Therapieresistente Hypertonien sind häufig hormonbedingt
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fortbildung –schwerpunkt Klientel, die sich von der Substitution mit Hormonen eine Verhinderung des Altersabbaus erhofft. Nicht die bloße Verlängerung des Lebens ist das Ziel, es soll ein Leben in Vitalität und Fitness sein, bei jugendlichem Aussehen und voll erhaltener Sexualfunktion. Kein Wunder, dass in diesem Humus auch halbseidene medizinische Sumpfblüten gedeihen, die dem gierenden Publikum bzw. deren privater Krankenversicherung unter fragwürdigen Versprechungen das Geld aus der Tasche ziehen wollen. Pausen darf es in unserer Non-Stop-Gesellschaft nicht mehr geben, auch keine Meno-, Andro-, Somato- oder Adrenopausen. Wir wollen hier nicht in Abrede stellen, dass die Endokrinologie ein äußerst komplexes Fachgebiet ist. Wie in den folgenden Beiträgen belegt sind für die adäquate Behandlung vieler endokrinologischer Krankheiten spezielle Kenntnisse und Methoden nötig, wie sie nur der Spezialist anbieten kann. Daneben gibt es aber auch die nicht immer seriöse Sphäre der „Anti-Aging-Medizin“. Es ist nicht leicht, hier die Spreu vom Weizen zu trennen, da der intensive Wunsch des Patienten dessen kritischen Blick durchaus trüben kann. Niemand ist so gesund, fühlt sich so wohl und sieht so gut aus, als dass er nicht meinte, es könne an seinem Zustand nicht noch – etwas verbessert werden. Die Grenzen zwischen Eitelkeit, Fitness und der Ursehnsucht nach ewiger Jugend zur Krankheit im Sinne des Sozialgesetzbuches sind fließend. Nicht zuletzt deshalb wurde die Arbeitsgemeinschaft „Hormone und Alter“ der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie und der Deutschen Diabetes Gesellschaft ins Leben gerufen, um bei allem Wunschdenken die Fahne der kritischen Wissenschaft hochzuhalten. Wie Sie als Hausarzt Ihre Patienten auf diesem Gebiet voller Hoffnungen, Versprechungen und Enttäuschungen kompetent beraten können, erfahren Sie auf den folgenden Seiten. Hyperaldosteronismus – Hyperkortisolismus – Katecholaminexzess Therapieresistente Hypertonien sind häufig hormonbedingt Von F. Beuschlein, M. Reincke Wenn der Blutdruck auch mit einer Dreierkombination keinen Normwert erreicht, müssen Sie unter anderem an eine hormonelle Störung denken. Lesen Sie im folgenden Beitrag, wie Sie auf Ihrer Ursachensuche am effektivsten vorgehen, welche Tests jetzt sinnvoll sind und welche Therapien bei Nebennierenrindentumoren, Hyperplasien, Phäochromozytom und Paragliom Erfolg ver­ sprechend sind. – Eine therapieresistente Hypertonie besteht, wenn der Blutdruck trotz medikamentöser Therapie mit mindestens drei Antihypertensiva einschließlich eines Diuretikums nicht unter 140/90 mmHg eingestellt werden kann. Den Leitlinien der Hochdruckliga zufolge beträgt der Anteil der therapieresistenten Patienten unter allen Hypertonikern 2–5 %, in größeren Studien auch bis 14 % [1]. Jeder zehnte Fall: ein Conn-Syndrom Die Ursachen für eine nicht ausreichende Blutdruckkontrolle reichen von der inad- MMW-Fortschr. Med. Nr. 9 / 2007 (149. Jg.) äquaten medikamentösen Therapie oder mangelnden Compliance bis zu einer unerkannten sekundären Hypertonie (Tabelle 1). Neben renovaskulären oder renoparenchymatösen Veränderungen kann die therapieresistente Hypertonie durch hormonelle Störungen bedingt sein. Als wichtigste Ursachen endokriner Hypertonieformen gelten der primäre Hyperaldosteronismus, der Hyperkorti­ solismus und das Phäochromozytom. Zusammengenommen sind etwa 12% aller Hypertonieformen durch Erkrankungen der Nebenniere bedingt. Prof. Dr. med. Felix Beuschlein Medizinische Klinik Innenstadt Ludwig-MaximiliansUniversität München Das normokaliämische Conn-Syndrom stellt mit einer Prävalenz von 8–12 % die häufigste Form des sekundären Hypertonus dar [7]. Das klassische Conn-Syndrom, das zusätzlich von einer hypokaliämischen Alkalose begleitet wird, liegt bei 0,1–1,0 % [17]. Unter allen Patienten mit arterieller Hypertonie nimmt das Phäochromozytom 0,2–0,4 % ein [6], das Cushing-Syndrom ca. 0,3 % [2]. Prof. Dr. med. Felix Beuschlein, Prof. Dr. med. Martin Reincke, Medizinische Klinik Innenstadt, Ludwig-Maximilians-Universität München (Direktor: Prof. Dr. med. Martin Reincke) ó fortbildung –schwerpunkt Neueren Studien zufolge ist der Anteil von Patienten mit einer endokrinen Hypertonieform in der Gruppe von therapieresistenten Hypertonikern nochmals deutlich höher und liegt für den primären Hyperaldosteronismus in der Größenordnung von 30 % [5]. Autonome Katecholaminsekretion Phäochromozytom/Paragangliom Die durch Phäochromozytome oder Paragangliome bedingte autonome Sekre­ tion von Katecholaminen führt bei etwa 90% der Patienten zum Leitsymptom „Hypertonie“. Diese kann sich als persistierende Hypertonie oder als krisenhafter Blutdruckanstieg manifestieren. Die katecholaminbedingte Hypertonie geht zudem mit verschiedenen subjektiven Symptomen einher (Tabelle 2) [12]. Katecholamin-Messung im 24-h-Urin Die Bestimmung der freien Katechol­ amine im 24-h-Urin ist die am häufigs- – Tabelle 1 Ursachen einer ungenügenden Blutdrucksenkung [5] Non-Compliance ó Unerkannte sekundäre Hochdruckursache ó Wasserund Natriumretention _ Übersteigerte Natriumzufuhr _ Flüssigkeitsretention infolge RR-Senkung _ Unzureichende Diuretikatherapie _ Zunehmende Niereninsuffizienz ó Inadäquate medik. Therapie _ Unterdosierung _ Irrationale Kombinationstherapie ó Pharmakologische Interaktionen ó Progressive Gewichtszunahme ó Überhöhter Alkoholkonsum ó Schlafapnoe ó Chronische Schmerzzustände ó Pharmakologische Interaktionen _ Sympathikomimetika _ Appetitzügler _ Orale Kontrazeptiva, Steroide _ Lakritze, Biogastrone _ Nicht steroidale Antiphlogistika _ Erythropoetin _ Antidepressiva ó Foto: Thieme / KES – Klarzelliges Adenom bei Conn-Syndrom ten eingesetzte Screeningmethode mit einer hohen Sensitivität und Spezifität [11]. Allerdings kann bei den mit Blutdruckkrisen einhergehenden Phäochromozytomen die Katecholaminausscheidung im anfallsfreien Intervall normal sein. Deshalb muss der Test bei klinischem Verdacht wiederholt werden. Bestimmung der Plasma-Metanephrine Ein Screeningtest, für den diese Einschränkung kaum gilt und der damit die höchste Sensitivität (97–99 %) bei einer Spezifität von etwa 82 % aufweist, besteht in der Messung der Metanephrine im Plasma. Dabei ist zu beachten, dass die Blutabnahme nach nächtlichem Fasten und nach 15 Minuten in liegender Position durchgeführt wird [11]. Bildgebende Verfahren Zur Lokalisation eines Phäochromo­ zytoms können Sonografie, Computer­ tomografie (CT) und Magnetresonanz­ tomografie (NMR) beitragen [10]. Komplementär steht, vor allem zur Darstellung von extraadrenalen Phäochromo­ zytomen, die 123Jod-MIBG-Szintigrafie zur Verfügung. Wird der Tumor durch o. g. Verfahren nicht dargestellt, kann zusätzlich eine Positronenemissions­ tomografie (PET) eingesetzt werden. Genetische Diagnostik Der Anteil der familiär auftretenden Tumoren wird auf 5–26 % geschätzt [14] (Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2, Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, Phäochromozytom-Paragangliom-Syndrom). Die genetische Diagnostik ist entscheidend für die zeitgerechte Identifizierung von Genträgern bei familiären Phäochromozytomerkrankungen und stellt die Grundlage für eine frühzeitige Therapie eines Phäochromozytoms oder assoziierter Tumorerkrankungen dar. Die kurative Therapie ist die Operation Die kurative Therapie des Phäochromozytoms besteht in der operativen Entfernung des Tumors. Bei sporadischen und unilateralen Phäochromozytomen bis zu einer Größe von 9 cm ist die laparoskopische Adrenalek­tomie heute das Verfahren der Wahl [9]. Eine sorgfältige präoperative Vorbereitung hat die Gefahren der früher sehr gefürchteten und komplikationsreichen Operation mit hypertensiven Krisen, postoperativer Hypotonie und Schock deutlich reduziert. Präoperativ wird über 10–14 Tage der spezifische, lang wirkende ·-Rezeptoren-Blocker Phenoxybenzamin gegeben. Ist der Tumor inoperabel, muss eine Langzeittherapie mit einem ·-RezeptorenBlocker in Betracht gezogen werden. Hyperkortisolismus/Morbus Cushing Typische Fettverteilungsstörung Bei Patienten mit einem endogenen Hyperkortisolismus ist eine Hypertonie häufig. Sie wird in der Regel von anderen Zeichen des endogenen Hyperkortisolismus begleitet. Folge der Eiweißkatabolie ist der Schwund der Muskulatur mit dünnen Extremitäten sowie die atrophe Haut, deren elastisches Gewebe unter Bildung von Dehnungsstreifen (Striae rubrae distensae) auseinanderweicht. Eine Osteoporose kann sich vor allem mit Wirbelkörperfrakturen manifestieren. Es zeigt sich die typische Fettverteilungsstörung: Vollmondgesicht, Büffelnacken, Stammfettsucht. Ist gleichzeitig die Androgenproduktion gesteigert, werden Akne und bei Frauen auch Virilismus, Hirsutismus, Oligo­ menorrhö oder Amenorrhö beobachtet. Kortisol in Speichel und Sammelurin Das Cushing-Syndrom wird über den Hyperkortisolismus sowie die fehlende MMW-Fortschr. Med. Nr. 9 / 2007 (149. Jg.) fortbildung –schwerpunkt Tagesrhythmik der Kortisolsekretion nachgewiesen. Hierbei kommt als Basaldiagnostik die Bestimmung eines Kortisoltagesprofils (z. B. im Speichel), die Messung des Kortisols um 24.00 Uhr und die Messung des 24-h-Sammelurins infrage. Wichtigster funktioneller Test ist der niedrig dosierte DexamethasonHemmtest (Tabelle 3) [3]. Bestätigungstest/Differenzialdiagnose Bei nachgewiesenem Hyperkortisolismus findet sich bei einem adrenalen Cushing-Syndrom ein supprimiertes ACTH, das im CRH-Test nicht stimuliert werden kann. Die Differenzialdiagnos­tik des ACTH-abhängigen CushingSyndroms ist schwierig. Prinzipielle Unterscheidungsmöglichkeiten ergeben sich aus der fehlenden Stimulierbarkeit ektop ACTH produzierender Zellen durch CRH und fehlende Hemmbarkeit im Rahmen des hoch dosierten Dexamethason-Hemmtests. Die Lokalisation einer hypophysären ACTH-Produktion kann durch Blutabnahmen und ACTHMessung im venösen Abstromgebiet der Hypophyse gesichert werden (Sinus-petrosus-Katheter) [4]. Bildgebende Verfahren zum Schluss Die Bildgebung erfolgt prinzipiell nach der Hormondiagnostik, da kleine, inaktive Raumforderungen der Hypophyse und der Nebenniere häufig auch bei Gesunden zu finden sind und per se keine Therapieindikation darstellen. Andererseits können ACTH produzierende Hypophysenadenome durch ihre geringe Größe der Bildgebung entgehen. Bei Verdacht auf einen M. Cushing kommt das NMR der HypothalamusHypophysen-Region zum Einsatz, bei Verdacht auf ein ektopes CushingSyndrom ein CT von Thorax und Abdomen, beim adrenalen CushingSyndrom ein CT des Abdomens. In Einzelfällen können zur Lokalisation der ektopen ACTH produzierenden Quelle weitere szintigrafische Untersuchungen (Octreotid-Szintigrafie) hilfreich sein. Operative Therapie Die Therapie ist abhängig von der Ursache des Cushing-Syndroms und besteht MMW-Fortschr. Med. Nr. 9 / 2007 (149. Jg.) in der transnasalen, transsphenoidalen selektiven Adenomektomie beim M. Cushing bzw. in der chirurgischen Entfernung des ektop ACTH produzierenden Tumors beim ektopen Cushing-Syndrom. Bei ausgeprägtem Cushing-Syndrom und erfolgloser Lokalisation einer ektop ACTH produzierenden Quelle kann in Einzelfällen eine bilaterale Adrenalektomie notwendig werden. Beim adrenalen Cushing-Syndrom ist die Therapie der Wahl eine in der Regel laparoskopische Resektion des Nebennierentumors. Bei erfolgreicher operativer Sanierung tritt sowohl beim adrenalen als auch beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom postoperativ eine hypothalamische Nebennierenin- – Tabelle 2 Klinische Symptome bei Phäochromozytom/Paragangliom ó Hypertonie über 90% primären Hyperaldosteronismus von der _ davon Dauerhypertonie normokaliämischen zur klassischen Form. 50–60% _ davon intermittierend Kopfschmerzen ó Schwitzen ó Palpitationen ó Fieber ó Tremor ó Nervosität ó Gewichtsverlust ó Blässe ó Pectangina ó Übelkeit ó Schwäche ó 40–50% 70–90% 60–70% 50–70% 60–70% 40–50% 35–40% 30–60% 30–60% 20–50% 20–45% 15–40% Bei Anwesenheit aller Symptome in roter Schrift besteht eine diagnostische Sensitivität von ca. 90 % für eine autonome Katecholaminproduktion. – Tabelle 3 Screeningtest zum Hyperkortisolismus Kortisol im niedrig dosierten Dexamethason-Hemmtest (1 mg Fortecortin um 23.00 Uhr, SerumKortisol um 8.00 Uhr): > 1,8 µg/dl ó Freies Kortisol im 24-h-Urin (je nach klin. Verdacht bis zu 3 x): > 120 µg/die ó Aufgehob. Kortisoltagesrhythmik Mitternachtskortisol: > 7,5 µg/dl; Kortisol-Tagesprofil im Speichel ó – suffizienz auf, die einer zwischenzeitlichen Substitutionstherapie bedarf. Primärer Hyperaldosteronismus Conn-Adenom/Nebennierenhyperplasie Dem primären Hyperaldosteronismus liegt eine autonome Aldosteronsekretion der Nebennierenrinde zugrunde, für die in je ca. 50% der Fälle ein Aldosteron produzierendes Adenom bzw. eine bilaterale idiopathische Nebennierenrindenhyperplasie ursächlich ist. Bei der idiopathischen Nebennierenhyperplasie liegt eine genetische Erkrankung mit normalen oder kleinknotig-hyperplastischen Nebennieren zugrunde. Familiäre Formen (Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I und II) finden sich selten. Für das Vollbild eines Hyperaldosteronismus ist die Hypokaliämie charakteristisch. Gleichzeitig besteht die Tendenz zu Hypernatriämie und Alkalose. Leitsymptom ist eine schwere, meist therapieresistente hypokaliämische Hypertonie mit Kopfschmerzen, Retinopathie, Sehstörungen, Kardiomegalie und Wasserretention. Die hypokaliämischen Auswirkungen sind u. a. Muskelschwäche, Müdigkeit, EKG-Veränderungen, Obstipation und Polydipsie. Allerdings ist dieses klinische Bild noch nicht bei normokaliämischen hypertonen Patienten zu erwarten. Screening- und Bestätigungstest Nur die Kombination von erniedrigter bzw. nicht messbarer Reninaktivität mit pathologisch erhöhtem Plasmaaldosteron ist für einen primären Aldosteronismus beweisend. In den letzten Jahren wurde als Screeningtest für den primären Hyperaldosteronismus der AldosteronRenin-Quotient (ARQ) etabliert [13]. Die Bestätigung zur Diagnosesicherung kann durch die Bestimmung der Aldosteronmetaboliten im Urin oder durch Funktionstests wie den Kochsalzbelastungstest, den Fludrocortison- oder den CaptoprilSuppressionstest erfolgen. Differenzialdiagnose Ist durch Screening und Bestätigungstest ein primärer Hyperaldosteronismus nachgewiesen, orientiert sich die – fortbildung –schwerpunkt Abbildung 1 Screening, Bestätigungsuntersuchungen und Differenzialdiagnostik bei adrenaler Hypertonie Therapieresistente Hypertonie Ausschluss Primärer Hyperaldosteronismus • Aldosteron-Renin-Ratio Ausschluss Hyperkortisolismus • Dexamethason-Hemmtest • Speichelkortisol-Tagesprofil • Freies Kortisol im 24 h Sammelurin (SU) • Metanephrine im Plasma • Katecholamine im 24 h SU Screening-Diagnostik • NaCL-Belastungstest • Ggf. Testwiederholung • Aldosteron-Metabolite im 24 h SU • Fludrocortison-Test • Ggf. Testwiederholung • Ggf. Clonidin-Test Bestätigungstest • Orthostasetest • Bildgebung • Ggf. NN-Venenkatheter • Bildgebung • Szinigraphie • Ggf. Genetik Differenzialdiagnostik • Basales ACTH • Ggf. CRH-Test/hoch-dos. Dexa-Hemmtest • Ggf. Sinus-Petrosus-Katheter • Bildgebung entsprechend Hormondiagnostik differenzialdiagnostische Abklärung an biochemischen und bildgebenden Verfahren [15]. Ziel ist es hierbei, die operativ heilbare Form des primären Hyperaldosteronismus, das Conn-Adenom, zu identifizieren. Hier macht man sich die Tatsache zunutze, dass beim Conn-Adenom die Aldosteronsekretion typischerweise ACTH-abhängig erfolgt und dadurch eine paradoxe Tagesrhythmik entsprechend derjenigen der Kortisolsekretion besteht. Ergänzend wird eine gezielte Bildgebung durchgeführt, entweder mittels Dünnschicht-CT der Nebennieren oder mittels Kernspintomografie. Fällt das Aldosteron in Orthostase ab und wird eine adrenale Raumforderung nachgewiesen, ist ein Aldosteron produzierendes Adenom hinreichend wahrscheinlich und die Indikation zur unilateralen Adrenalektomie gegeben. Bei diskordanten Befunden ist eine selektive Nebennierenvenenblutentnahme zum sicheren Nachweis bzw. Ausschluss eines Aldosterongradienten zur tumortragenden Seite angezeigt [18]. Operation oder Pharmakotherapie? Während das einseitige Adenom durch eine laparoskopische unilaterale Adrenal­ ektomie behandelt wird, bedarf die bilaterale Hyperplasie einer lebenslangen Ausschluss Katecholaminexzess Therapie mit Spironolacton (25–75 mg). Ggf. wird diese mit anderen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern und ßBlockern kombiniert. Bei Patienten mit Conn-Adenom, die einer operativen Sanierung nicht unterzogen werden können/wollen, kann eine Therapie mit Spironolacton sinnvoll sein. Treten hier Nebenwirkungen auf (z. B. Gynäkomastie oder Potenzprobleme), ist im Rahmen eines Heilversuches alternativ die Gabe von Eplerenon möglich. Eplerenon hat im Gegensatz zu Spironolacton keine antiandrogenen Eigenschaften, bindet aber um den Faktor 4 schwächer an den Mineralokortikoidrezeptor. Fazit für die Praxis Die sichere Identifizierung von Patienten mit endokriner Hypertonie hat entscheidenden Einfluss auf eine gezielte und im Idealfall kurative Therapie. Patienten mit therapieresistenter Hypertonie, aber auch junge Patienten und solche mit typischer Begleitsymptomatik sollten einem basalen Screening unterzogen werden, um ein Phäochromozytom, einen Hyper­ aldosteronismus und einen Hyperkortisolismus auszuschließen. Zum Ausschluss falsch positiver Ergebnisse sollten die Befunde in der Regel durch eine hormonelle Diagnostik und Differenzialdiagnostik bestätigt werden (Abb. 2). Literatur bei den Verfassern Für die Verfasser: Prof. Dr. med. Felix Beuschlein Medizinische Klinik Innenstadt, LMU Ziemssenstr. 1 D-80336 München Tel.: 089/5160-2110 Fax: 089/5160-4467 E-Mail: [email protected] – Summary Therapy-Resistant Hypertension – The Endocrinological View A significant percentage of patients with therapy-resistant high blood pressure have hormonal hypertension. This includes primary hyperaldosteronism due to an aldosterone-producing adenoma, or a bilateral adrenal hyperplasia, hypercortisolism caused by a tumor of the adrenals, or an ACTH-dependent form of Cushing’s syndrome, as also excessive catecholamines caused by a pheochromocytoma or a paraganglioma. The diagnostic work-up includes screening tests for the basal hormone status in the serum and urine, together with confirmatory additional hormonal and imaging procedures in suspected cases, or to establish a differential diagnosis. In addition to surgical treatment, specific pharmacotherapeutic measures for the prevention or follow-up treatment of excess adrenal hormones are available. Keywords: Therapy-resistant hypertension – Hypercortisolism – Hyperaldosteronism – Pheochromocytoma – Cushing’s syndrome – Conn’s syndrome MMW-Fortschr. Med. Nr. 9 / 2007 (149. Jg.)
