Genetics of rare diseases in cattle

Effektiver Einsatz neuer DNASequenzierungsmethoden bei Erbfehlern
Cord Drögemüller
Professur für Tiergenetik
Institut für Genetik
Vetsuisse-Fakultät
Universität Bern
1912: Mutation? - a vague concept in those days
While studying achondroplasia (dominantly inherited, short-limbed
dwarfism), Weinberg noticed that sporadic cases were most often
found among the last-born children of a sib-ship and inferred a
possible mutational origin.
Forty years later Penrose showed that paternal age was the
main, if not the sole, cause of Weinberg’s observation,
because there are many more germ-cell divisions in the life
history of a sperm relative to that of an egg.
Wilhelm Weinberg
(Stuttgart, Dec 25, 1862 –
Tübingen, Nov 27, 1937)
1928: recessive lethal “factor”
causes an outbreak of amputated calves
Wriedt C & Mohr OL (1928) Journal of Genetics 20: 187-215.
1928: recessive lethal “factor”
causes an outbreak of amputated calves
Wriedt C & Mohr OL (1928) Journal of Genetics 20: 187-215.
2016: Erbfehler folgen natürlich auftretenden DNA-Mutationen
Dominante Mutationen werden häufig unmittelbar bedeutend
Problematisch:
stark frequentierte KB-Vererber
Stiere ohne umfangreichen Prüfeinsatz (genomische Selektion?)
Rezessive Mutationen brauchen mehrere Generationen bis zum Ausbruch
Problematisch:
Inzuchtverpaarungen
insbesondere bei geringer effektiver Populationsgrösse (“kleine” Rassen)
wenige Stierenväter (genomische Selektion) und Stierenmütter
stark frequentierte KB-Vererber
Ein revolutionäres Jahrhundert…
Cattle
genome
project
starts
… ein revolutionäres Jahrzehnt
1989/1990 „wind of change“ Gentests werden erstmals verfügbar
Georges & Andersson (1996) Genome Res 6: 907-21
25 Jahre später: Zahl der Gentests steigt mit den Möglichkeiten
Anim Genet. 2014 Apr; 45(2): 157–170.
2014: Genomsequenzierungskosten im freien Fall
Nature (2014) 507, 294-5.
2014: www.1000bullgenomes.com
2016: http://omia.angis.org.au
Mutationen treten immer wieder neu auf…
2016: Erbfehler sind (und bleiben) Thema
Energy P
Dominante Keimbahnmutation verusacht Bulldogkälber
© Hubert Pausch, TU München
2016: Erbfehler müssen als solche erst einmal erkannt werden
Erfassung und Meldung oftmals suboptimal
insbesondere für “problematische” Phänotypen:
embryonal lethal
mild/subtil (schwierig als solche zu erkennen)
später im Leben auftretend
Kardiomyopathie
Thrombopathie
2016: Erbfehler müssen als solche erst einmal erkannt werden
Erfassung und Meldung oftmals suboptimal
insbesondere für “problematische” Phänotypen:
embryonal lethal
mild/subtil (schwierig als solche zu erkennen)
später im Leben auftretend
Systematische Erfassung von “Besonderheiten” wünschenswert
Beispiele:
DK: Danish Bovine Genetic Disease Programme
CH: TierVerkehrsDatenbank
D: Integrative Genomik in der Rinderzucht
ab ca. 2010: Neue Möglichkeiten der DNA-Sequenzierung
Spinnengliedrigkeit beim Braunvieh
•
angeboren
•
verlängerte, brüchige Beinknochen
•
weltweit verbreitet
•
Gründertier: Lilason (*1957 in USA)
•
rezessiver Erbgang
•
15 betroffene Kälber für Kopplungsanalyse
 indirekter Gentest (2008)
2010: Gentest für Spinnengliedrigkeit beim Braunvieh
•
erstmaliger Einsatz von next-generation
sequencing zur Mutationsanalyse beim Rind
•
Kuh aus Inzuchtverpaarung war essentiell
Das Schicksal “kleiner” Rassen: Grauvieh als Beispiel
2009: Neuropathie beim Grauvieh
•
•
•
ab ca. 4 bis 6 Wochen alt
fortschreitend gestörte
Bewegungskoordination
•
rezessiver Erbgang
•
gesunde Eltern sind Anlageträger (NPC)
seit 2003 über 50 bekannte Fälle
(4 in der Schweiz)
am häufigsten in Tirol (AT) beobachtet •
dort bekannt als “Demetz Syndrom”
Gründertier: Stier Astor (*1961 in AT)
7% NPC in der Schweiz (AT 13%, IT 5%)
Neuropathie beim Grauvieh
gemeinsamer Ahne aller erkrankten Kälber: Stier Astor (*1961)
Astor
Brave
Atlas
Nero
Kluge
Astor
Kella
Nautilus
Entführer
Diktator
Gusti
Dogan
Detlev
Deneus
Elefant
Gulla
Hansi
Artus
Carolus
Arter
Afra
Dedi
Arosa
Nalus
Faktum
Heimat 2
Diecho
Dirio
Hanni
Holla
Diorino
Dio
Diober
Diebus
Difant
Dinat
Dinmark
Artano
Dinenz
Dinex
Artoll
Artexo
Arteno
Artho I
Arti
Arteus
Artodo
Nua
Nomon
Danmaro
Semmian
Sego
Ferro
Nubus
2013: Zwergwuchs beim Grauvieh
2013: Zwergwuchs beim Grauvieh
•
angeboren
•
stark verkürzte Beine
•
seit 2010 über 10 bekannte Fälle
•
ausschliesslich in Südtirol (IT)
•
rezessiver Erbgang
•
gesunde Eltern sind Anlageträger
•
kommt in der Schweiz (und AT) nicht vor
(IT 19% Anlageträger)
Zwergwuchs beim Grauvieh
gemeinsamer Ahne aller erkrankten Kälber: Kuh Anka (*1982)
2009 / 2016: Renale Dysplasie (Nierendefekt) beim Grauvieh
2009 / 2016: Renale Dysplasie (Nierendefekt) beim Grauvieh
•
unauffällig bei Geburt, rasch sichtbar
schlechte Entwicklung (Kümmerer)
•
rezessiver Erbgang
•
knapp 80kg schwer nach 8 Monaten
•
gesunde Eltern sind Anlageträger (RDC)
•
starkes Klauenwachstum ab 2 Monaten
•
Nierendefekt
•
RDC selten auch in der Schweiz
(AT 1%, IT 8%)
•
seit 2009 nur 2 bekannte Fälle
(Zwillinge in Südtirol)
Selten ist manchmal gar nicht so selten…
Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) beim Roten Höhenvieh
2010: 6 Fälle mit Hautdefekt infolge COL7A1 Mutation
Sehr ähnlicher DEB Phänotyp beim Vorderwälder
2015: 2 Fälle infolge der identischen Mutation
© Hubert Pausch, TU München
Auch “grosse” Rassen haben diese Probleme…
2015: Ein neuer Erbfehler bei Holstein Rindern?
20.07.2015
•
seit Herbst 2015: indirekter Haplotypentest verfügbar
•
Problem: geringe Genauigkeit (ca. 80%)
Herbst 2015: SNP-Analyse mit nur 3 Tieren gab Orientierung
Herbst 2015: Genomsequenzierung von 2 Tieren
(1 erkranktes Kalb + 1 ingezüchteter Anlageträger) zeigte die Mutation
Grenzen der indirekten Diagnostik:
Der assoziierte Haplotyp kommt MIT und OHNE Mutation vor
Dezember 2015: Direkter Gentest erstmals verfügbar
•
seit Herbst 2015: 38 homozygot erkrankte Kälber (CDS)
•
2 weitere Fälle mit typischen Anzeichen als heterozygot (CDC) getestet
261 Holstein Stiere (nicht repräsentative Stichprobe)
Haplotypentest
Gentest
36x CD1
45x CDC
225x CDF
216x CDF
Experimentell bestätigt: Maughlin Storm ist Anlageträger (CDC)
Im Zweifel genügt ein Tier…
2012:
Charolais Kalb mit Hautdefekt
… um mit Hilfe der Genomsequenzierung die Ursache aufzuspüren
Optimalerweise Trioproben…
Effektive Mutationsanalyse erfordert Material
vom betroffenen Tier sowie von beiden Eltern
(Haarwurzeln, Ohrgewebe, EDTA-Blut und/oder Spermadose)
Bestmögliche Dokumentation der Besonderheiten
(Fotos und Videos)
… um aufzuzeigen zu können ob eine spontane Neumutation auftrat
Unsere Bitte: Halten Sie die Augen offen!
Besten Dank für die Unterstützung!