Zavesca® Patienteninformation
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3/12/13 Product information Zavesca® ACTELION Zusam m ensetzung Wirkstoff: Miglustatum. Hilfsstoffe: Excip. pro caps. Galenische Form und Wirkstoffm enge pro Einheit Hartgelatinekapseln: 100 mg pro Kapsel. Indikationen/Anwendungsm öglichkeiten Zavesca ist indiziert: – für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form des Morbus Gaucher Typ 1 (Gaucher-Krankheit Typ 1) bei erwachsenen Patienten. Zavesca darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht möglich ist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). – für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C. Dosierung/Anwendung Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit Typ 1 bzw. der Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Zavesca kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Dosierung bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 ist 100 mg dreimal täglich. Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg ein-oder zweimal täglich kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein. Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Zavesca bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 unter 18 Jahren. Die Anwendung von Zavesca wird bei Kindern und Jugendlichen mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen zum Einsatz von Zavcesca bei Patienten über 70 Jahre. Dosierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich. Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie unten stehend aufgeführt, angepasst werden. Körperoberfläche (m²) >1,25 >0,88–1,25 >0,73–0,88 >0,47–0,73 ≤0,47 Empfohlene Dosis 200 mg 3× täglich 200 mg 2× täglich 100 mg 3× täglich 100 mg 2× täglich 100 mg 1× täglich Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Durchfall erforderlich sein. Der Nutzen der Behandlung mit Zavesca für den Patienten sollte regelmässig bewertet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavesca vor. Eingeschränkte Nierenfunktion Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 1/9 3/12/13 Product information Zavesca bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten KreatininClearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Zavesca mit 1/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Eingeschränkte Leberfunktion Zavesca wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Warnhinweise und Vorsichtsm assnahm en Die Erfahrungen zur Wirksamkeit und insbesondere zur Langzeitsicherheit von Zavesca sind derzeit sehr beschränkt. Eine Wirksamkeit wurde bisher nicht in Placebo kontrollierten Studien belegt. Die Enzymsubstitutionstherapie ist deshalb die Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Zavesca sollte deshalb nur dann durchgeführt werden, wenn eine ERT nicht möglich ist (v.a. schwere Unverträglichkeit oder neutralisierende Antikörper). Diese Zielpopulation wurde allerdings bis anhin nicht speziell untersucht. Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zavesca nicht speziell evaluiert. Neurologische Störungen Tremor Ungefähr 38% der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit Typ 1 und 58% der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremor während der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit Typ 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und klang in vielen Fällen im Laufe der ersten 1 bis 3 Monate der Behandlung ab. Eine Verringerung der verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich. Neuropathien Bei mit Zavesca behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-B12 -Mangel oder monoklonale Gammopathie berichtet. Periphere Neuropathien scheinen jedoch bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 (GD1) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologisch untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln aufweisen, sollte das Risiko-NutzenVerhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten kann auch ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein. Gastrointestinale Verträglichkeit Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine indivuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnnahme von Zavesca zwischen den Mahlzeiten und/oder die www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 2/9 3/12/13 Product information gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Zavesca bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»). Miglustat hemmt in geringem Masse Laktase. Bei Laktoseintoleranz ist deshalb besondere Vorsicht geboten. Kardiale Sicherheit Die kardiale Sicherheit von Miglustat betreffend der QTc-Zeitverlängerung wurde bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 nicht speziell untersucht. Fertilität und Teratogenität Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Zavesca eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte gezeigt werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese und Spermienparameter hat sowie fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe unter «Präklinische Daten»). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten mit Kinderwunsch die Einnahme von Zavesca einstellen und während der drei auf die Behandlung mit Zavesca folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren sollen, bevor ein Kind gezeugt wird. Spezialpopulationen Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Zavesca bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die MiglustatExposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 wird die regelmässige Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen. Eine Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Zavesca umgestellten Patienten mit GaucherKrankheit Typ 1 beobachtet. Niemann-Pick- Krankheit Typ C Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit NiemannPick-Krankheit Typ C mit Zavesca sollte regelmässig überprüft werden. Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Grössenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung mit Zavesca das Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden. Bei einigen Patienten mit Nieman-Pick-Krankheit Typ C, die mit Zavesca behandelt wurden, wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei 40–50% der Patieten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patienten wird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen. Interaktionen Eine begrenzte Menge von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 3/9 3/12/13 Product information Zavesca und Cerezyme bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 zu einer verringerten Exposition durch Miglustat führen kann (eine Reduktion der C m ax um ungefähr 22% und eine Reduktion der AUC um 14% wurden bei einer kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Zavesca keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cerezyme hat. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich Dystokien, beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Zavesca soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfängnisverhütende Massnahmen durchführen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll Zavesca während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen v on Maschinen Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es trat jedoch Schwindel als häufige Nebenwirkung auf. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten keine Fahrzeuge steuern und keine Maschinen bedienen. Unerwünschte Wirkungen Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit Zavesca in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit GaucherKrankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: >1/10, häufig >1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhö und andere abdominale Beschwerden, sowie Gewichtsverlust. Störungen des Blut- und Lymphsystems Häufig: Thrombozytopenie. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit. Häufig: Anorexie. Psychiatrische Störungen Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, verminderte Libido. Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Tremor. Häufig: Periphere Neuropathie, Ataxie, Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel. Augenleiden Sehr häufig: Sehstörungen. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen. Häufig: Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl/Bauchbeschwerden, Verstopfung. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenstörungen Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Erschöpfung, Schwäche, Erkältung und Unwohlsein. Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Der maximale Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung erreicht. Einzelfälle kognitiver Funktionsstörungen wurden in klinischen Studien zu Zavesca bei www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 4/9 3/12/13 Product information der Gaucher-Krankheit Typ 1 beschrieben. Ein Kausalzusammenhang mit Zavesca wurde nicht nachgewiesen. Überdosierung Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Zavesca wurde in klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag bei HIV-positiven Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie, Schwindelgefühl und Parästhesie. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: A16AX06 Wirkungsmechanismus Gaucher-Krankheit Typ 1 Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist. Klinische Wirksamkeit Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang. 28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämo g lobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29× 10 9 /l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Zavesca. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2× 10 9 /l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden. In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Zavesca oder Wechsel von Cerezyme auf Zavesca. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Zavesca erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Zavesca-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet. www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 5/9 3/12/13 Product information In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Zavesca, verteilt auf drei Gaben, verabreicht. Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 nm/ml auf. In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden. Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf. Niemann-Pick-Krankheit Typ C Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurolgischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen. Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zavesca wurden in einer prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu maximal 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nichtkontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu maximal 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Zavesca behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die ausserhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Zavesca behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Zavesca-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst. Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Zavesca aufgehalten werden kann. Pharm akokinetik Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Probanden, an einer kleinen Gruppe von Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, Fabry-Krankheit, HIVinfizierten Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-PickKrankheit Typ C oder Gaucher-Krankheit Typ 3 ermittelt. Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig. www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 6/9 3/12/13 Product information Absorption Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von C m ax um 36% und Verzögerung von tm ax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%). Distribution Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine. Elimination Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei 70–80% der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden werden. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei 230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6–7 Stunden. Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14 C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen. Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-PickKrankheit Typ C ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit NiemannPick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu C m ax - und AUC τWerten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-StateBedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma. Kinetik spezieller Patientengruppen Patienten mit Niereninsuffizienz Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten Nierenfunktion geht hervor, dass die CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung der CL/F um 40% bzw. 60% nahe (siehe unter «Dosierung/Anwendung»). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer KreatininClearance im Bereich von 18–29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme der CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten. Patienten mit demographischen Variablen Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Relationen oder Tendenzen zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden. Patienten verschiedener Altersklassen oder mit Leberinsuffizienz Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder ältere Patienten (>70 Jahre) vor. www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 7/9 3/12/13 Product information Präklinische Daten Die bei allen Spezies beobachteten toxischen Haupteffekte waren Gewichtsverlust und Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionen und Ulzera). Weiterhin traten bei Dosen, die ähnlich oder nur mässig über den therapeutischen lagen, folgende Effekte in Tierstudien auf: Veränderungen in den lymphatischen Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminasen-Veränderungen, Vakuolisierung von Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten. Detaillierte Untersuchungen zu einer möglichen QT-Verlängerung liegen nicht vor. Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (LeydigZwischenzellen) sowie zu Adenomen. Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC 0-une ndl. ) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird. Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1 Mäuse durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion nach einem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm. Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fach höher als die höchste empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich). Bei allen Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmtumore auf, mit einer statistisch signifikant höheren Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumor inzidenz in irgendeinem anderen Organ. In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf das Epithel der testikulären Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat beeinflusste das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurden Dystokien berichtet. Erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier. Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt. In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife. Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten. www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 8/9 3/12/13 Product information Sonstige Hinweise Besondere Lagerungshinweise Nicht über 25 °C lagern. Zulassungsnum m er 56898 (Swissmedic). Packungen Zavesca Kaps 84. (B) Zulassungsinhaberin Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil. Stand der Inform ation April 2012. www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx 9/9
