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Zavesca®
ACTELION
Zusam m ensetzung
Wirkstoff: Miglustatum.
Hilfsstoffe: Excip. pro caps.
Galenische Form und Wirkstoffm enge pro Einheit
Hartgelatinekapseln: 100 mg pro Kapsel.
Indikationen/Anwendungsm öglichkeiten
Zavesca ist indiziert:
– für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ
1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Zavesca darf nur zur
Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie
nicht möglich ist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und
«Eigenschaften/Wirkungen»).
– für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und
pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit Typ 1 bzw. der
Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Zavesca kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
Dosierung bei der Gaucher-Krankheit Typ 1
Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der
Gaucher-Krankheit Typ 1 ist 100 mg dreimal täglich.
Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg ein-oder zweimal täglich kann bei
einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein.
Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Zavesca bei Patienten mit
Gaucher-Krankheit Typ 1 unter 18 Jahren. Die Anwendung von Zavesca wird bei Kindern
und Jugendlichen mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht empfohlen. Es gibt keine
Erfahrungen zum Einsatz von Zavcesca bei Patienten über 70 Jahre.
Dosierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen und jugendlichen
Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.
Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie
unten stehend aufgeführt, angepasst werden.
Körperoberfläche (m²)
>1,25
>0,88–1,25
>0,73–0,88
>0,47–0,73
≤0,47
Empfohlene Dosis
200 mg 3× täglich
200 mg 2× täglich
100 mg 3× täglich
100 mg 2× täglich
100 mg 1× täglich
Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall
erforderlich sein.
Der Nutzen der Behandlung mit Zavesca für den Patienten sollte regelmässig bewertet
werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte
Erfahrungen zur Anwendung von Zavesca vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch
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Zavesca bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer
adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca
mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten KreatininClearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 1/3 der
empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe
Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Zavesca wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss
Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsm assnahm en
Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Zavesca
sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo
kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie
der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe
unter «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Zavesca sollte deshalb nur
dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere
Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde
allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der
Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zavesca nicht
speziell evaluiert.
Neurologische Störungen
Tremor
Ungefähr 38% der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit Typ 1 und 58%
der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten
über Tremor während der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit
Typ 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor
setzte in der Regel innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und klang in vielen
Fällen im Laufe der ersten 1 bis 3 Monate der Behandlung ab. Eine Verringerung der
verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in
einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich.
Neuropathien
Bei mit Zavesca behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie
unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-B12 -Mangel oder monoklonale
Gammopathie berichtet.
Periphere Neuropathien scheinen jedoch bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1
(GD1) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu
Beginn und während der Behandlung neurologisch untersucht werden. Bei Patienten,
die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln aufweisen, sollte das Risiko-NutzenVerhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten kann auch ein Abbruch
der Behandlung erforderlich sein.
Gastrointestinale Verträglichkeit
Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich
Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten
entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf.
Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht
wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase
im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen
Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine indivuelle
Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen
Kohlenhydraten), eine Einnnahme von Zavesca zwischen den Mahlzeiten und/oder die
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gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der
Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten
kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem
Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese
Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis
untersucht werden. Der Einsatz von Zavesca bei Patienten mit schwerwiegenden
gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen,
wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).
Miglustat hemmt in geringem Masse Laktase. Bei Laktoseintoleranz ist deshalb
besondere Vorsicht geboten.
Kardiale Sicherheit
Die kardiale Sicherheit von Miglustat betreffend der QTc-Zeitverlängerung wurde bei
Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht speziell untersucht.
Fertilität und Teratogenität
Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Zavesca eine zuverlässige
Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte gezeigt
werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese und
Spermienparameter hat sowie fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe unter «Präklinische
Daten»). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten mit
Kinderwunsch die Einnahme von Zavesca einstellen und während der drei auf die
Behandlung mit Zavesca folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung
praktizieren sollen, bevor ein Kind gezeugt wird.
Spezialpopulationen
Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Zavesca bei Patienten mit Nieren- oder
Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge
Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die MiglustatExposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht
(siehe unter «Pharmakokinetik»). Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden
klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung
abgeben zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.
Bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 wird die regelmässige Kontrolle der
Thrombozytenwerte empfohlen. Eine Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang
mit Blutungen wurde bei von ERT auf Zavesca umgestellten Patienten mit GaucherKrankheit Typ 1 beobachtet.
Niemann-Pick- Krankheit Typ C
Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit NiemannPick-Krankheit Typ C mit Zavesca sollte regelmässig überprüft werden.
Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein
verzögertes Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei
diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten
Grössenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen
Patienten sollte während der Behandlung mit Zavesca das Wachstum überwacht
werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der
Therapie vorgenommen werden.
Bei einigen Patienten mit Nieman-Pick-Krankheit Typ C, die mit Zavesca behandelt
wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit
Blutungen assoziiert war. Bei 40–50% der Patieten, die in der klinischen Studie
eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn
unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der
Thrombozytenwerte empfohlen.
Interaktionen
Eine begrenzte Menge von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von
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Zavesca und Cerezyme bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 zu einer verringerten
Exposition durch Miglustat führen kann (eine Reduktion der C m ax um ungefähr 22% und
eine Reduktion der AUC um 14% wurden bei einer kleinen Parallelgruppenstudie
festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Zavesca keine oder nur eine
begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cerezyme hat.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In
tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich
Dystokien, beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Zavesca soll nicht
während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter
sollten empfängnisverhütende Massnahmen durchführen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll Zavesca
während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen v on Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es trat jedoch Schwindel als
häufige Nebenwirkung auf. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten keine
Fahrzeuge steuern und keine Maschinen bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit
Zavesca in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit GaucherKrankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem
und Häufigkeit (sehr häufig: >1/10, häufig >1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten
Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten
gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhö und andere abdominale Beschwerden,
sowie Gewichtsverlust.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit.
Häufig: Anorexie.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, verminderte Libido.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor.
Häufig: Periphere Neuropathie, Ataxie, Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien,
Kopfschmerzen, Schwindel.
Augenleiden
Sehr häufig: Sehstörungen.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen.
Häufig: Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl/Bauchbeschwerden,
Verstopfung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenstörungen
Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Erschöpfung, Schwäche, Erkältung und Unwohlsein.
Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Der maximale
Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung erreicht.
Einzelfälle kognitiver Funktionsstörungen wurden in klinischen Studien zu Zavesca bei
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der Gaucher-Krankheit Typ 1 beschrieben. Ein Kausalzusammenhang mit Zavesca wurde
nicht nachgewiesen.
Überdosierung
Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Zavesca
wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag
bei HIV-positiven Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen
zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Parästhesie. Leukopenie und
Neutropenie wurden bei einer ähnlichen Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag
oder mehr erhielt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: A16AX06
Wirkungsmechanismus
Gaucher-Krankheit Typ 1
Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer
Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses
Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym
Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten
Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass
Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung
bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit.
Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000
ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher
Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.
Klinische Wirksamkeit
Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT
nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch
die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang. 28 Patienten mit
leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen
nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12
Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine
mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der
Hämo​
g lobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der
Thrombozytenzahl von 8,29× 10 9 /l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines
Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Zavesca. Die klinischen Effekte wurden
bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher
Behandlung mit Zavesca betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens
17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2×
10 9 /l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt
werden.
In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens
zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei
Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in
Kombination mit Zavesca oder Wechsel von Cerezyme auf Zavesca. Diese Studie wurde
über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen
Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Zavesca erhielten. In den ersten sechs
Monaten blieben bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, die
Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei
einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine
Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort
und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Zavesca-Monotherapie nach Beendigung
einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler
Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche
Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.
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In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Zavesca,
verteilt auf drei Gaben, verabreicht. Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18
Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser
Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend
behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des
Wirkstoffs von 827 nm/ml auf.
In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der
Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre
die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine
Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere
Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der
Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten
wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt,
was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen
unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.
Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen
klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat
100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten
Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und
Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten
und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären
Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich
tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des
intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurolgischen Manifestationen
werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und
Gliazellen gesehen.
Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zavesca wurden in einer
prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung
erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten
über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von
einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis
zu maximal 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nichtkontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren
bis zu maximal 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie
teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Zavesca behandelt. Die retrospektive
Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die ausserhalb der
klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Zavesca behandelt wurden. Beide
Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter
von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Zavesca-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde
bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.
Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer
Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit
Zavesca aufgehalten werden kann.
Pharm akokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Probanden, an
einer kleinen Gruppe von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, Fabry-Krankheit, HIVinfizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-PickKrankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit Typ 3 ermittelt.
Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit
unabhängig.
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Absorption
Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale
Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die
absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer
Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von C m ax um 36% und Verzögerung von
tm ax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das
Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an
Plasmaproteine.
Elimination
Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80% der Dosis
unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt
bei 230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden.
Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14 C-Miglustat an gesunde
Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden.
Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war
mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität
im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen
Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er
könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter
Steady-State-Bedingungen übertreffen.
Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei
erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-PickKrankheit Typ C ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten
mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit NiemannPick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von
200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu C m ax - und AUC τWerten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg
dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit
der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-StateBedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit
Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer
eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender
Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer
Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren
Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe
(siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren
Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer KreatininClearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus
extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70%
bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
Patienten mit demographischen Variablen
Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Relationen oder Tendenzen
zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen
Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.
Patienten verschiedener Altersklassen oder mit Leberinsuffizienz
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen
oder ältere Patienten (>70 Jahre) vor.
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Präklinische Daten
Die bei allen Spezies beobachteten toxischen Haupteffekte waren Gewichtsverlust und
Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut
(Erosionen und Ulzera). Weiterhin traten bei Dosen, die ähnlich oder nur mässig über
den therapeutischen lagen, folgende Effekte in Tierstudien auf: Veränderungen in den
lymphatischen Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminasen-Veränderungen,
Vakuolisierung von Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung
und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten. Detaillierte Untersuchungen zu einer
möglichen QT-Verlängerung liegen nicht vor.
Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten
durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über
2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der
Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (LeydigZwischenzellen) sowie zu Adenomen. Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten
Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der
empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC 0-une ndl. )
ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect
Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im
Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem
anderen Organ. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt,
der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.
Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1 Mäuse durch orale
Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion
nach einem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg
der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm.
Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung
korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fach höher als die höchste
empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich).
Bei allen Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmtumore auf, mit einer statistisch
signifikant höheren Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz
dieser Befunde für den Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Es
kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumor​
inzidenz in irgendeinem anderen Organ.
In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für
mutagene oder klastogene Effekte.
Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf
das Epithel der testikulären Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die
mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter
(Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der
Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat beeinflusste das Überleben von
Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurden Dystokien berichtet. Erhöhte
Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei
Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang
mit Toxizität auf das Muttertier.
Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der
Laktation beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt.
In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60
und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine
vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte
Geschlechtsreife.
Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im
Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.
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Sonstige Hinweise
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Zulassungsnum m er
56898 (Swissmedic).
Packungen
Zavesca Kaps 84. (B)
Zulassungsinhaberin
Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.
Stand der Inform ation
April 2012.
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