Bioverfügbarkeit Ausscheidung Modulatoren der Exposition (und

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Modulatoren der Exposition (und damit der (un)erwünschten Wirkung)
1
= mögliche Interaktionsebenen
Dosis
Exposition mit
Arzneistoff
Bioverfügbarkeit
wichtige Wechselwirkungsebenen
Metabolismus &
Sekretion
Ausscheidung
(Clearance in
Leber und Niere)
Filtration &
Sekretion
Keine Interaktion
Deutliche Interaktion
Afatinib (?)
Axatinib (?)
Crizotinib (-10%)
Imatinib
Ponatinib
Regorafenib (?)
Ruxolitinib (?)
Sunitinib (?)
Sorafenib (?)
Vandetanib
Bosutinib: -26% (AUC-Ratio 0,74)
Dasatinib: -61% (AUC-Ratio 0,39)
Erlotinib:
-46% (AUC-Ratio 0,54)
Gefitinib:
-47% (AUC-Ratio 0,53)
Ibrutinib:
? (erwartet)
Lapatinib: -27% (AUC-Ratio 0,73)
Nilotinib:
-34% (AUC-Ratio 0,66)
Pazopanib: -40% (AUC-Ratio 0,60)
Vemurafenib: ? (erwartet)
100%
Bosutinib
Lapatinib
Nilotinib
Pazopanib
0
Erlotinib
20
Gefitinib
60
50%
40
Dasatinib
80
EPAR Iclusig, Clin Transl Oncol 12;14:94, Cancer Chemother Pharmacol 09;63:525,
J Pharm Sci 14;103:3810, FI Tyverb (Stand Juli 2013)
(v.a. PPI und H2-Antagonisten)
TKI-Exposition
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Interaktionen mit Antazida
2
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OATP1B1 Inhibition und Simvastatin-Clearance
3
Simvastatin
Blut
Cyclosporin A
OATP1B1
Leberzelle
UGTs
CYP3A4
BCRP, Pgp
Galle
OATP: organic anion transporting polypeptide
CYP: Cytochrom P450 Isoenzyme
Pgp: P-glycoprotein
Metabolit
UAW  ~5% der Hospitalisierungen
16-26% wegen Wechselwirkungen
Hypoglykämie (Sulfonylharnstoffe + Cotrimoxazol / Azole / Cimetidin, Clarithromycin)
Blutung (Vitamin K-Antagonisten + Azole / Cotrimoxazol / Cimetidin, NSAR)
Digitalistoxizität (Dig(it)oxin + Betablocker / PK-interagierende Substanz)
Niereninsuffizienz & Elektrolytstörungen (ACE-Hemmer – Diuretikum - NSAR)
ACE: Angiotensin-Converting-Enzym
NSAR: Nicht-steroidale antirheumatische Substanz
PK: Pharmakokinetik
Ann Pharmacother 02; 36:1331, Drug Saf 11;34:21, Ann Intern Med 07;147:755, Diabetes Care 2002;25:471
Med Klin 2007;102:603, Eur J Clin Pharmacol 2002;58:285, BMJ 2004;329:15
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Risikopatienten für interaktionsbedingte UAW
4
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5
Konklusion
• Absorptionsprobleme kennen (Chinolone, TKI)
• Ausscheidungswege kennen (CAVE CYP3A4, P-gp),
insbesondere bei Substanzen mit enger
therapeutischer Breite
• Wichtige Tätersubstanzen kennen
• Dosen (ggf. präemptiv) anpassen
• Monitoring intensivieren