15 Signaltransduktionswege: eine Einführung in den

15 Signaltransduktionswege: eine Einführung in den
Informationsstoffwechsel
Membranrezeptoren übertragen Informationen aus der Umgebung ins Zellinnere. Die meisten
Signalmoleküle sind jedoch zu gross, um die Zellmembran zu passieren. Die Signale müssen
übertragen werden, ohne dass die Moleküle selbst in die Zelle gelangen.
Die Informationen werden durch sekundäre Botenstoffe in das Zellinnere geleitet. Dies
geschieht meist mittels Phosphorylierung von Proteinen
15.1 Rezeptoren mit sieben Transmembranhelices ändern nach der
Bindung eines Liganden ihre Konformation und aktivieren G-Proteine
Rezeptoren mit sieben Transmembranhelices (7TM-Rezeptoren) sorgen für die Übermittlung
von Informationen. Durch die Bindung eines Liganden aus der Umgebung der Zelle führt es
im 7TM-Rezeptor zu einer Konformationsänderung, die im Zellinnern zu spüren ist. Es führt
zur Aktivierung eines G-Proteins in dem diese mit GTP gebunden werden. Die Aktivierten GProteine regen andere Proteine an. Diese Proteine sind die Adenylat-Cyclase-Enzyme, die
dann den sekundären Botenstoff cAMP erzeugt. Durch die Zunahme der cAMPKonzentration wird die Reaktion auf das ursprüngliche Signal.
Nach einer gewissen Zeit wird das GTP zu GDP und Pi versetzt. Somit fällt das G-Protein
wieder in den Ausgangszustand.
Ligand + Rezeptor
↓
aktivierter Rezeptor
↓
aktiviertes G-Protein
↓
aktivierte Adenylat-Cyclase
↓
höhere [cAMP]
↓
aktivierte Effektoren
15.2 Die Hydrolyse von Phosphatidylinositolbisphosphat durch die
Phospholipase C lässt zwei Botenstoffe entstehen
cAMP ist nicht der einzig sekundäre Botenstoff. Durch die Phosphoinositidkaskade entstehen
zwei weitere Botenstoffe: Inositoltrisphosphat und Diacylglycerin.
Ionisitoltrisphospat öffnet Calciumkanäle in den Membranen das endoplasmatischen
Reticulums, was einen erhöten Ca2+-Spiegel im Cytosol zur Folge hat.
Das Diacylglycerin aktiviert die Proteinkinase C, die Serin- und Threoninreste in
Zielproteinen phosphoryliert.
15.3 Calcium ist im Cytosol ein weit verbreiteter Botenstoff
Die Ca2+-Konzentration im Cytosol kann zum Zweck der der Signalübertragung sehr plötzlich
gesteigert werden, idem sich in der Plasmamembran oder einer Membran im Zellinneren
vorübergehend Calciumkanäle öffnen. Ca2+ eignet sich aber auch als guter Botenstoff für das
Zellinnere, weil es sehr fest an Proteine binden kann.
Calmodulin wird duch die Bindung von Calciumionen aktiviert. Calmodulin ist ein EF-HandProtein. D.h. es besteht aus einer Helix, einer Schleife und einer weiteren Helix und kann Ca2+
binden. Ohne Ca2+ ist Calmodulin nur im Kern hydrophob. Durch Calciumionen werden auch
an der Oberfläche hydrophobe Abschnitte freigelegt, die als Anheftstellen für Zielproteine
dienen.
Der Komplex aus Ca2+ und Calmodulin aktiviert eine grosse Zahl von Enzymen, Pumpen und
anderen Zeilproteinen.
15.4 Manche Rezeptoren bilden nach der Ligandenbindung Dimere und
geben Signale durch gegenseitige Phosporylierung weiter
7TM-Rezeptoren setzen Signaltranduktionswege duch Veränderung der Tertiärstruktur in
Gang, die durch die Bindung des Liganden ausgelöst werden. Bei manchen Rezeptoren führt
die Bindung des Liganden zu einer Veränderung der Quartärstruktur oder anders ausgedrückt:
die Rezeptoren bilden Dimere. Ein solcher Rezeptor enthält eine extrazelluläre Domäne, die
den Liganden bindet. Er besitzt aber auch ene Domäne im Cytosol, die eine Proteinkinase
bindet oder selbst eine solche Enzymaktivität enthält. Ein Signalübertragnugsweg dieses Typs
geht vom Wachstumshormonrezeptor aus. Durch die Dimerbildung dieses Rezeptors wird die
Januskinase 2 (JAK2) aktiviert. Ist die JAK2 aktiviert, kann sie andere Substrate
phosphorylieren.
Andere Rezeptoren enthalten in ihrer kovalenten Struktur Tyrosin-Kinase-Domänen.
Beispiele sind Rezeptoren von Wachstumsfaktoren wie Insulin, Epidermiswachstumsfaktor
(EGF) und Blutplättchenwachstumsfaktor. Die Phosphorylierung des EGF-Rezeptors ist
über ein Adapterprotein und eine Kette von Proteinphosphorylierungreaktionen mit der
Stimulation des Zellwachstums gekoppelt. Sobald der Rezeptor phosphoryliert ist, bindet die
SH2-Domäne de Adapterproteins Grb-2 an die Phosphaotyrosinreste der Rezeptor-TyrosinKinase. Anschiessend zieht Grb-2 ein Protein namens Sos hinzu, dann mit Grb-2 über zwei
SH3-Domänen in Wechselwirkung tritt. Sos aktiviert das Protein Ras das das Zellwachstum
Reguliert.
Signal (EGF)
↓
Rezeptor-Tyrosin-Kinase (EGF-Rezeptor)
↓
Adaperprotein (Grb-2)
↓
Guaninnucleotidaustauschfaktor (SoS)
↓
Effektor (Ras)
↓
Reaktion (Zellproliferation)