Galenische Pharmazie
Werbung
Galenische Pharmazie 1. Von welcher Persönlichkeit zur Zeit des römischen Imperiums leitet sich der Begriff Galenische Pharmazie her? Von Claudius Galenus von Pergamon. Er war der Meinung, dass man Arzneistoffe nicht als reine Stoffe verabreichen muss, sondern in den geeigneten Mischungen. 2. In welchem Sinn und für welches wissenschaftliche und industrielle Umfeld wird der Begriff heute eingesetzt? „Drug Delivery“; Der Begriff sagt etwas über die Verpackung aus. In welcher Form wirkt der Arzneistoff am besten, welche Formen sind überhaupt möglich (Pillen, Sirup, Salbe..) und welche Hilfsstoffe muss man hinzufügen. 3. Erläutern Sie, warum die Compliance des Patienten für die Arzneimitteltherapie so wichtig ist. Compliance ist die Disziplin des Patienten Medikamente zu nehmen. Dies ist äusserst wichtig, da die Therapie sonst von vorne begonnen werden muss 4. Nennen und erklären Sie einige Alternativen zur peroralen Applikation von Arzneimitteln. Perkutan/ transdermal: Arzneistoffe durch die Haut aufgenommen (Salben, Pflaster) Intralumbal: Injektion in den Rückenmarkskanal („Schwangerschaftsanästhetikum“) Intravenös: Injektion in die Venen (Morphium) Subkutan: Injektion unter die Haut 5. Erklären Sie an einem Beispiel, wie sich die Wirkdauer eines Arzneimittels durch Formulierung verlängern lässt. Wird Insulin peroral eingenommen, wird es so schnell metabolisiert, dass es fast keinen Effekt hat. Deshalb muss es subkutan gespritzt werden, da so die Wirdkungsdauer verlängert werden kann. 6. Welche biotechnologisch erzeugten Gruppen von Arzneimitteln kommen aus der Biotechnologie? Rekombinant erzeugte und therapeutische Proteine. 7. Was können die Polymerwissenschaften zur Formulierung von Arzneimitteln beitragen? Die Polymere verlängern z. B. die Wirkungsdauer, Arzneistoffe sind stabiler, wenn sie an Polymere gebunden. Oder sie sind zielgerichtet, wenn sie ans Polymer gebunden sind viele neue Arzneimittel Beispiel: Das Polymer löst sich beim pH vom Dünndarm das Arzneimittel löst sich im Magen noch nicht, erst im Dünndarm 8. Was ist die Aufgabe eines Tensids bei der Formulierung einer O/WEmulsion? Tenside setzen die Oberflächenspannung zwischen Öl und Wasser herab, indem Sie mit den hydrophilen Köpfen und den lipophilen Kohlenstoffketten die Öl- und die Wasserphase verbinden. Tenside verhindern, dass sich die Öl-in-Wasser-Emulsion wieder in zwei Phasen auftrennt, indem sie die Öltröpfchen mit einer hydrophilen Schicht umhüllen ( hydrophobe Teile nach innen, Richtung Öl, und die hydrophilen Köpfe nach aussen, Richtung Wasser ) 9. Unter welchen Gesichtspunkten empfehlen sich folgende Kinetiken der Wirkstofffreigabe Rasche Wirkstofffreigabe z. B. Schmerzmittel, von denen man will, dass sie möglichst schnell wirken Verzögerte Wirkstofffreigabe wichtig für Medikamente, die z. B. erst im Darm und nicht schon im Magen wirken sollen (Bsp: Kapseln) Nachhaltige Wirkstofffreigabe (bzw. Depot-Freigabe) geeignet, wenn der Arzneistoff zu schnell abgebaut würde (Bsp. Transdermale Pflaster) Gepulste Wirkstofffreigabe? z. B. Hormone, da der Körper Hormone auch gepulst freigibt 10. Erläutern Sie die folgende Aussage. Wachstumsfaktoren lösen meist mehrfache biologische Effekte aus. Durch lokales Delivery am gewünschten Wirkort lassen sich die damit verbundenen Nebenwirkungen bei einer Therapie mit Wachstumsfaktorenauf ein Minimum reduzieren. Was ist damit gemeint? Wachstumsfaktoren wirken im ganzen Körper, wenn man kein lokales Delivery betreibt. Dadurch werden meist Nebenwirkungen ausgelöst. Daher erträumt man sich die perfekte lokale Delivery, wo der Stoff gezielt an einem spezifischen Wirkort abgegeben wird. Medizinische Chemie 1. Beschreiben Sie den Vorgang der Arzneistofffindung (drug discovery). I. Entdeckung der biologischen Wirkung durch zufällige Beobachtung z.B. Vergiftungen oder andere Beeinflussungen durch - Pflanzenteile - Minerale - Salze - Tierische Inhaltstoffe Zuerst beobachten Nachdenken Experimentieren Isolieren Reinigen Analysieren Charakterisieren Modifizieren Konstitution Strukturauflösung, Synthese II. Die Arzneistoffe werden systematisch nach synthetischen Stoffen mit biologischer Wirkungen gesucht und Tierversuche wurden eingesetzt. Z.B. die Erfindung des Salicylsäure durch Signaturlehre und ihre spätere Entwickelung zum Aspirin. III. Suche nach Targets und Leads: - Zuerst werden Unterschiede auf DNA und danach auf Proteinebene identifiziert (z.B. bei Knockout-Mäusen) : (Dabei wird das Genom eines kranken Menschen nach Unterschieden zum Genom eines gesunden Menschen untersucht. Dies geschieht, indem man einzelsträngige veränderte DNA mit einzelsträngiger DNA eines gesunden Menschen hybridisiert. So werden Lücken im veränderten Genom sichtbar. Man versucht nun das Mäusegenom auf dieselbe Weise zu verändern und schaut, ob diese Mutation wirklich der Krankheitsauslöser ist. Hat die Maus die gleichen Krankheitssymptome, ist dies sehr wahrscheinlich. Erst nachdem ein Zusammenhang zwischen Mutation und Krankheit sichergestellt ist, beginnt man zu erforschen, für welches Protein dieses Gen codieren könnte. Wenn man weiss, welche Proteine an der Krankheit beteiligt sind, beginnt die Suche nach einem Wirkstoff.) - Dann wird ein Link zur Krankheit gesucht und die Struktur des Targets aufgeklärt. - Später werden durch „ Schlüsselschlossprinzip“ die sogenannte „Leads“ gesucht. 2. Aus welchen Quellen und mit welchen Methoden lassen sich neue bioaktive Moleküle gewinnen? Quellen für erfolgreiche Suche: - Naturstoffe (Extrakte aus marinen Organismen, Fermentationsprodukte, Pflanzenextrakte) moderne Technologien (Random Screen von Sammlungen, SubstanzBibliotheken mit kombinatorischer Chemie) - physiologische Liganden/Substrate (Liganden für Rezeptoren, Substrate für Enzyme) 3. Ordnen Sie die Methoden historisch. I. II. III. Voksmedizin (1550- 1880) Klassische Arzneimittelfindung (1880- 1980) Moderne Arneimttelfindung ( > 1980) 4. Was beschreibt die Signaturlehre? Signaturlehre: An bestimmten äußeren Merkmalen kann man herauslesen, was für Inhaltstoffe eine Pflanze beinhalten soll. Aus dem Aussehen und der Erscheinungsform einer Pflanze oder einer anderen Sache schliesst man auf deren pharmakologische Wirkung. Aspirin: Acetylisierte Salicylsäure, die aus dem Weidenbaum gewonnen wurde. Die Weide ist häufig an Flüssen und Bächen anzutreffen und hat ihre „Füsse“ im Wasser. Man dachte sich: Kalte Füsse geben Fieber und weil diese Baumart da wunderbar gedeiht, muss sie irgendeinen Stoff haben, der sie vor dem Fieber bewahrt. Gefunden wurde dann der Weidenextrakt, der tatsächlich fiebersenkend wirkt. Ginseng-Wurzel: Die Wurzel sieht aus wie ein lebensfroher und quirliger Mensch. Sie muss also stärkende Substanzen beinhalten, die vital machen. Bsp: Imuvit Nashorn: Das Horn symbolisiert geballte Männlichkeit. So wurde es im asiatischen Raum gemahlen und als Aphrodisiakum gebraucht. 5. Was bedeutet der Begriff Struktur-Wirkungsbeziehungen? Krankheitsbezogene Proteine werden analysiert und ihre Struktur wird aufgeklärt. Sie stellen sozusagen das „Schloss“ dar. Man sucht nun den Schlüssel, der in dieses Schloss passen soll, in dem man auf der molekularen Ebene des Arzneistoffs aus dem Arnzeibuch oder aus der Stoffbibliothek einen passenden Stoff sucht, herstellt oder modifiziert. 6. Wie und wo wirken die meisten Arzneimittel auf molekularer Ebene ? An Enzymen in dem, - sie spezifische Enzyme blockieren, z.B. Kinasen - in dem sie als Antigonist wirken - zur Produktion weiterer Substanzen stimulieren An Rezeptoren: in dem sie spezifische Rezeptoren blockieren An Ionenkanäle: durch Öffnung und Schliessung der Ionen Kanäle, z.B. Lokalanästhetika schliessen (Na/K- Kanäle) oder Schliessung der Ca- Kanäle An Transportproteine, in dem sie Transport bestimmter Proteine stimulieren bzw. blockieren oder Aktive Transport hemmen z.B. Antidepressiva. 7. Schildern Sie als Beispiel den Wirkungsmechanismus des neuen Tumortherapeutikums GLIVEC. Studien zeigen dass, 95% der CML Patienten Bcr-Abl aufweisen. Bcr-Abl codiert für ein Protein, das Cytokinase Aktivität aufweist. Bcr-AbI ist das molekulare therapeutisches Target. Man hat durch Röntgenstrahlung den Struktur von Bcr-AbI tyrosine Kinase aufgeklärt und dann nach einem Schlüssel gesucht, der in die Aktive Tasche des Enzyms passen und es inaktivieren soll. Dieser passende Schlüssel ist Gilvec. Gilvec - inhibiert Tyrosine Kinase Aktivität von Bcr-AbI - induziert Apoptose in Bcr-AbI positiven Zelllinien und - inhibiert Tumorwachstum 8. was leistet die Methode des Computer Assisted Drug Design? Sie hilft uns ganz gezielt nach einer Substanz zu suchen, der in unser Schloss passen soll. Man kann schnell herausfinden, z.B. welche Substanzen für ein Rezeptor in Fragen kommen könnten. 9. Beschreiben Sie die Rolle der Genomik in der Arzneistoffentwicklung Verschiedene Gene z.B. Pathogen mit nicht Pathogen werden verglichen. Die Unterschiede auf DNA und danach auf Proteinebene identifizieren und ausgenutzt. Z.B. man versucht herauszufinden welcher Gen in Pathogenen Bakterien Pathogen macht und man versucht dann gezielt dieses Gen auszuschalten 10. Was ist die Aufgabe eines "Arzneibuchs"? Von der 1964 gegründeten Europäischen Pharmakopöe- Kommission (Sitz in Strassburg) wird die Europäische Pharmakopöe (=Europäisches Arzneibuch) ausgearbeitet. (4.Auflage 2002) Die Europäische Pharmakopöe enthält gemeinsame Vorschriften für die Arzneimittelqualität, welche in allen Mitgliederstaaten Europas eingehalten werden müssen. Dies erleichtert den freien Arzneimittelaustausch in Europa und stellt die Qualität der Arzneimittel sicher. Für jeden Stoff, welcher in Arzneimitteln Anwendung findet, werden Methoden zur Qualitätsund Reinheitsprüfung ausgearbeitet und Lagerungsvorschriften angegeben. Als Zusatz zur Europäischen Pharmakopöe hat die Schweiz (und auch andere Länder) eine nationale Pharmakopöe. Die Pharmacopoea Helvetica enthält zusätzliche, ausschliesslich national gültige Vorschriften. Auf Bundesebene können so rasch neue Qualitätsvorschriften aufgenommen werden. Zusätzlich enthält die Pharmacopoea Helvetica Herstellungsvorschriften für Zubereitungen mit speziellen Zusammensetzungen. 11. Welche Rolle spielt die Pharmazeutische Analytik in der Arzneimittelentwicklung? Pharmazeutische Analytik prüft - die Identität des Arzneistoffes seine Reinheit und Arzneiformen nach Gehalt und Menge, ob die Angaben auf der Packungsbeilagen stimmen. Pharmakologie 1. Was sind die Aufgaben der experimentellen, bzw. klinischen Pharmakologie? Experimentelle Pharmakologie: - Identifizierung von neuen Zielstrukturen - Verständnis von Wirkungsmechanismen - Präklinische Untersuchungen von neuen Pharmaka => Grundlagenforschung (Molekular-/Zellbiologie, Tierversuche, Systemanalyse) Klinische Pharmakologie. - Durchführung von klinischen Studien - Interaktionen zwischen Medikamenten - Grundzüge der inter-individuelle Variabilität der Wirkung von Medikamenten (Pharmakogenetik) 2. Nennen Sie die zwei Hauptziele der Pharmakologie und geben Sie für jedes Ziel ein konkretes Beispiel. - Prävention (Risikofaktoren) - Diagnostik (Genetik, molekulare Marker) - Verbesserung der Pharmakotherapie (Erhöhte Selektivität/Wirkung => weniger Nebenwirkungen, neue Zielstrukturen/therapeutische Ansätze) 3. Was versteht man unter dem Begriff „individualisierte Therapie“? Die “individualisierte Therapie“ ist eine massgeschneiderte Behandlungsmethode aufgrund des individuellen genetischen Profils. 4. Weshalb sind neue Therapieverfahren, wie z.B. die „Zell-Therapie“, erstrebenswert? Neue Therapieverfahren, insbesondere die “Zell-Therapie“, haben weniger Nebenwirkungen und lösen eine geringere (keine) Immunantwort aus. Das hat zur Folge, dass die Therapien effektiver und für den Patienten angenehmer sind. 5. Was sind mögliche Vor- und Nachteile einer körpereigenen Substanz, wie das Adenosin, als Arzneimittel? Vorteile: Nachteile: - geringere/keine Immunantwort - weniger Nebenwirkungen - Formulierung schwierig - Massenherstellung schwierig -> grosser Aufwand - Substanzspenden (wie Blutspenden) nötig Entwicklungsbiologie/Target Finding 1. Welches ist für Sie die erstaunlichste Erkenntnis, die aus der Aufklärung des menschlichen Genoms hervorgegangen ist? Begründen Sie Ihre Antwort. Der Unterschied im Genom des Menschen gegenüber der Maus ist verschwindend klein, der Unterschied im Genom der Maus gegenüber der Drosophila-Fliege oder dem Fadenwurm dagegen enorm gross. Die Maus ist uns sogar näher als der Affe. Man hat immer gedacht, der Affe sei uns am ähnlichsten, aber es ist die Maus... 2. Welche wichtigen Herausforderungen stellen sich für die Genomforschung in den nächsten Jahren? Erläutern Sie Ihre Antwort an einem Beispiel. - Identifizierung aller Gene und derer Genprodukte Bestimmung der räumlichen und zeitlichen Aktivität der Gene und Genprodukte Aufklärung der Genfunktionen Identifizierung der Erbkrankheiten zugrundeliegenden Gendefekte Bestimmung der Unterschiede zwischen menschlichen Genomen (SNP: single nucleotide polymorphism) => Welches Gen ist für welche Krankheit verantwortlich? Was löst Alzheimer aus? 3. Welchen Einfluss wird die Aufklärung des menschlichen Genoms auf die Medizin der Zukunft haben? Erläutern Sie Ihre Meinung anhand eines Beispiels. - Schnellere Diagnose bekannter Erbkrankheiten Genetische Abschätzung des Erkrankungsrisikos Entwicklung neuer Arzneimittel zur Behandlung und Prävention von Krankheiten individualisierte Therapie 4. Welches sind Ihrer Meinung nach die zwei überzeugendsten Argumente für die Wahl des Krallenfroschs Xenopus als Tiermodell für die Aufklärung von Genfunktionen bei Wirbeltieren? Der Krallenfrosch hat eine kurze Embryonalzeit, das heisst, man sieht die zu untersuchende/veränderte Genfunktion sehr schnell. Das Genom des Krallenfrosches ist entschlüsselt. 5. Wie kann die Aufklärung von Genfunktionen zur Arzneimittelfindung beitragen? Erläutern Sie Ihre Antwort anhand eines Beispiels. In der Arzneimittelfindung definiert man als erstes die Angriffspunkte um nachher die Leitstrukturen zu identifizieren und zu optimieren. Wenn man weiss welche Genfunktion für welche Krankheit zuständig ist, sind alle Schritte viel einfacher. Das Wnt-4-Gen ist verantwortlich für die Bildung der Nierentubuli, wird es blockiert entstehe keine Tubuli. Wenn das auch für eine Krankheit möglich wäre... Radiopharmazie 1. Nennen Sie vier wichtige in vitro Substanzeigenschaften, die erfüllt sein müssen um eine in vivo PET-Messung an Tieren zu rechtfertigen. 1. Die Substanz sollte nicht zu polar oder zu lipophil sein. Nur so kann sie die Bluthirnschranke überwinden. Bei zu grosser Polarität kann sie nicht durch die Membran hindurch gelangen und bei zu grosser Lipophilie bleibt sie wegen der grossen Bindungsaffinität bei den Plasmaproteinen stecken. 2. Eine hohe Affinität der Rezeptoren ist auch wichtig. Eine niedrige Affinität heisst normalerweise, dass die Bindung unspezifisch ist und das Pharmakon leicht verdrängt werden kann. 3. Sie muss mit einem Isotop markierbar sein, also eine Verbindung zwischen den zwei Molekülen sollte man herstellen. 4. Eine schnelle Synthese ist wichtig, da der Radioaktive Zerfall sonst zu weit fortgeschritten ist, dass eine Anwendung nichts mehr nützen würde. Hohe Spezifität, d.h. bestenfalls ist das Target nur an den Krebszellen zu finden Hohe Affinität, d.h. die Substanz soll wie ein Schlüssel in ein Schloss passen Stabil, z.B. gegen enzymatischen Abbau ?(Verfügbarkeit: lange genug um den Tumor zu lokalisieren, aber nicht zu lang wegen Anreicherung in Nicht-Tumorgewebe) 2. Welche Informationen erhält man aus einer Radioaktivität-Zeit Kurve, die aus einer PET-Messung stammt? Die Radioaktivität einer bestimmten Region des Körpers kann direkt umgewandelt werden in einen Prozentsatz der Rezeptorbelegung. Mit einer Radioaktivität-Zeit Kurve kann also die Affinität eines Radiopharmakons an das Target bestimmt werden. Beispiel: 2.Vorlesungsfile (pdf_vorlageMethylBIII277CL) 19.Folie Man sieht, wie lange es dauert, bis die Radiopharmaka zum Ziel gelangt sind und wie hoch die Strahlung dann ist (Maximum). Weiter kann man aus der Zerfallskurve die Halbwertszeit des Radiopharmakons herauslesen und - falls man die Strahlung mehrerer Gewebe gemessen hat – ob es spezifisch bindet (JA, wenn Strahlung nur bei zu therapierenden Geweben hoch und bei gesundem Testgewebe klein). 3. Welche Schritte sind nötig bevor ein Radiopharmakon zum ersten Mal angewandt werden kann? Prüfung von: Biologischer Verteilung Anreicherung im Zielorgan Elimination Strahlenbelastung Halbwertszeit Es muss die Tests in vitro und in vivo „bestanden“ (präklinische Phase) und die 1.Klinische Phase durchgemacht haben, d.h. es muss bei Tests an Probanden verträglich sein. Das Tiermodell muss also auf den Menschen übertragbar sein. Ausserdem werden in der Klinischen Phase I auch die Dosisrichtlinien ermittelt – eine sinnvolle Anfangsdosis sollte also auch bekannt sein. 4. Die Radionuklidtherapie wird nicht primär gegen Primärtumore eingesetzt, sondern eher gegen Metastasen. Wieso? Primärtumore können gut chirurgisch oder mit gezielter externer Strahlentherapie entfernt werden. Dabei bleibt kein Rest von Krebszellen zurück, da ein Primärtumor an einer Stelle lokalisiert ist und sich nicht im ganzen Körper verteilt befindet. Metastasen dagegen sind über den ganzen Körper hinweg völlig chaotisch verteilt und manchmal an Orten, wo man sie nicht vermutet oder sie nicht ersichtlich sind, weil sie zu klein sind. Mit einer Therapie müssen aber alle Tumorzellen erreicht werden, was nur über die Blutbahn und die Lymphgefässe möglich ist. In diesem Fall wendet man bevorzugt Radionuklidtherapie an, weil sie möglichst spezifisch im ganzen Körper Krebszellen erreicht und abtötet. Weil diese Therapieform eine systemische Behandlungsform ist, d.h. dass das Pharmakon über das Blutkreislaufsystem und die Lymphgefässe aufgenommen(Spritze) und verteilt wird. Primärtumore stehen nicht unbedingt in engem Kontakt mit diesen Systemen, Metastasen hingegen entstehen indem ein Primärtumor in die Blutbahn eindringt und dann an andere Stellen im Körper verteilt wird und dort weiter wächst. Logischerweise sind das Stellen, die gut durchblutet sind und deshalb ist die Radionuklidtherapie auch sinnvoll. Ein weiterer Grund könnte die Tatsache sein, dass oft unzählige Metastasen existieren und es so aufwändig wäre alle diese z.B. weg zu operieren. 5. Welche Methoden sind ihnen bekannt, um Peptide gegen enzymatischen Abbau zu stabilisieren? Verkürzung der Aminosäuresequenzen, Kürzen der Polypeptidkette damit nur die Bindungssequenz erhalten bleibt Austauschen von einzelnen Aminosäuren Einführen von D-Aminosäuren Einfügen bestimmter Gruppen (z.B. N-CH3) zwischen zwei Aminosäuren bei denen sonst eine Peptidase (Enzym) gespalten hätte. 6. Wie ist ein Radiopharmakon grundsätzlich aufgebaut? Therapienuklid mit Chelator ─ Linker ─ Tumorspezifische Vehikel Therapienuklid mit entsprechendem Chelator: 186/188Re mit Carbonylen 111Ag mit Käfigkomplexen 67Cu mit Makrozyklen Linker: Ester Peptide Tumorspezifische Vehikel: Antikörper (murin, chimär, humanisiert) Fragmente Peptide Molekül, das aufgrund seiner Struktur das Zielorgan erreicht! Es kommt darauf an, was für ein Biomolekül verwendet wird (siehe Frage 9). Wird kein organisches Molekül verwendet, so besteht das Radiopharmakon aus 3 Teilen: dem Biomolekül, dem PKM-Linker (Verbindungsstück) und dem Radionuklid. Das Biomolekül hat die Aufgabe an die Zielstruktur zu binden und so das Radionuklid zu den zu zerstörenden Zellen zu bringen. Bei einem „organischen Molekül“ als Biomolekül sind die 3 Teile nicht so klar voneinander abgegrenzt. Das Radionuklid ist dabei in die Molekülstruktur integriert, beispielsweise ein radioaktives 11C ersetzt als Methylgruppe eine OH-Gruppe des organischen Moleküls. 7. Wo liegt der Vorteil der gezielten Radionuklidtherapie im Vergleich zur Chemotherapie? Mit der Radionuklidtherapie wird das Alltagsleben nicht so stark eingeschränkt, wie bei einer Chemotherapie. Starke Nebenwirkungen, wie Haarausfall oder Übelkeit sind nicht vorhanden, was den Lebensstandard des Patienten enorm erhöht. Er kann aktiv am Leben teilnehmen, fühlt sich nicht ausgeschlossen durch die Krankheit und kann körperlich normale Arbeiten erledigen. Er ist nicht so müde aufgrund der Behandlung. Radionuklidtherapie fördert also auch das psychische Wohlbefinden. Chemotherapie ist sehr unselektiv. Bei einer Behandlung mit Zytostatikas werden nicht nur karzinogene Zellen angegriffen, sondern alle sich in der Zellteilung befindenden Zellen. Bei der Radionuklidtherapie wird dagegen versucht das Pharmakon spezifisch ans Target zu binden, wobei gesunde Zellen möglichst wenig angegriffen werden sollten. Bei der Chemotherapie werden auch gesunde Zellen geschädigt, da die Medikamente meistens einen Schritt der Zellteilung blockieren. Besonders sich schnell teilende Zellen, wie Blutzellen und Zellen des Verdauungstraktes, sind betroffen und deshalb ist eine Chemotherapie mit vielen Nebenwirkungen verbunden. Radionuklide hingegen sind an hochspezifische Biomoleküle gebunden, die sie zum Target (den Krebszellen) führen ohne dabei die normalen Zellen zu schädigen (im Idealfall, d.h. wenn andere Zellen targetfrei sind). Die Therapie mit den Radionukliden erfolgt auch in bestimmten Zeitabständen- dazwischen besitzt der Patient die „volle“ Lebensqualität. Dies ist auch ein Unterschied zur Chemotherapie, wo laufend Medikamente eingenommen werden, die auch laufend zu Nebenwirkungen führen. 8. Was sind wesentliche Eigenschaften von therapeutischen Radionukliden? Strahlenreichweite (sollte auf die Grösse der Metastasen abgestimmt sein) Chemische Reaktivität (sollte nur bei Target hoch sein! -> Spezifität) Energietransfer soll hoch und linear sein (es soll laufend gestrahlt werden) Wenig γ-Strahlung (diese ist nur bei diagnostischen Zwecken erwünscht) Halbwertszeiten von Nuklid und Biomolekül sollten etwa gleich sein. 9. Nennen Sie geeignete Biomoleküle, die in der Radionuklidtherapie eingesetzt werden? Es kommt hier auf die Struktur des Targets an(ob mutierte Zuckerstruktur, mutierter Rezeptor, überexprimierter Rezeptor oder anderes). Ist das Target zum Beispiel ein bestimmtes Antigen, so ist der entsprechende Antikörper ein geeignetes Biomolekül. Weitere Biomoleküle sind: Peptide, die auch noch verändert werden können um den enzymatischen Abbau zu verlangsamen(verhindern). Peptide haben gegenüber Antikörpern den Vorteil, dass sie einfacher und in grösseren Mengen hergestellt werden können. „Organische Moleküle“. Hier wird das Radionuklid direkt in die Molekülstruktur integriert (es braucht keinen Linker). Beispiele siehe 2. Vorlesungsfile (pdf_vorlageMethylBIII277CL) 6.+ 9. Folie. 10. Für was werden PET-Tracer eingesetzt? Nuklearmedizinische Methoden eignen sich zur Messung zahlreicher physiologischer Parameter, indem das Radiopharmakon in einem Organ angereichert oder daraus ausgeschieden wird. Dadurch sind Rückschlüsse auf die Organfunktion, die regionale Durchblutung oder auf metabolische Umsätze möglich. Auch die Darstellung pathologischer Abweichungen hat, vor allem in der Tumordiagnostik, grosse Bedeutung. Biomakromoleküle 1. Definieren Sie Krebs Es handelt sich um die bösartige und unkontrollierte Neubildung von undifferenzierten Zellen, die nicht mehr ihre physiologisch vorbestimmte Aufgabe erfüllen. Krebs ist das Resultat von sich unaufhörlich teilenden Zellen, die nicht absterben ( anormale Genexpression) Diese Zellen haben einen genetischen Defekt, der die Zelle unaufhörlich teilen lässt, und die alten Zellen nicht absterben lässt. D.h. Krebszellen teilen sich aggressiv und ohne Unterbruch. Das Gleichgewicht zwischen absterbenden Zellen und der Zellteilung ist nicht mehr gegeben (Mitose / Apoptose). Diese Zellen reagieren nicht mehr auf die Regulationsmechanismen des Organismus. Ein weiteres Problem ist dass sie auch in andere Gewebe einwandern können (Metastasen) Alle bösartigen Geschwülste bzw. Geschwulstkrankheiten und Systemerkrankungen (nach Brockhaus-Lexikon). Die Krebszellen sprechen nicht mehr auf bestimmte Hemmstoffe an und es kommt zur ungehemmten Teilungsfähigkeit. Man führt heute alle Entstehungsweisen des Krebses generell auf eine Störung im Steuerungsmechanismus im Kern der Zelle zurück, der die Zahl der Teilungen normalerweise begrenzt. 2. Zählen Sie die vier meist vorkommenden Krebsarten auf und geben Sie wenn möglich präventive oder diagnostische Massnahmen an für diese Krankheiten. ♀: -Brustkrebs; Abtasten, Memographie, Hormone -Dickdarmkrebs (colon & rectum); Darmspiegelung. Dieser Krebs bildet Lebermetastasen. Er kann schnell von gut- zu bösartig wechseln -Lungenkrebs; Nicht rauchen -Gebärmutterkrebs; jährlicher Untersuch beim Gynäkologen ♂: -Prostatakrebs; Abtasten, Urologe aufsuchen wenn Probleme beim Wasserlassen auftreten, Röntgen, Ultraschall, serologische Merkmale: mehr PSA bei Krebskranken als bei gesunden Menschen. -Lunge -Dickdarmkrebs (colon & rectum) -Harnblasenkrebs; Urologen aufsuchen bei schmerzen Die fett geschriebenen sind die häufigsten Krebserkrankungen allgemein. Bei Männern: zuerst Prostata, dann Lunge, Darm und schliesslich Blase Bei Frauen: Brust, Darm, Lunge, Gebärmutter Prävention: gesunde Lebensweise (ausgewogene Ernährung, nicht rauchen, Alkohohlgenuss mit Mass, Sport, regelmässige ärztliche Untersuchungen,...) Diagnostik: Biopsien: (mit Nadel eine Gewebeprobe entnehmen und untersuchen) Computertomographie Mammographie bei Brustkrebs Tumormarker: (meist Zucker-Eiweiss-Moleküle, die bei Krebs z.B. im Blut in grossen Mengen vorhanden sind) Mikroskopische Untersuchung: (Gewebeprobe der vermutlich erkrankten Körperstelle entnehmen) Molekularbiologische Untersuchungen: Untersuchen der DNA, RNA Monoklonale Antikörper: (Zellen in Gewebeproben markieren und anhand von Laserfluoreszenz zum Leuchten bringen) Abtasten von Hand Ultraschall MRI (Magnetresonanz) 3. Sammeln sich chemotherapeutische Reagenzien bevorzugt in Tumoren an? Erklären Sie warum, die Bedeutung und Auswirkungen darauf. Die „Radio-„ Chemotherapie greift Tumorzellen DNA an. Dadurch wird weitere Zellteilung und Reproduktion verhindert. Die Aktivität von STI571 inhibitiert die Tyrosin-KinaseAktivität von Bcr-Abl (dies kommt bei Krebskranken häufiger vor als bei Gesunden= Indiz für Krebserkrankung) und induiziert eine Apoptose in Brc-Abl positiven Zelllinien und inhibitiert das Tumorwachstum Tumoreigene Steuerwege werden beeinflusst Mit antineoplastischen Wirkstoffen (Zytostatika) wird die Hemmung des Wachstums von Gewebe mit hohen Proliferationsgeschwindigkeiten erzeugt. Aus dem Bcr-Alb- Gen werden Proteine mit unterschiedlichen Längen gewonnen: Bei der Tyrosin-Kinase-Aktivität ergibt sich eine Phosphorylierung am Tyrosin. Diese Kinase ist konstitutiv aktiv und nicht mehr reguliert wie das normale Abl die Pathogenese ist auf die der Tyrosin-Kinase-Aktivität zurückzuführen! Durch einen Inhibitor wird die Phosphorylierung verhindert und ATP wird nicht mehr zu ADP umgewandelt „Nahrung“/Energie wird entzogen! Das Problem ist, dass Krebszellen genomisch instabil sind (bei Vermehrung gibt’s Mutationen) Inhibitor passt nicht mehr! Zudem werden viel mehr Proteine produziert, so dass der Inhibitor auch sonst wo hangen bleiben kann. Vermehrung geht noch rascher. Zudem greift Chemotherapie auch schnell wachsende Körperzellen an und stoppt z.T. deren Wachstum ( Haar-, Haut-, Darmepidel-, und Blutzellen) Tumore haben auch keine lymphatischen Gefässe. D.h. es ist keine Diffusion möglich, da ein grosser Druck im Innern vorherrscht es kann nichts (kein Wirkstoff) in die Zelle hineingehen. Bei Krebs im Kindesalter verspricht Chemotherapie oft Heilung. Auch bei Hodentumoren und Chorinkarzinom sind Heilungen möglich, was heisst, dass sich die Medis relativ gut in Tumoren ansammeln. Bei Brustkrebs oder Prostatakrebs bringt die Behandlung nur Linderung. Zytostatiken (Medis, die zur Chemotherapie eingesetzt werden; zytos=Zelle statika=hemmen) entfalten ihre Wirkung im Zellkern, wo sie die Tumorzelle töten sollten. Das Medikament sieht für die Zelle aus wie ein Baustein. Die Krebszelle nimmt den vermeintlichen Baustein auf und so stirbt die Zelle ab. 4. Wieso sind Antikörper attraktiv für Tumor Targeting? Was sind ihre Grenzen? Sie besitzen eine hohe Spezifität und deshalb kann man sie für zuverlässiges Markieren von Tumorzellen einsetzen (Markierung durch Radio-aktive Anhängsel am Antikörpermolekül). Man kann auch andere zerstörende Substanzen dranhängen. Die Limiten: -Antikörper sind Proteine und können eine Reaktion des Immunsystems auslösen. -Sie haben eine geringe Stabilität Gewährleistung, dass AK es zum Ziel schafft, ist manchmal nicht gegeben -Es ist keine definitive Heilung möglich -Die Herstellung ist teuer -Meist nur dann am besten Wirksam wenn man gleichzeitig auch andere Methoden einsetzt (z.B. operative Entfernung und danach Antikörperbehandlung) Monoklonale Antikörper entstehen alle aus dem gleichen Klon und haben somit auch dieselben Eigenschaften. Sie erkennen nur ein bestimmtes Molekül und binden daran. Der Antikörper Erbitux zum Beispiel,greift ein Molekül an, das sich auf Krebszellenoberflächen festsetzt, die Tumorzellen schützt und somit die Chemo- und Strahlentherapie stark erschwert. Dockt Erbitux an der Oberfläche jenes Moleküls an, wird das Wachstum der Krebszellen unterdrückt, die Blutzufuhr für den Tumor verringert und die Wirkung der Chemo- und Strahlentherapie erleichtert. 5. Fluorescence imaging mit Infrarotwellen (ca. 800nm) kann bis zu einer gewissen Tiefe in Gewebe eindringen (10% auf 1cm). Können sie fluoreszierende diagnostische Anwendungen voraussehen? Da nur 10% durch 1 cm dickes Gewebe geht, kann man es im Körperinnern nicht sehr gut gebrauchen Anwendung in den Hautschichten ok. Fluoreszenz muss aber spezifisch das veränderte Gewebe anfärben können und kein anderes Gewebe. Gibt es bereits für Speiseröhrenkrebs: Per Endoskop wird eine ungiftige Lösung, die Aminolävulinsäure enthält (Vorstufe des roten Blutfarbstoffes), auf die Schleimhaut der Speiseröhre gesprüht. Sie lagert sich in Zellen der Speiseröhre ein und wird umgewandelt. Trifft ein Laserstrahl auf die Zellen fluoreszieren sie. Die gesunden Zellen leuchten sofort und schwach. Kranke Zellen jedoch mit Verzögerung, dafür aber intensiver, da sich der Farbstoff bevorzugt in ihnen ansammelt. 6. Definieren Sie Angiogenese und erklären Sie einige durch Angiogenese entstandenen Krankheiten. Neugebildete Blutgefässe dringen in Tumorgewebe vor und versorgen den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff aus dem Blut und nimmt die Abfallprodukte mit. Der Tumor kann nun wachsen und sich ausdehnen. Diese neuen Blutgefässe entstehen durch Signale die vom Tumor ausgehen und die normale Umgebung dazu bringt, neue Blutgefässe zu bilden. Tumorzellenwachstum kann gestoppt werden wenn man ihnen die Blutgeversorgung nimmt! Angiogenesis ist ebenfalls wichtig bei Regeneration oder Heilung des Gewebes während der Wundheilung. Zudem entstehen Arterien, Venen und Kapillaren auch durch Angiogenesis im Embryo. Neue Blutgefässe sind die häufigste Ursache für die Erblindung in der westlichen Welt. Es besteht die Möglichkeit mit einem Master-Antikörper neue Blutgefässe zu erkennen hohes therapeutisches Potential! Angiogenese ist das Wachsen von neuen Blutgefässen. Angiogenese spielt eine wichtige Rolle beim Wachstum und bei der Metastasenbildung von Tumoren. Überschreitet ihre Grösse wenige Millimeter, können Krebsgeschwülste aus den umliegenden Geweben nicht mehr genug Sauerstoff aufnehmen: sie brauchen eigene Blutgefässe. Die Bildung der neuen Gefässe wird beim gesunden Gewebe sowie bei Tumoren von biologischen Steuerungsfaktoren übernommen. Mit Angiogenese verwandte Krankheiten sind also jegliche Krebserkrankungen mit Tumoren von einer gewissen Grösse, wo neue Blutgefässe gebildet werden. 7. Beschreiben sie einige Herausforderungen in der modernen Kombinatorischen Chemie. Bei der modernen kombinatorischen Chemie lässt man alle vorhandenen und bekannten Proteine über dem Computer andauernd und permanent neu kombinieren 10^60 Möglichkeiten. Die Wahrscheinlichkeit etwas Nützliches und „Gutes“ zu finden ist sehr klein Riesiger Aufwand und kleiner Erfolg Die bessere Methode ist die Schlüssel/Schloss Theorie: Herstellung von Rekombinanten (Knock-out Maus) Biopharmazie 1. Was versteht man unter „ Biopharmazie“? Biopharmazie: Lehre von den Zusammenhängen zwischen physikalisch-chemischen Eigenschaften der Arzneistoffe und ihrer Darreichungsformen einerseits und ihren biologischen Wirkungen andererseits. Wie wirkt ein Körper auf einen Arzneistoff? Was geschieht mit dem Arzneistoff im Körper? Welche Faktoren beeinflussen den Hürdenlauf eines Arzneistoffs im Körper? Wie sieht ein optimales Dosierungsschema aus? physikalisch- chemische und zellbiologische Aspekte der Aufnahme eines Arzneistoffes in den Körper , seiner Verteilung sowie seiner Ausscheidung. (Im Fokus der Forschung Biopharmazie stehen die Entwicklung von relevanten Zellkulturmodellen für den Stofftransport durch Epithelien und durch die Blut-Hirn-Schranke sowie der Einsatz von künstlichen und biologischen Membranen für Verteilungs- und Transportstudien. Dabei kommt u.a. der konfokalen Mikroskopie zentrale Bedeutung zu.) In der Biopharmazie studiert man, wie der Körper auf Arzneistoffe wirkt. Was geschieht bei Aufnahme, Ausscheidung und wie lange braucht der Körper dafür. LADME (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolismen, Exkretion) 2. Was versteht man unter „ Pharmakokinetik“ und warum ist die Pharmakokinetik von Arzneistoffen für eine medikamentöse Therapie wichtig? - Pharmakokinetik: Lehre über das Schicksal (den Weg) des Pharmakons im Organismus. - Die Pharmakokinetik befasst sich unter Erstellung von Modellen am (bevorzugt intakten) Organismus mit der Kinetik (den Konzentrationsabläufen) der Resorption, Verteilung, Biotransformation und Elimination von Arzneistoffen. - Pharmakokinetische Prozesse im Körper: Arzneistoffdosis ↓ ↓←Aufnahme (Absorption) ↓←Verteilung (Distribution) ↓←Enzymat, Abbau (Metabolismus) ↓←Ausscheidung (Exkretion) ↓ Effekt → Ziel in der medikamentösen Therapie: optimale Konzentration des Arzneistoffs am Wirkort - Da man an den meisten Wirkorten nicht direkt messen kann, wird die Wirkstoffkonzentration im Blutplasma gemessen. Aus diesen Werten entsteht eine Plasmakonzentration/Zeit-Kurve, aus der Rückschlüsse auf die Konzentration am Wirkungsort gezogen werden können. Solche Konzentration/Zeit-Kurven bilden die Grundlage der Pharmakokinetik. Pharmakokinetik untersucht den Einfluss des Organismus auf Arzneistoffe und befasst sich unter Erstellung pharmakokinetischer Modelle am intakten Organismus mit der Kinetik der Resorption (Aufnahme), Verteilung, Metabolisierung (Stoffwechsel, enzymatischerAbbau) und Ausscheidung von (Arznei-)Substanzen mit dem Ziel, Beziehungen zur Pharmakodynamik (untersucht Einfluss von Arzneistoffen auf den Organismus einsschl. Dosis/Wirkstoffbeziehungen, Wirkungsmechanismus, Nebenwirkungen, Toxikologie) herzustellen und ein optimales Dosierungsschema zu entwickeln. Ist wichtig um die optimale Wirksamkeit eines Arzneistoffes zu bestimmen unter Miteinbeziehung des Gesundheit Zustandes des Patienten (z.B. Niereninsuffizienz→ verlängert Halbwertzeit eines Medikamentes im Körper) damit man weder den toxischen noch den Bereich ohne Wirkung erreicht, sondern mit der Dosierung genau im therapeutischen Bereich liegt und dadurch auch Nebenwirkungen reduziert werden können. In der Pharmakokinetik misst man die Konzentrationen am Applikationsort, Eliminationsort und am Wirkort, und wie lang die Halbwertzeiten sind. Dies ist für die medikamentöse Therapie wichtig, um richtige Dosen zu bestimmen, damit nicht eine Überdosis entsteht, oder der Körper unnötig belastet wird mit Medikamenten. 3. Welches sind die Charakteristika von Prozessen erster Ordnung? Welches sind die wichtigsten Parameter für die Beschreibung eines Prozesses erster Ordnung? - Reaktion 1. Ordnung: - Reaktionsgeschwindigkeit Konzentration - dcp/dt = k* cp ist proportional cp = Plasmakonzentration t = Zeit ↓ kontrollierte Abschätzungen sind möglich (Was passiert im Körper?) zur jeweiligen -dcp = kcp dt →Integration: lncp(t)= cp(0)*e^(-kt) →Linearisierung: lncp(t)=lncp(t)-kt →Halbwertszeit:ln2/k cp: Konzentration im Plasma gemessen k: Geschwindigkeitskonstante d. Elimination t: Zeit -bei hoher Konzentration ist Abnahme relativ gross -bei kleiner Konzentration ist Abnahme relativ klein Aus einem Edukt wird ein Produkt, - dcp/dt = k.cp, und t½ = ln2/k 4. Welche Applikationsorte für Medikamente sind Ihnen beim Menschen bekannt? Oral: über Magen-Darmtrakt Rektal: Intravenös Intramuskulär Subkutan (unter Haut) Injektion o. Infusion Lokale Applikation z.B. Inhalation über die Lunge, Salbe auf Haut Schleimhäute (Magen, Darm, Nase, Mund), Lungen, Epithelien, Augen 5. Welche Eliminationsorte für Wirkstoffe sind Ihnen beim Menschen bekannt? Leber und Niere → hauptsächlich Haut Blase Lunge Sekrete: Schweiss, Speichel, Galle 6. Welche physikalisch-chemischen Parameter eines Arzneistoffes spielen für sein Verhalten im Körper eine Rolle? Lipophil → (Löslichkeit) verlängert Ausscheidung: Ansammlung im Fettgewebe (100:1), Wasserlöslichkeit, Hydrophilie Verteilungskoeffizient Molekulargewicht (Protonenbindung) Proteinbindung →gebundene Stoffe werden nicht ausgeschieden Halbwertszeiten 7. Sowohl die Niere als auch die Leber sind wichtige Eliminationsorgane, unter anderem für Arzneistoffe. Welches sind die hauptsächlichen Unterschiede zwischen den beiden Organen in Bezug auf die Ausscheidung von Arzneistoffen? Fettlösliche Stoffe Leber Niere Wasserlösliche Stoffe Arterie -Leber: -Niere: Urin Umwandlung von giftigen Stoffen in ungiftige wasserlösliche oder fettlösliche Stoffe. Fettlösliche Stoffe werden in die Galle sekretiert und mit dem Gallensekrete in den Darm abgegeben und damit entsorgt. Dient als Filter für die wasserlöslichen Stoffe im Blut, die ausgeschieden werden müssen. Leber baut lipophile Substanzen mittels Enzymen ab → gelangen über Arterie zu Niere Niere gibt wasserlösliche Stoffe über Urin ab → lipophile Stoffe werden von ihr an Leber zurückgeschickt Die Leber filtert das ganze Blut innerhalb 5min, und scheidet auch fettlösliche Stoffe aus, was die Niere nicht tut. Die Niere scheidet endogene Abfallstoffe und Xenobiotika aus 8. Wie ist das „therapeutische Fenster“ eines Wirkstoffes definiert? Das therapeutische Fenster ist der Bereich in dem der Arzneistoff gerade wirkt und noch nicht toxisch ist. Bereich der Blutkonzentrationswerte zwischen dem toxischen Bereich und dem Bereich, der keine Wirkung zeigt. Alle Blutkonzentrationswerte, bei denen der Wirkstoff therapeutische Wirkung zeigt. Therapeutische Fenster eines Wirkstoffes ist gegliedert in: Toxischen Bereich therapeutischen Bereich Bereich ohne Wirkung 9. Welche Barrieren muss ein Arzneistoff möglicherweise überwinden bis er seinen Wirkort erreicht? Welches sind nach ihrer Meinung die wichtigsten Barrieren im menschlichen Körper? Barrieren: Arzneistoff muss durch/an anderen Zellen vorbei über Membrane in Zielzellen hineingelangen Transzelluläre → durch Zellen hindurch Intermembrane → zwischen Membranen der Zellen hindurch Carriersysteme → über spezifische Transportproteine in Zelle hinein und hinaus -Haut -Blutgefässwand -Darmwand -Blut-Hirn-Schranke -Atemwege -Zellmembran -wichtigste Barriere: Tight Junctions Schleimhäute, Lungen, Endothelien, Blut-Hirnschranke Die wichtigsten Barrieren sind meiner Meinung nach die zwischen Aussenwelt und Körperinneres, da die am meisten Keime und Bakterien abhalten muss. 10. Die „Thight Junctions (TJ)“ sind wichtiger Bestandteil z.B. der epithelialen Barrieren. Was wissen Sie über Struktur und Funktionsweise von TJ? Zellkontakt mit Verschmelzung der jeweils äussersten Schichten der Zellmembran; der Raum zwischen zwei Zellen ist verschlossen und stellt eine Permeationsschranke dar. Verschlusskontakte: bilden um Zelle herum gürtelförmige Nähte. An den Verschlusskontakten stehen die Membrane benachbarter Zellen tatsächlich in Kontakt und die so entstehende Abdichtung verhindert, dass extrazelluläre Flüssigkeit durch eine Schicht aus Epithelzellen hindurchsickert Verhindert Diffusion von Substanzen zw. Zellen Die TJ sitzen zwischen den einzelnen Zellen, und verhindern somit, dass Moleküle nicht einfach die Zellzwischenräume passieren. Somit bilden sie eine feste Schranke. Zellen mit TJ dazwischen Interessanter Link: http://www.astral.ch/ALL/Cube_Demo/index.htm Die TJ bilden eine Kittsubstanz, die zwischen den Zellen eingelagert ist. TJ hindern Stoffe daran, die Membran zu passieren. Es gibt Peptide, die TJ nur lokal leicht öffnen können → neues Forschungsprojekt Phytochemie, Pharmakognosie 1. Erklären sie das Prinzip der bioaktivitäts-geleiteten Isolierung von Naturstoffen und beschreiben sie kurz das praktische Vorgehen. Es stellt sich die Frage, welche Stoffe aus einer Pflanze überhaupt extrahiert werden sollen → bioaktivitäts-geleitete Isolierung: Prinzip: 1. Wir nehmen eine bestimmte Pflanzenmenge (ca. 1000g) und stellen daraus unsere Extrakte (ca. 10-50g) her. Einen bioaktiven Extrakt „reinigen “ wir weiter. Parallel dazu lassen wir stets ein Testsystem laufen, um die Bioaktivität zu überprüfen. 2. Mittels VLC (Vakuum-Flüssigkeits-Chromatographie) kann der ausgewählte Extrakt in weitere Fraktionen zerlegt werden. → Testsystem. Es entstehen so wieder Fraktionen mit unterschiedlicher Bioaktivität: keiner, mittlerer und hoher. 3. Auswahl einer Fraktion mit hoher Aktivität: mittels beispielsweise SC (Säulenchromatographie) entstehen so Unterfraktionen im Milligrammbereich → Testsystem. Wir erhalten wieder Unterfraktionen mit verschiedener Bioaktivität. 4. Diese Schritte werden so lange wiederholt, bis wir schliesslich zur Reinsubstanz gelangen, welche natürlich eine hohe Bioaktivität aufweisen sollte. 2. Warum ist die Suche nach neuen Arzneistoffen aus natürlichen Quellen auch heute noch bedeutsam? Nennen sie die Problematiken, die mit der Suche nach neuen Arzneistoffen aus der Natur verbunden sind. Eine so hohe Strukturvielfalt wie bei den Naturstoffen, kann mit Synthese nicht erreicht werden!! - - Prozess an den Naturwirkstoff zu kommen dauert zum Teil sehr lange; länger als die Synthese eines ähnlichen Stoffes Hohe Kosten Die Produktion in grossen Mengen ist problematisch → Züchtung von Pflanzen mit mehr Wirkstoff → Isolierung und dann Synthese des Pflanzenwirkstoffs → Ausweichen auf andere Pflanzen Lokalisation: Biodiversität ist beispielsweise in den Tropen viel grösser als bei uns!! Solche bioaktiven, wirksamen Naturstoffe finden wir am ehesten dort. Aus der Zerstörung der Umwelt als Ökosystem resultiert der Verlust an potentiellen Wirkstoffen Die Pflanze (mit bioaktivem Inhaltsstoff) gehört immer dem Land, in dem sie wächst!! Biopirat!! 3. Welche Methoden (chromatographisch, spektroskopisch etc.) spielen für die Isolierung, welche für die Strukturaufklärung, und welche für die Reinheitsprüfung von Naturstoffen eine wesentliche Rolle (keine Abkürzungen ohne zu erklären!) Isolierung: - DC: Dünnschichtchromatographie (Prüfung auf Anwesenheit best. Banden) - SC: Säulenchromatographie - MPLC: Mitteldruckflüssigkeitschromatographie - HPLC: Hochdruckflüssigkeitschromatographie Strukturaufklärung: - MS: Massenspektrometrie = Auftrennung von ionisierten Molekülen/Fragmenten nach Masse/Ladung UV-Spektrometrie = Messung der Absorption von elektromagnetischer Strahlung im ultravioletten Bereich durch die Probe (Anregung der Valenzelektronen). - NMR: Kernresonanzspektroskopie = Anregung der Kernspins in einem starken äusseren Magnetfeld Reinheitsprüfung: (Schmelzpunkt, Optische Drehung, Derivatisierung) - Differentialthermoanalyse - Phasenlöslichkeit - gravimetrische Methoden (Fremde Bestandteile, Trocknungsverlust, Asche, Sulfatasche, Salzsäureunlösliche Asche) - Kennzahlen (Relative Dichte, Brechungsindex, Erstarrungstemperatur, Säurezahl, optische Drehung und andere) - Dünnschicht- und Gaschromatographie (Prüfung auf Abwesenheit bestimmter Banden) - Weitere Methoden (Prüfung auf Pestizid-Rückstände, Kontamination mit Bakterien und niederen Pilzen, Schwermetalle, Bakterien und Mykotoxine, radioaktive Isotope, Entwesungs- und Entkeimungsmittel bzw. deren Reaktionsprodukte) 4. Zelluläre in-vitro Testsysteme sind für die pharmakologische Charakterisierung von Naturstoffen sehr bedeutsam. Auf welche Parameter müssen sie achten, wenn sie Daten aus verschiedenen in-vitro Testsystemen miteinander vergleichen wollen? - standardisierte Bedingungen: o was wurde getestet (Zytotoxizität, Inflammatorik) o gleiche Zellzahl o gleiche Zeit (wie lange lasse ich die Substanz auf die Zellen einwirken) o gleiche Nahrungskomposition o war eine positive-Kontrolle vorhanden o war eine negative-Kontrolle vorhanden o welche Substanz wurde verwendet: Substanz könnte auch das Wachstum der Zellen hemmen Zellen können tot oder lebendig sein o wie war die Sensitivität des Testsystems: wachsen unbehandelte Zellen? wachsen behandelte Zellen? 5. Erklären sie den Begriff Leitstruktur. Der Ausgangspunkt auf der Suche nach einem neuen Arzneimittel ist die Leitstruktur. Eine solche Substanz besitzt eine gewünschte biologische Wirkung, für den therapeutischen Einsatz fehlen aber noch bestimmte Eigenschaften. (Ein Naturstoff ist beispielsweise eine Leitstruktur) Zur Definition des Begriffs Leitstruktur gehört, dass durch gezielte chemische Variationen Analoge hergestellt werden können, die diese Leitstruktur z.B. bezüglich ihrer Wirkstärke übertreffen. Viele unserer Arzneimittel stammen direkt oder indirekt von Naturstoffen ab, von pflanzlichen, tierischen oder mikrobiellen Inhaltsstoffen und von endogenen Substanzen, z.B. Hormonen oder Neurotransmittern. Nur wenige Naturstoffe wie Morphin sind direkt für den therapeutischen Einsatz geeignet. Viele natürliche Verbindungen dienten als Leitstrukturen und wurden chemisch weiterverarbeitet, um ihre Wirkung zu optimieren und die Nebenwirkungen zu minimieren. Der Pharmakophor der Leitstruktur ist der Ansatz für die Suche nach ähnlichen Strukturen, die bessere Eigenschaften aufweisen. 6. Nennen sie die Indikationsgebiete in denen isolierte Naturstoffe auch heute noch eine wesentliche Rolle spielen (3 Beispiele). Nennen sie zu jedem Indikationsgebiet auch einen Naturstoff der therapeutisch verwendet wird. - Krebsbehandlung: Zytostatika: - Mitose-Hemmung durch Paclitaxel (aus Eibe) Antidepressivum: Hyperforin (aus dem Johanniskraut) Antiparasitäre Wirkstoffe: Phlorizidin Antibakterielle Wirkung: Aculeatin A 7. Erklären sie den Begriff Biodiversität und erläutern sie warm er eine wesentliche Rolle für die Auffindung von neuen Leitstrukturen spielt. Unter "biologischer Vielfalt" bzw. "Biodiversität" versteht man die Vielfalt des Lebens auf der Erde, von der genetischen Vielfalt über die Artenvielfalt bis hin zur Vielfalt der Ökosysteme. Die Biodiversitätskonvention von 1992 verbindet drei Ziele für den Umgang mit biologischer Vielfalt: ihren Schutz, die nachhaltige Nutzung ihrer Bestandteile und die gerechte Aufteilung der sich aus der Nutzung genetischer Ressourcen ergebenden Vorteile. Inzwischen sind 178 Staaten und die Europäische Union der Konvention beigetreten. Deutschland hat sich als Vertragsstaat verpflichtet die Entwicklungsländer bei der Umsetzung der Konvention zu unterstützen. Abnehmende Biodiversität heisst weniger Pflanzen, weniger Möglichkeiten neue Leitstrukturen aus Pflanzen zu finden. Mit der Zerstörung der biologischen Vielfalt zerstört man also auch potentielle Wirkstoffe. 8. Versuchen sie eine Definition der Begriffe Naturstoffchemie und Phytochemie. Nehmen sie dabei insbesondere Bezug zu Unterschieden, Überschneidungen und Synergien. Phytochemie: Pflanzenchemie: Isolierung, Untersuchung, Identifizierung von Pflanzeninhaltsstoffen Naturstoffchemie: Im Gegensatz zur Phytochmie, die sich eigentlich ausschliesslich mit Pflanzen beschäftigt, ist der Begriff Naturstoffchemie viel weiter gefasst: dazu gehören auch Tiere oder auch anorganische Naturstoffe wie Stickstoffmonoxid, Biomineralien (bspw. aus Diatomeen). Doch beiden gemeinsam ist, dass man versucht irgendwelche Inhaltsstoffe aus Pflanzen oder eben auch anderen Lebewesen zu isolieren, untersuchen und identifizieren, um dann in irgendeiner Form für den Menschen direkt nutzbar zu machen oder aber, um die Molekülstruktur adäquat zu verändern, damit der „Stoff“ eingesetzt werden kann. Die Phytochemie ist im Grunde genommen ein Seitenast der Naturstoffchemie. 9. Erklären sie den Begriff pflanzliche Sekundärstoffe und nehmen sie dabei insbesondere Bezug auf die Abgrenzung zum Primärstoffwechsel. Nennen sie jeweils zwei Substanzklassen, die zum pflanzlichen Sekundärund Primärstoffwechsel gehören. Sekundäre Pflanzenstoffe (abgekürzt SPS) haben vielfältige Aufgaben: Zum Beispiel dienen sie den Pflanzen als Abwehrstoff gegen Fressfeinde und Pathogenen oder im Konkurrenzverhalten (Allelopathie). Des Weiteren dienen die SPS vielen Gewächsen als eine Art Sonnenmilch: Sie schützen vor den schädlichen Auswirkungen der UV-Strahlung der Sonne. Auch als Farbstoffe kommen sie zum Einsatz. Viele Früchte enthalten SPS, die Tiere zum Fressen der Früchte anregen. Dadurch werden die Samen dieser Pflanze verbreitet. Kommunikation zwischen den Zellen. SPS wirken im Menschen wie Medikamente sie tragen im eigentlichen Sinne nichts zur Ernährung bei. Im Gegensatz dazu die primären Pflanzenstoffe: Sie wirken in der Regel als Nährstoffe (einzige Ausnahme Ballaststoffe). In den Pflanzen sind sie beteiligt an der Energieerzeugung und am Aufbau der Zellen. SPS sind chemisch gesehen sehr unterschiedliche Substanzen, die in den Pflanzen meist nur in geringer Konzentration vorkommen. Bisher sind etwa 30 000 bekannt; davon kommen 5 000 bis 10 000 in der Nahrung vor. Bei normaler Ernährung nimmt man jeden Tag ungefähr 1,5 Gramm an SPS zu sich. Vegetarier allerdings konsumieren wesentlich mehr. Sekundäre Pflanzenstoffe: Akkumulierte Substanzen in den Organismen → Alkaloide, Tannine, Terpene, Pflanzenamide Primäre Pflanzenstoffe: sind in einem ständigen Fluss / Umwelzung → Kohlenhydrate und Fette 10. Erklären sie welche Vorteile Pflanzen aus der Produktion und Speicherung biologisch-pharmakologisch wirksamer Substanzen ziehen können. Siehe unter 9. Fokus: Gesundheitswesen, Medizinalberufe und berufliche Vielfalt 1. Welche Berufe sind Medizinalberufe? Medizinalpersonen: studiert Nicht ärztliche Berufe: Nicht studiert, oder jetzt FH Apotheker/in Arzt, Ärztin Zahnarzt, Zahnärztin Tierarzt, Tierärztin Chiropraktor/in Psychotherapeut/in Augenoptiker/in Dentalhygienikerin Ergotherapeutin Hebamme Logopädin Med. Masseur, Masseuse Ostheopath/in Physiotherapeut/in Zahntechniker/in 2. Warum glauben Sie wird in der Ausbildung der Medizinalpersonen so viel staatlich vorgegeben? Warum sind die Medizinalberufe und das Gesundheitswesen generell stark staatlich reguliert? Qualität, überall gleicher Standard Sicherheit, Schutz des Patienten, kein Missbrauch Gute Beratung, Information Viel Wissen, andere nicht, Macht grosse Verantwortung 3. Über welche Eigenschaften sollte eine Medizinalperson ihrer Meinung nach verfügen? Erstellen Sie ein Anforderungsprofil. Physische und psychische Belastbarkeit Sozial politisch engagiert Mit Verantwortung umgehen können Wissenschaftlichkeit beachtend Beratend tätig sein Sozialkompetent Vertrauenswürdig, ehrlich 4. Welche Aufgaben hat der Apotheker/ die Apothekerin Ihrer Meinung nach im Gesundheitswesen? - Anlaufstelle für allg. Gesundheitsfragen Schnittstelle zwischen Patient und Arzt Kontrollorgan Versorgung der Bevölkerung Fachperson Vertrauensperson Qualitätssicherung gewährleisten 5. Was bezeichnen Sie als die Kernkompetenzen und Aufgaben des Apothekers? - Jede Aufgabe des Apothekers muss wichtig wahrgenommen werden 6. Welche Funktionen und welche Aufgaben hat ihrer Meinung nach ein Berufsverband zu erfüllen? - Dachorganisation Vertretung der Interessen der Mitglieder nach Aussen Aktive Beteiligung an der Gesundheitspolitik Anlaufstelle für Apotheker Verwirklichung gemeinsamer Interessen 7. Was bedeutet für Sie Gesundheit? Wann bezeichnen Sie jemanden als krank? Mitgestalten des sozialen Umfeldes Selbstbestimmung Physische und psychische Leistungsfähigkeit Gesundheit beeinflusst Wohlstand einer Gesellschaft und umgekehrt → Wohlbefinden, Lebensqualität Gesundheit ist kein Zustand, sondern ein dynamisches Geschehen; sie ist als optimales Verhältnis eines Individuums zu seiner Umwelt zu betrachten. Gesundheit, Umwelt und Politik: Natürliche Umwelt soziale Umwelt Politik Ökonomische Umwelt 8. Von welchen Faktoren glauben Sie wird die Gesundheit beeinflusst? Biologische Faktoren: - Alter - Geschlecht - Familienstand - Genetische Faktoren Sozioökonomischen Faktoren: - Einkommen - Beruf und Stellung im Arbeitsprozess - Bildung und Bildungssystem - Soziale Gerechtigkeit - Konjunkturlage Individuelle Faktoren: - Gesundheitsbewusstsein - Gesundheitsverhalten - Selbstwertgefühl Medizinische Faktoren: - Angebot an medizinischen Dienstleistungen - Zugang zu med. Nahversorgung - Zugang zu Lebensmitteln - Med.- technische Entwicklung und med. Wissensstand Umwelt-Faktoren: - Wohnverhältnisse - Bedingungen an Schule / Uni / Arbeit, etc. - Vorhandensein sozialer Netzwerke - Umweltqualität 9. Sehen Sie Mittel und Wege, die Gesundheitskosten in den Griff zu bekommen? Vorbeugenden Massnahmen, um eine Krankheit, ein Gesundheitsproblem oder eine ungewollte Entwicklung zu verhindern. Information, Wissensvermittlung, Motivation, Sensibilisierung, Beratung → zielgruppenspezifisch ; → personenbezogen Primärprävention: - Verhütung von Krankheit Sekundärprävention: - Früherkennung von Krankheiten Tertiärprävention: - Verhütung von Folgestörungen bestehender Krankheiten Sinn: Langfristiges Senken der Gesunheitskosten Gesundheitsförderung 10. Zeichnen sie das Anforderungsprofil eines Offizinapothekers/ einer Offizinapothekerin auf. - breites Fachwissen - soziale Kompetenz - verantwortungsbewusst - kommunikativ/ sprachliches Ausdrucksvermögen - Interesse am Mitmenschen/ Patienten - flexibel - entscheidungsfreudig - Fähigkeit, vernetzt zu denken - vertrauenswürdig - verständnisvoll - teamfähig 11. Welche Aufgaben hat der Offizinapotheker / die Offizinapothekerin, und womit verbringt er/sie die meiste Zeit? Pharmazeutische Tätigkeiten und Dienstleistungen - Sicherstellung der Arzneimittelversorgung (Abgabe, Lagerung, Verfügbarkeit auch in Katastrophensituationen) - Pharmazeut. Beratung der Kunden und übrigen Medizinalpersonen Tätigkeiten im Gesundheits- und Sozialwesen - Prävention - Sozial- und Gesundheitsprojekte (z. B. Methadonabgabe) - Informationen zum korrekten Umgang mit Arzneimittel und zu Gesundheitsfragen - Zusammenarbeit mit Ärzten, Institutionen, Organisationen, Berufsverbände - Vorträge Unternehmerische Tätigkeiten - Führung der Apotheke marktwirtschaftlich und nach ethischen und politischen Grundsätzen - Führung, Kontrolle und Ausbildung der Mitarbeiter - Sicherung des internen Informationsflusses - Logistik - Marketing Womit er die meiste Zeit verbringt, hängt ab von der Stellung des Apothekers. 12. Was macht den Offizinapotheker/ die öffentliche Apotheke im Gesundheitswesen unersetztlich? kostengünstige erste Anlaufstelle in Gesundheitsfragen Ansprechpartner rund um Arzneimittel Eigenherstellung von Medikamenten Er hat pharmazeutische Kenntnisse (wie wirkt ein Medikament im Körper, in welchen zeitl. Abständen und welche Dosen müssen eingenommen werden?) und vermittelt sie den Patienten Vernetzung, Bindeglied zwischen Arzt und Patient Aufdeckung von Fehlern Motivieren zu Selbsthilfe Soziales Auffangnetz 13. Beschreiben Sie das Kerngeschäft des Spitalapothekers 14. Wie stellen Sie sich die Tätigkeit des Spitalapothekers vor 15. Worin unterscheidet sich ihrer Meinung nach die Tätigkeit des Offizinapothekers von der Tätigkeit des Spitalapothekers? 16. Skizzieren Sie das ideale Anforderungsprofil eines Industrieapothekers Interesse und Motivation Solides und breites Fachwissen Spezialisierung von Vorteil (z. B. Diss.) Fähigkeit zur interdisziplinären Zusammenarbeit; vernetztes Denken Up to date Kommunikations- und Teamfähigkeit Flexibilität Ausdauer Zuverlässigkeit 17. Welches sind die Aufgaben der Pharmazeutischen Industrie? 1. Grundlagenforschung, Wirkstofffindung Dieser Aufgabenbereich wird von interdisziplinären Teams übernommen. Ein neuer Wirkstoff wird synthetisiert und charakterisiert. 2. Galenische Forschung und Entwicklung Hier findet die physikalisch-chemische Charakterisierung (Bsp. Löslichkeit, Stabilität, etc.) des neuen Wirkstoffes statt, und es werden erste Arzneiformen entwickelt (Bsp. Tabletten, Kapseln, Lösungen, etc.). 3. Analytische Forschung und Entwicklung Die analytische Forschung und Entwicklung läuft parallel zur galenischen Forschung und Entwicklung. Es werden neue analytische Methoden entwickelt, welche der Charakterisierung und Prüfung der neuen Wirkstoffe und Arzneiformen dienen. Unter Prüfung fällt beispielsweise die Stabilitätsprüfung, die Analyse von Neben- und Abbauprodukten, etc.. 4. Klinische Forschung und Logistik Nach der präklinischen Phase (Untersuchungen in vitro (Zellkulturen) und in vivo (Tierversuche)) folgen 4 klinische Phasen (siehe Skript zum Vortrag: Klinische Phasen in der Entwicklung von Medikamenten vom 20.12.02). 5. Zulassung und Registrierung Die Registrierung ist national geregelt. Nach der Aufbereitung der benötigten Daten, werden diese zur Prüfung an die zuständigen Behörden weitergeleitet. 6. Qualitätssicherung und –kontrolle Ständige chemische, physikalische und mikrobiologische Prüfungen sind notwendig, um die Qualität des Produktes sicherzustellen. Darunter fällt beispielsweise die Überprüfung der Roh- und Hilfsstoffe, der Wirdstoffe und deren Zwischenprodukte, der Verpackungsmaterialien, der Arzneiformen, etc.. Darüber hinaus müssen die Herstell- und Prüfprozesse überwacht werden. 7. Pharmazeutische bzw. galenische Produktion 8. Information und Dokumentation Ein ständiger Wissenstransfer zwischen den verschiedenen Einzelbereichen ist erforderlich, um deren Koordination zu erleichtern. 9. Marketing und Vertrieb 18. Kennen Sie einige Probleme der Pharma Industrie? Hohes Forschungsrisiko: Die Pharmaindustrie finanziert ihre Forschungstätigkeiten selber, d.h. sie trägt das volle finanzielle Risiko. Patentschutz: In der Schweiz beträgt der gesetzlich verankerte Patentschutz 20 Jahre, berechnet ab Anmeldung. Das Problem liegt nun darin, dass das Patent bereits angemeldet wird, während dem es sich noch in der Entwicklung befindet. Da die entsprechenden Prüfungen etwa 10-12 Jahre beanspruchen, vermindert sich die wirtschaftlich nutzbare Patentdauer erheblich. (siehe gelbes Büchlein Pharma-Markt Schweiz S.46/47) Enge gesetzliche Schranken: Das Gesetz bietet zwar dem Konsumenten Schutz, jedoch schränkt es gleichzeitig auch die Möglichkeiten und den Freiraum der Pharmaindustrie ein (Bsp. Embryonen-Forschung). Ethisch-moralische Konflikte (Bsp. Tierversuche) Rückläufige Anzahl neu entdeckter Wirkstoffe: Es wird immer schwieriger einen neuen Wirkstoff zu finden, obwohl es immer mehr Methoden gibt. Schwarzmarkt (Bsp. Thaliomid als Antibabypille oder Abtreibungsmittel in Entwicklungsländern) Marktsättigung (Bsp. Es gibt sehr viele Schmerzmittel -- braucht es überhaupt neue?) Umweltverschmutzung Politik: Politik und Wirtschaft stehen heute in sehr engem Zusammenhang. 19. Erstellen Sie ein Anforderungsprofil für die akademische Laufbahn - Neugier, Interesse, Forscher-Drang Kompetenz Durchhaltevermögen Spass am Lehren, Interesse an Nachwuchs Doktorarbeit wichtig - Teamfähigkeit Ständige Bereitschaft sich weiter zu bilden 20. Welches sind die Anreize, eine akademische Laufbahn zu wählen? - Grundlagenforschung möglich Nicht Marktorientierte Forschung Ziel: „Ruhm“, Ansehen, Geld Interesse an der Forschung Motivation, Lehren 21. Wie stellen Sie sich den Werdegang zur Professorin/ zum Professor einer Universität vor? 1. 2. 3. 4. Assistent Forschung ( Erfahrungen sammeln) Dozent Verleihung des Professoren Titel
