber. Zweithäufigster
Metastasierungsort ist das Peritoneum, gefolgt von Lunge, Knochen und Gehirn.
4. Diagnostik und Staging
• Komplette Koloskopie bei Verdacht zum Nachweis und zur histologischen
Sicherung eines kolorektalen Karzinoms. Auch bei distalen Karzinomen ist in
jedem Fall eine komplette Koloskopie indiziert, da sich in 3 bis 6% der Fälle
synchrone Kolonkarzinome sowie häufig simultane Adenome finden. Ist eine
komplette Koloskopie wegen des stenosierenden Wachstums des Tumors nicht
möglich, sollte ein Kolonkontrasteinlauf oder eine virtuelle Koloskopie
durchgeführt werden.
• Starre Rektoskopie und digitale Austastung bei Rektumkarzinom.
• Endoluminaler Ultraschall bei Rektumkarzinom zur Bestimmung der
Eindringtiefe.
• Computertomographie des Abdomens und Beckens.
• Röntgenaufnahme des Thorax bzw. Computertomographie des Thorax.
• PET/PET-CT: Kolorektale Karzinome zeigen einen deutlich erhöhten
Glukosestoffwechsel und sind dadurch der Bildgebung im PET bzw. PET/CT sehr
gut zugänglich. Insbesondere die Differenzierung Tumorrezidiv / Narbe gilt als
anerkannte Indikation (Sensitivität 93%–100%, Spezifität 95%–98%). Zur
Therapieplanung
vor
geplanter
Metastasenchirurgie
(z.B.
Ausschluß
extrahepatischer Metastasen vor geplanter chirurgischer Entfernung von
Lebermetastasen) erscheint PET bzw. PET/CT obligat.
• Skelettszintigraphie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren oder im Falle
von Beschwerden.
• Tumormarker: CEA und CA19-9. Sie sind nicht zur Diagnose, sondern zur
Prognoseabschätzung und Verlaufsbeurteilung geeignet.
75
GASTROENTEROLOGIE
KOLOREKTALES KARZINOM
TNM-Klassifikation der Kolon- und Rektumkarzinome
TX
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
NX
N0
N1
N2
MX
M0
M1
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
kein Anhalt für Primärtumor
Karzinoma in situ
Tumor infiltriert Submucosa
Tumor infiltriert Muscularis propria
Tumor infiltriert Subserosa oder nicht peritonealisiertes perikolisches/perirektales
Gewebe
Infiltration in andere Organe oder andere Segmente des Kolons und Penetration des
viszeralen Peritoneums
regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
keine regionären Lymphknotenmetastasen
Metastasen in 1 - 3 regionären Lymphknoten
Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten
keine Beurteilung über Fernmetastasen
keine Fernmetasen
Fernmetastasen vorhanden
UICC-Stadien der Kolon- und Rektumkarzinome
0
I
II
III
IV
Tis
T1-T2
T3-T4
jedes T
jedes T
N0
N0
N0
N1-N2
jedes N
M0
M0
M0
M0
M1
Fehler! Es ist nicht möglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte
zu erstellen.
5. Stadienabhängige Therapie
Unter chirurgischen und strahlentherapeutischen Gesichtspunkten ist zwischen
Kolonkarzinomen
und
Rektumkarzinomen
zu
unterscheiden.
Bei
den
Rektumkarzinomen werden drei Lokalisationen unterschieden: oberes Drittel (12 bis
16 cm), mittleres Drittel (6 bis 12 cm), unteres Drittel (< 6 cm)
5.1 Endoskopisch abgetragene Adenome mit karzinomatösen Anteilen
Werden endoskopisch Adenome abgetragen, die in der histologischen Untersuchung
karzinomatöse Anteile aufweisen, so ist die Abtragung dann ausreichend, wenn
folgende Kriterien eingehalten werden: der Sicherheitsabstand von 2 mm vom
Resektionsrand ist frei von karzinomatösen Anteilen (R0); Lymph- (L0) und
Blutgefässe (V0) sind nicht infiltriert; das Karzinom ist gut differenziert (G1-G2).
Ist eines dieser Kriterien nicht erfüllt, muss chirurgisch nachreseziert werden.
5.2 Kurative Therapie des Kolonkarzinoms (T1-4, N0-1, M0)
• Chirurgie:
Die
En-bloc
Resektion
einschliesslich
der
regionalen
Lymphabflussgebiete ist die Methode der Wahl: Hemikolektomie rechts bei
Karzinom des Zökums oder des Colon ascendens; erweiterte Hemikolektomie
rechts bei Karzinom der rechten Flexur oder des proximalen Colon transversum;
Transversumresektion ggf. mit Entfernung der Flexuren oder als erweiterte
Hemikolektomie bei Transversumkarzinom; erweiterte Hemikolektomie links bei
Karzinom der linken Flexur; Hemikolektomie links bei Karzinom der Colon
76
GASTROENTEROLOGIE
•
KOLOREKTALES KARZINOM
descendens oder des proximalen Sigma; radikale Sigmaresektion bei Karzinom
des mittleren oder distalen Sigma.
Bei Karzinomen auf dem Boden einer FAP oder Colitis ulcerosa erfolgt eine nach
Möglichkeit kontinenzerhaltende Proktokolektomie. Auch bei HNPCC-assoziierten
Karzinomen wird zum Teil eine subtotale Kolektomie empfohlen.
Adjuvante Chemotherapie (ACT): Voraussetzung für eine ACT ist die R0Resektion. Basis aller etablierten Chemotherapieregime für das kolorektale
Karzinom ist 5-Fluorouracil (5-FU). Im Stadium I ist keine ACT indiziert, da das 5Jahresüberleben mit 80% hervorragend ist. Im Stadium II ist in der Regel eine
ACT nicht indiziert. Bei Patienten unter 50 Jahren und Risikopatienten (T4-Tumor,
venöse [V1] oder Lymphgefässinvasion [L1], Tumorperforation, Tumoreinriss,
unzureichende Lymphadenektomie [<12 LK], Notfalloperation) kann sie erwogen
werden. Im nodalpositiven Stadium III ist die ACT grundsätzlich angezeigt, da sie
die 5-Jahres-Überlebensraten um bis zu 15% verbessert. Die ACT sollte
innerhalb von 6 Wochen nach Operation begonnen werden. Alternativ zu den
bisherigen 5-FU Bolus und infusionalen Protokollen kann Capecitabin oral (2 x
1250 mg/m2 täglich an den Tagen 1-14, Wdh. Tag 21) oder eine
Kombinationschemotherapie von 5-FU mit Oxaliplatin gegeben werden. Bei der
Auswahl des Protokolls ist zu bedenken, dass die infusionale Gabe von 5-FU
(zentralvenöser Portkatheter!) besser verträglich ist als die Bolusgabe.
Capecitabin ist deutlich besser verträglich als Bolusgabe von 5-FU, lediglich das
Hand-Fuß-Syndrom tritt häufiger auf. Die Zugabe von Oxaliplatin zu 5-FU
(FOLFOX4-Protokoll) verbessert das krankheitsfreie Überleben weiter, Daten zum
Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Der Zugewinn an Effektivität geht aber
mit einer höheren Toxizität einher.
5.3 Kurative Therapie des Rektumkarzinoms (T1-4, N0-1, M0)
• Chirurgie: Die chirurgische Resektion ist wie beim Kolonkarzinom die Therapie
der Wahl. Da aufgrund der speziellen anatomischen Verhältnisse im kleinen
Becken beim Rektumkarzinom mit einer erhöhten Rate an Lokalrezidiven
gerechnet werden muss, ist die Therapie stets multimodal. Das chirurgische
Vorgehen ist abhängig vom Sitz und Stadium des Tumors, vom histologischen
Grading sowie der Risikoeinstufung bei T1-Tumoren. Karzinome des mittleren
und oberen Drittels: Kontinenzerhaltende anteriore oder tiefe anteriore Resektion.
Der Sicherheitsabstand zum Gesunden ist abhängig vom histologischen Grading
des Tumors. Karzinome des unteren Drittels: „low-risk“ T1-Tumoren
(endosonographisch überschreitet der Tumor nicht die Submukosa, ist < 3 cm,
weist keine lokalen Lymphknotenmetastasen [N0], keine Lymphgefäss- [L0] und
keine venöse Gefässinvasion [V0] auf, ist gut bis mässig differenziert (G1-G2)
und ist palpatorisch verschieblich) können im Rahmen einer lokalen
Vollwandexzision entfernt werden. „high-risk“ T1-Tumore (erfüllen nicht die
Kriterien) und T2-Tumore werden anterior reseziert. Bei nicht ausreichendem
Abstand zum Sphinkter und höheren Tumorstadien erfolgt die abdominoperineale
Rektumexstirpation. Bei tief sitzenden T3- und T4-Tumoren sollte eine
neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgen.
• Neoadjuvante Radiochemotherapie: Standard ist die neoadjuvante
Radiochemotherapie bei allen T4- und grossen T3-Karzinomen (Stadium II). Es
werden bei Einzeldosen von 1,8 Gray 5-mal pro Woche insgesamt 50,4 Gray
appliziert. An den Tagen 1 bis 5 der ersten und fünften Woche der
Strahlentherapie erfolgt eine 24-stündige Infusion mit 5-FU (1.000 mg/m2). Die
Operation erfolgt 4 bis 6 Wochen nach Beendigung der Strahlentherapie.
77
GASTROENTEROLOGIE
•
KOLOREKTALES KARZINOM
Adjuvante Radiochemotherapie und adjuvante Chemotherapie: Sofern keine
neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgt ist, sollte in allen Stadien II und III eine
adjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Hierdurch wird die 5-JahresÜberlebensrate um 10 bis 15% verbessert. Bei Stadium III-Tumoren des oberen
Drittels des Rektums wird aber auf eine Bestrahlung verzichtet und analog zu den
Kolonkarzinomen behandelt.
Adjuvante Chemotherapie beim Kolonkarzinom
Protokoll/
Dosis
Applikationsmodus Therapietage Wiederholung Bemerkungen
(mg/m2)
Substanz
Infusionales 5-FU (LV5FU2)
Tage 1 und 2 alle 14 Tage, Alternativ AIO: wöchentl. FA
Calciumfolinat
200
i.v., 2 h
insgesamt 12 500 mg/m2 (2h) + 5-FU 2600
5-FU
400
i.v. Bolus gefolgt von
2
Zyklen
mg/m (24h), n. 6. Wo. 1 Wo.
22 h Infusion
600
Pause, insges. 2-3 Zyklen
Bolusprotokoll (Saini 2003; Deutsche Krebsgesellschaft 2004)
Calciumfolinat
500
i.v., 2h
Tag 1
Wochen 1-6,
5-FU
500
i.v. Bolus, < 5 Min.
3 weitere
zur Verträglichkeit siehe
Zyklen nach je Text und Tabelle
2 Wo. Pause palliative Therapie
FOLFOX4 (MOSAIC-Studie) (de Gramont 2003; Deutsche Krebsgesellschaft 2004)
Wdh. alle 2
zur Verträglichkeit siehe
Calciumfolinat
200
i.v., 2h
Text und Tabelle
Wochen,
Tage 1 und 2
5-FU
400
i.v., Bolus
palliative Therapie
insges.
12
600
i.v., 22h
Zyklen
Oxaliplatin
85
i.v., 2-6h
Tag 1
5.4 Metastasenchirurgie
Solitäre oder auf ein Segment oder Lappen begrenzte multiple syn- oder metachrone
Lebermetastasen werden nach Möglichkeit reseziert, da hierdurch in bis zu 40% aller
Fälle eine Heilung erzielt werden kann. Ein analoges Vorgehen gilt für
Lungenmetastasen.
5.5 Palliative Therapie kolorektaler Karzinome
• Palliative Chirurgie, Endoskopie: Bei fortgeschrittenen, stenosierenden
Tumoren, die nicht komplett reseziert werden können, muss gegebenenfalls eine
Umgehungsanastomose angelegt werden. Alternativ kann in besonderen
Situationen endoskopisch mittels Laser- oder Stentbehandlung versucht werden,
die Passage wieder herzustellen.
• Palliative Chemotherapie: Ziel der palliativen Chemotherapie ist es, die
Überlebenszeit zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. Durch den
sequentiellen Einsatz der modernen Kombinationschemotherapien mit Irinotecan
und Oxaliplatin werden im Stadium IV heute Überlebenszeiten von 20 Monaten
erreicht, im Vergleich zu 6 Monaten bei rein supportiver Behandlung. Bereits bei
Diagnosestellung und nicht erst mit Auftreten eines Progresses sollte die
Chemotherapie begonnen werden.
Bei jungen Patienten und rasch progredienter Erkrankung sollte mit einer der
Kombinationen
Irinotecan/5-FU/Calciumfolinat
oder
Oxaliplatin/5FU/Calciumfolinat begonnen werden. Im direkten Vergleich ergibt sich kein Vorteil
für eines der Schemata. Bei älteren Patienten und langsam progredienter
Erkrankung wird der Beginn mit einem Infusionsprotokoll 5-FU/Calciumfolinat
empfohlen, bei Progress wird sukzessive auf ein Oxaliplatin- oder Irinotecanhaltiges Protokoll umgestellt. In der Zweitlinientherapie ist auch eine IrinotecanMonotherapie möglich. Auch der Einsatz eines oralen Fluoropyrimidinderivates
78
GASTROENTEROLOGIE
•
KOLOREKTALES KARZINOM
alleine oder in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin ist möglich. Nach
Ausschöpfen aller Kombinationsmöglichkeiten mit Oxaliplatin und Irinotecan kann
noch eine Kombination von 5-FU/Calciumfolinat mit Mitomycin C eingesetzt
werden.
Die bereits erfolgte Einführung neuer, verschiedene Signaltransduktionswege
blockierender Antikörper in die palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms
ermöglicht nun eine weitere Therapiestufe. Die Kombination des VEGF (vascular
endothelial growth factor)-Rezeptor blockierenden Antikörpers Bevacizumab mit
einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie ist zur Therapie des metastasierten
kolorektalen Karzinoms zugelassen. Durch Einsatz des gegen den EGF
(epidermal growth factor)-Rezeptor (EGFR) gerichteten Antikörpers Cetuximab
können EGFR-positive, Irinotecan-refraktäre Karzinome wieder für Irinotecan
sensibilisiert werden. Im Rahmen von kontrollierten Studien werden gegenwärtig
die EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib untersucht.
Regionale
Chemotherapie
und
lokal-ablative
Verfahren
bei
Lebermetastasen: Bis zu 25% aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen
weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lebermetastasen auf. Nach primär
kurativer Resektion liegt die Rate metachroner Lebermetastasen bei bis zu 40%.
Bis zu 75% aller Patienten weisen allerdings Metastasen in beiden Leberlappen
auf, so dass eine chirurgische Resektion nur in der Minderzahl der Fälle möglich
ist. Die lokoregionäre Chemotherapie von Lebermetastasen mittels eines in die
Arteria hepatica implantierten Portkatheters erzielt im Vergleich zur systemischen
Chemotherapie keine Verlängerung der Überlebenszeit und wird daher
gegenwärtig nur im Rahmen von Studien empfohlen. Mittels lokal-ablativer
Verfahren wie der Radiofrequenzablation (RFTA) können Metastasen bis zu einer
Grösse von 5 cm Grösse abladiert werden. Die Evaluation der Wertigkeit dieser
Methoden erfolgt zur Zeit in Studien.
6. Nachsorge
Soll bei allen primär kurativ behandelten Patienten erfolgen, siehe Tabelle.
Palliative Chemotherapieprotokolle beim kolorektalen Karzinom
Protokoll/
Dosis
Applikationsmodus Therapietage Wiederholung
(mg/m2)
Substanz
Niedrigdosis Calciumfolinat und 5-Fluorouracil (Poon 1991; Moertel 1994)
1-5
Tag 29
Calciumfolinat
20
i.v. Bolus
5-FU
425
i.v. Bolus
Wichtige
Nebenwirkungen
Knochenmarksdepression,
Übelkeit, Stomatitis,
Diarrhö
Hochdosis Calciumfolinat und 5-Fluorouracil (Ardalan 1991, modifiziert nach AIO; Hartung 2001)
1, 8, 15,
Tag 50
Hand-Fuss-Syndrom,
Calciumfolinat
200
i.v. (120 Min.)
hämatologische und
22, 29, 36
5-FU
2.600
i.v. (24h)
gastrointestinale
Nebenwirkungen
FUFOX (Grothey 2002)
Oxaliplatin
50
i.v. (2-6h)
1, 8, 15, 22;
Tag 36;
Periphere Neuropathie
nach 4 Zyklen (Kälteexposition nach
Calciumfolinat
500
i.v. (120 Min.)
Oxaliplatin
nur Oxaliplatin vermeiden),
5-FU
2.000
i.v. (24h)
alle 2 Wochen Knochenmarksdepression,
Mukositis, Hand-FussSyndrom
FOLFOX (de Gramont 2000)
Periphere Neuropathie
Oxaliplatin
85
i.v. (2-6h)
1
(Kälteexposition nach
Tag 15
Calciumfolinat
200
i.v. (120 Min.)
1 und 2
79
GASTROENTEROLOGIE
5-FU
400
600
i.v. Bolus
i.v. (22h)
FOLFIRI (Köhne 2002)
Irinotecan
80
i.v. (60-90 Min.)
Calciumfolinat
500
i.v. (120 Min.)
5-FU
2.000
i.v. (24h)
Mitomycin C (de Gramont)
Mitomycin C
4-5
i.v. Bolus
Calciumfolinat
200
i.v. Bolus
5-FU
400
i.v. Bolus
600
i.v. (22h)
KOLOREKTALES KARZINOM
Oxaliplatin vermeiden),
Knochenmarksdepression,
Mukositis, Hand-FussSyndrom
1 und 2
1 und 2
1, 8, 15,
22, 29, 36
1
1 und 2
1 und 2
1 und 2
Orale Therapie mit Capecitabin (Hoff 2001)
Capecitabin
2.500
p.o., täglich für 14 Tage,
verteilt auf 2 Dosen
Tag 50
Tag 15
Tag 22
Leukopenie, Übelkeit,
Diarrhö, Mukositis, HandFuss-Syndrom
Knochenmarksdepression,
Übelkeit, Diarrhö,
Stomatitis, hämolytischurämisches Syndrom,
Pneumonitis
Diarrhö, Stomatitis,
Übelkeit, Erbrechen,
Hand-Fuss-Syndrom
Fehler! Es ist nicht möglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte
zu erstellen.
80