Muphoran®, 208 mg Pulver und Lösung zur Herstellung

Muphoran®, 208 mg Pulver und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels = Packungsbeilage
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MUPHORAN®, 208 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Pulver:
Fotemustin: 208 mg pro Flasche.
Lösungsmittel:
Ethylalkohol 95 % v/v
Wasser für Injektionszwecke
3,35 ml
q.s.p. 4 ml für eine Ampulle.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bösartiges disseminiertes Melanom (einschließlich Hirnmetastasen).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Lösung unmittelbar vor Gebrauch zubereiten.
Inhalt der Flasche Fotemustin mit 4,0 ml Lösungsmittel auflösen, das mit einer geeigneten Spritze
exakt aus der Ampulle aufgezogen wurde. Die so entstandene Lösung ergibt eine endgültige Menge
von 4,16 ml, was 200 mg Fotemustin in 4 ml rekonstituierter Lösung entspricht (= Konzentration von
50 mg/ml).
Lösung nach Berechnung der zu injizierenden Dosis in isotonischer Glucoselösung von 5 % zur
Verabreichung in intravenöser Infusion verdünnen.
Die so zubereitete Lösung muss lichtgeschützt angewendet werden: intravenös in einer Infusion
über eine Stunde.
In der Monochemotherapie umfasst die Behandlung:
 eine Initialbehandlung: 3 aufeinanderfolgende Verabreichungen mit einem einwöchigen Intervall,
gefolgt von einer therapeutischen Pause von 4 bis 5 Wochen.
 eine Erhaltungsbehandlung: eine Verabreichung alle 3 Wochen.
Die übliche Dosierung beträgt 100 mg/m2.
In der Polychemotherapie fällt die dritte Verabreichung der Initialbehandlung weg. Die Dosis bleibt
100 mg/m2.
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Kombination mit Dacarbazin:
Es wurden seltene Fälle von pulmonaler Toxizität (akutes respiratorisches Distresssyndrom bei
Erwachsenen) beobachtet, wenn hohe Dosen Dacarbazin und Fotemustin am selben Tag zusammen
verabreicht wurden (vermutlich aufgrund der Hemmung der O6-Alkyltransferase).
Eine gleichzeitige Verabreichung ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5)
Die Verabreichung sollte gemäß folgendem empfohlenem Schema erfolgen:
Stoßtherapie :
• Fotemustin 100 mg/m²/Tag an den Tagen 1 und 8,
• Dacarbazin 250 mg/m²/Tag an den Tagen 15, 16, 17 und 18.
Fünf Wochen Therapiepause, anschließend:
Erhaltungstherapie : Alle 3 Wochen
• Fotemustin 100 mg/m²/Tag an Tag 1,
• Dacarbazin 250 mg/m²/Tag an den Tagen 2, 3, 4 und 5.
4.3 Gegenanzeigen
-
Schwangerschaft
Stillzeit
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Nitrosoharnstoffe oder einen der in
Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieber-Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Warnhinweise:
 Jeder Kontakt der Haut und Schleimhäute und jegliche Absorption der rekonstituierten Lösung
sind zu vermeiden. Bei der Zubereitung der Lösung wird das Tragen einer Maske und das Tragen
von Schutzhandschuhen empfohlen. Eventuelle Spritzer mit reichlich Wasser abwaschen.
Kontaminiertes Material muss unter sicheren Bedingungen entsorgt werden.
 Kinder und Jugendliche: Die Verabreichung von MUPHORAN bei Kindern und Jugendlichen wird
aufgrund fehlender Daten zum Nutzen-/Risikoverhältnis in dieser Population nicht empfohlen.
Ältere Personen: Die Toxizität von Fotemustin wurde bei Patienten im Alter von über 60 Jahre und
im Alter von unter 60 Jahren verglichen. Die folgenden Ereignisse traten signifikant häufiger bei
Patienten über 60 Jahre auf: Thrombopenien (Grad 3) (32 % vs. 22 %), Leukopenien (Grad 3) (42 %
vs. 22 %) und gastrointestinale Toxizität (Grad 3) (18 % vs. 4 %). Die Verabreichung dieses
Produkts zusammen mit attenuierten Lebendimpfstoffen, Phenytoin oder Fosphenytoin wird nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Aufgrund des genotoxischen Potentials von Fotemustin ist Männern, die dieses Produkt einnehmen,
anzuraten, adäquate kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen. Frauen in gebärfähigem Alter dürfen
Fotemustin nur gleichzeitig mit einer wirksamen Kontrazeption anwenden.
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Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
 Es wird empfohlen, das Präparat keinen Personen zu verabreichen, die vor weniger als 4 Wochen
eine Chemotherapie erhalten haben (oder 6 Wochen bei einer früheren Behandlung mit
Nitrosoharnstoffen).
 Die Verabreichung von MUPHORAN kann nur durchgeführt werden, wenn die Anzahl der
Blutplättchen und/oder der Granulozyten akzeptabel ist, respektive 100.000/mm 3 und 2.000/mm3.
Ein Blutbild ist vor jeder neuen Verabreichung durchzuführen, die Dosen sind dann daran
anzupassen. Das folgende Schema kann als Richtlinie dienen.
Blutplättchen
(/mm3)
> 100 000
100 000 ≥ N > 80 000
N ≤ 80 000
Granulozyten
(/mm3)
Prozentsatz der Dosis zur
Verabreichung
> 2 000
100 %
2000 ≥ N > 1500
75 %
1500 ≥ N > 1000
50 %
N ≤ 1000
Verschiebung der Behandlung
 Eine Frist von 8 Wochen zwischen dem Beginn der Initialbehandlung und dem Beginn der
Erhaltungsbehandlung wird empfohlen. Zwischen zwei Erhaltungszyklen wird eine Frist von 3
Wochen angeraten.
 Die Erhaltungsbehandlung kann nur durchgeführt werden, wenn die Anzahl der Blutplättchen
und/oder der Granulozyten akzeptabel ist, respektive 100.000/mm 3 und 2.000/mm3.
 Es wird empfohlen, während oder nach der Initialbehandlung die Leberwerte zu kontrollieren.
Dieses Arzneimittel enthält 80 % Ethanol (Alkohol), d. h. 1,3 g Alkohol pro 100 mg Fotemustin.
Dies entspricht 32 ml Bier bzw. 13,3 ml Wein. Diese Menge kann für alkoholkranke Patienten
gefährlich sein. Bei schwangeren oder stillenden Frauen, Kindern und Hochrisikopatienten, die
z. B. an Leberfunktionsstörungen oder Epilepsie leiden, muss diese Menge ebenso berücksichtigt
werden.
Vor Beginn der Fotemustin-Injektion ist zu überprüfen, ob die Infusion am Patienten korrekt gelegt
wurde, um eine Extravasation zu vermeiden.
Im Falle einer Extravasation ist die Injektion abzubrechen, eine möglichst große Menge des
Extravasats zu aspirieren und den Arm ruhig zu stellen und hoch zu lagern.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Typische Wechselwirkungen bei allen Zytostatika:
Bei Tumorerkrankungen wird wegen des erhöhten Thromboserisikos häufig eine
Antikoagulationsbehandlung eingesetzt. Wenn die Entscheidung getroffen wird, den Patienten mit
oralen Antikoagulanzien zu behandeln, sollte die INR häufiger kontrolliert werden, da während des
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Krankheitsverlaufs erhebliche Unterschiede in der Blutgerinnung bestehen und zudem die
Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen den oralen Antikoagulanzien und der Chemotherapie
gegen Krebs besteht.
Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3):
• Gelbfieber-Impfstoff:
Risiko auf eine tödliche, generalisierte Impfstoff-induzierte Erkrankung
Nicht empfohlene Kombinationen (siehe Abschnitt 4.4):
• Phenytoin (und, durch Extrapolation, Fosphenytoin):
Risiko auf Krampfanfälle aufgrund der verringerten gastrointestinalen Resorption von Phenytoin
durch das Zytostatikum, oder aber Risiko auf eine erhöhte Toxizität oder verringerte Wirksamkeit des
Zytostatikums aufgrund einer erhöhten Metabolisierung in der Leber durch Phenytoin oder
Fosphenytoin.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber-Impfstoff):
Risiko auf eine unter Umständen tödliche, generalisierte Impfstoff-induzierte Erkrankung. Dieses
Risiko ist bei Patienten, die aufgrund einer Begleiterkrankung bereits immunsupprimiert sind,
erhöht. Bei Bedarf kann die Impfung mindestens 3 Monate nach der Chemotherapie mit einem
inaktivierten Impfstoff, falls verfügbar, durchgeführt werden (Poliomyelitis).
Kombinationen, die abzuwägen sind:
• Immunsuppressiva:
Übermäßige Immunsuppression mit Risiko auf eine lymphoprofliferative Syndrom.
Spezifische Wechselwirkungen für Fotemustin:
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern:
• Dacarbazin:
Mit Dacarbazin in hohen Dosierungen: Risiko auf eine pulmonale Toxizität (akutes respiratorisches
Distresssyndrom bei Erwachsenen).
Verwenden Sie diese Produkte nicht gleichzeitig und halten Sie stattdessen einen Zeitabstand von
mindestens 24 Stunden zwischen der letzten Verabreichung von Fotemustin und dem ersten Tag der
Therapie mit Dacarbazin ein (siehe Abschnitt 4.2).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
MUPHORAN ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Schwangerschaft:
Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fotemustin bei
Schwangeren vor. Die durchgeführten tierexperimentellen Studien reichen nicht aus, um
Schlussfolgerungen zur Reproduktionstoxizität zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).
MUPHORAN ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die kein
wirksames Kontrazeptivum anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Kontrazeption
anwenden. Männlichen Patienten ist ebenso anzuraten, adäquate kontrazeptive Maßnahmen zu
ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).
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Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Fotemustin/Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein
Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. MUPHORAN ist während der
Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität:
In tierexperimentellen Studien zur Toxizität beeinträchtigten wiederholte Fotemustin-Dosen
die Fertilität von männlichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien mit Fotemustin zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen durchgeführt. Daher wird das Führen eines Fahrzeugs unmittelbar nach der
Verabreichung von Fotemustin nicht empfohlen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Während der klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen von hämatologischer Art
und
betrafen alle 3 Blutzell-Linien. Diese Toxizität tritt verzögert auf und ist charakterisiert durch
Anämie (14 %) sowie Thrombopenie (40,3 %) und Leukopenie (46,3 %). Der Nadir tritt 4 bis 5
Wochen bzw. 5 bis 6 Wochen nach der ersten Verabreichung der Stoßtherapie auf. Es können
Panzytopenien auftreten.
Die Hämatotoxizität kann sich bei vorangegangener Chemotherapie und/oder bei Kombination mit
Arzneimitteln, die im Verdacht stehen, eine hämatopoetische Toxizität zu induzieren, noch weiter
erhöhen.
Bei älteren Personen kann eine Erhöhung der hämatologischen und gastrointestinalen Toxizität
beobachtet werden.
Auflistung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Fotemustin mit folgenden
Häufigkeiten beobachtet und gemeldet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),
gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000),
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
MedDRA
Häufigkeit
Nebenwirkungen
Systemorgan
Erkrankungen des Blutes Sehr häufig
und des Lymphsystems
Erkrankungen
Nervensystems
des Gelegentlich
Thrombozytopenie
Leukopenie (Grade 3-4)
Anämie (Grade 3-4)
Vorübergehende
neurologische Störungen ohne
Folgeerscheinungen.
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(Bewusstseinsstörungen,
Parästhesien, Ageusie).
Erkrankungen
des Sehr häufig
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
Allgemeine
Erkrankungen
Beschwerden
Verabreichungsort
Übelkeit
Erbrechen, mäßig schwer,
innerhalb von 2 Stunden nach
der Injektion.
Diarrhö
Abdominalschmerzen.
Mäßig
schwere,
vorübergehende
und
reversible Erhöhung der
Transaminasen.
Mäßig
schwere,
vorübergehende
und
reversible Erhöhung der
alkalischen Phosphatasen.
Mäßig
schwere,
vorübergehende
und
reversible Erhöhung des
Bilirubins.
Häufigkeit nicht bekannt
Gelegentlich
Hepatitis
Pruritus
Gelegentlich
Vorübergehende
Erhöhung
der Harnstoffs
Episoden von Fieber
Phlebitis (Schwellung,
Schmerzen, Rötung der Vene)
an der Einstichstelle bei
Austreten der Flüssigkeit aus
dem Blutgefäß
(Extravasation) (siehe
Abschnitt 4.4)
Häufig
und
am
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Es wurden in Kombination mit Dacarbazin seltene Fälle von pulmonaler Toxizität (akutes
respiratorisches Distresssyndrom bei Erwachsenen) beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Ebenso wurde
über pulmonale Toxizität (interstitielle Pneumopathie) mit Fotemustin berichtet.
Gutartige, bösartige und unspezifische Tumore (einschließlich Zysten und Polypen )
Antineoplastische Substanzen, insbesondere Aklylierungsmittel, sind mit einem potenziellen Risiko
auf ein myelodysplastisches Syndrom und auf akute myeloische Leukämie assoziiert. Es wurde
bei hohen kumulativen MUPHORAN-Dosen in Kombination mit anderen oder ohne andere
Chemotherapeutika, sowie mit oder ohne Radiotherapie, über seltene Fälle berichtet .
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
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Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
anzuzeigen über:
Belgien
Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte
Abteilung Vigilanz
Website : www.fagg-afmps.be
Email : [email protected]
Luxemburg
Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et de Médicaments
Site internet : http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Überdosierung
Engmaschige hämatologische Überwachung.
Es gibt kein bekanntes Antidot.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nitrosoharnstoffe
ATC-Code: L01AD05
Fotemustin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Nitrosoharnstoffe mit alkylierender und
carbamylierender Wirkung. Experimentell besitzt Fotemustin ein breites antitumorales
Wirkungsspektrum.
Seine chemische Formel umfasst ein Bioisoster zu Alanin (Amino-1-Ethylphosphonsäure), das das
Eindringen in die Zelle und die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke erleichtert.
Im Rahmen von fünf Phase-II-Studien wurden 324 Patienten evaluiert. Die Gesamt-Ansprechrate
betrug 21 % (12-47 %) und die mediane Überlebenszeit betrug 18 bis 26 Wochen.
In einer randomisierten Phase-III-Studie bei 229 Patienten wurde Fotemustin mit Dacarbazin als
Primärtherapie des metastierenden malignen Melanoms verglichen. Dabei zeigte Fotemustin in der
Gesamtgruppe (full analysis set) die bessere Ansprechrate (jeweils 15,5 % vs. 7,2 %; Odds Ratio
2,35; p = 0,053). In Bezug auf die Gesamtzahl der randomisierten Patienten war die Ansprechrate in
der Patientengruppe, die Fotemustin erhielt, besser und signifikant höher als in der Patientengruppe, die
Dacarbazin erhielt. [15,2 % bzw. 6,8 %, p = 0,043 (Robustheitsanalyse)]. Zudem wurde in Bezug auf
das mediane Gesamtüberleben (7,4 Monate vs. 5,8 Monate; p = 0,073) und die Verzögerung des
Auftretens von Hirmetastasen (22,7 Monate vs. 7,2 Monate; p = 0,059) ein Trend zugunsten von
Fotemustin beobachtet.
Die hämatologische Toxizität, die häufiger in der Fotemustin-Gruppe beobachtet wurde, war nicht
mit schweren Komplikationen verbunden. Es wurde über keine weitere schwere Toxizität (renal,
pulmonal oder kardial) berichtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
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Nach intravenöser Infusion ist Fotemustin vollständig bioverfügbar.
Verteilung:
Die Plasmaproteinbindung ist schwach (25 bis 30 %).
Fotemustin überwindet die Blut-Hirn-Schranke.
Biotransformation:
Das Molekül wird praktisch komplett metabolisiert.
Elimination:
Beim Menschen verhält sich die Eliminationskinetik im Plasma nach intravenöser Infusion monooder biexponentiell mit kurzer terminaler Halbwertszeit.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Ein Großteil der beobachteten toxischen Wirkungen, die bei mit Fotemustin behandelten Tieren
beobachtet wurden (Hämatotoxizität, gastrointestinale Toxizität, Lebertoxizität), entspricht den
unerwünschten Ereignissen, über die auch bei Patienten berichtet wurde. Aufgrund seines
genotoxischen Potentials besitzt Fotemustin auch kanzerogenes Potential.
Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität von Fotemustin durchgeführt. In
tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass andere Nitrosoharnstoffe teratogen und
embryotoxisch sind.
Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden mit wiederholten Fotemustin-Dosen haben eine
Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen Tieren gezeigt (Azoospermie, testikuläre Atrophie bei
Ratten). Fotemustin ist sowohl mutagen (inverser Mutationstest bei Salmonella typhimurium und E.
coli) als auch clastogen (Mikronukleustest in Mäusen, In-vitro-Lymphozyten-Assay beim
Menschen). In Zelltransformationsstudien zeigte Fotemustin eine signifikante Transformation
(Embryonalzellen des syrischen Hamsters, BALB/3T3-Zellen).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lösungsmittel: Ethanol 80 % V/V. (bestehend aus Ethanol 95 % V/V und Wasser für
Injektionszwecke).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Die rekonstituierte Lösung muss sofort verbraucht werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (zwischen +2 °C und +8 °C) und lichtgeschützt lagern.
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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Schachtel mit einer Flasche Pulver und 1 Ampulle Lösungsmittel.
Flasche aus braunem Glas mit 208 mg Pulver und Ampulle aus farblosem Glas mit 4 ml
Lösungsmittel.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Vgl. Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.
7. INHABER DER ZULASSUNG
SERVIER BENELUX S.A./N.V.
Boulevard International, 57
1070 Brüssel
8. ZULASSUNGSNUMMER
BE220263
Verschreibungspflichtig.
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
A. Datum der Erteilung der Zulassung: 11.02.2002
B. Datum der Verlängerung der Zulassung: 10.04.2006
10. STAND DER INFORMATION
Datum der Genehmigung des Textes : 11/2015
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