Telomere- Unsterblichkeit

Seite aus: Natura aktuell 6, ISBN: 3-12-043493-0
Autor: Dr. Britta Urmoneit
Grafiken: Jörg Mair, Herrsching
www.klett-verlag.de
Telomere, Telomerase und Unsterblichkeit
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Klassenstufe: 12/13
Schwerpunkt: Genetik
Voraussetzungen: Grundkenntnisse der
Molekulargenetik und der Cytologie
Sachinformation
Bindegewebszellen können sich etwa 50-mal
teilen. Dies entspricht der sogenannten HayflickZahl, nach LEONARD HAYFLICK, der dies 1960
zum ersten Mal im Labor beobachtete. Warum
das so ist, hat man in den letzten Jahren
herausgefunden. In jeder Körperzelle ist das
Erbgut in Chromosomen gespeichert, deren
Endstrukturen, als Telomere bezeichnet, sich bei
jedem Zellteilungsvorgang verkürzen. Ohne diese
Telomere wären die Zellen schon bedeutend eher
dem Tode geweiht.
Schwierigkeiten bei der DNA-Replikation
Die DNA-Polymerase kann nur in 5‘-3‘-Richtung
synthetisieren. Als Startermolekül für die DNASynthese dienen so genannte Primer (Starter).
Dies sind kurze, zum jeweiligen DNA-Stück
komplementäre RNA-Sequenzen, die bei der
weiteren Replikation gegen DNA ausgetauscht
werden.
Liegt die Erbinformation nicht, wie dies bei
Bakterien der Fall ist, in einem geschlossenen
Ring vor, sondern linear wie bei den meisten
Eukaryoten, tritt jeweils am 5‘-Ende eines
synthetisierten DNA-Stranges eine Schwierigkeit
auf. Diese ergibt sich aus der Tatsache, dass die
Polymerase nicht „de novo“ starten kann, sondern
vor dem zu replizierenden DNA-Abschnitt immer
eine Ansatzstelle für den RNA-Primer braucht,
der anschließend wieder entfernt wird. Dies führt
dazu, dass an den 5‘-Enden bei jeder Replikation
eine DNA-Sequenz von der Länge eines Primers
nicht verdoppelt werden kann und damit verloren
geht.
Telomere – die „Zündschnur“ des Lebens
Um zu verhindern, dass die bei jeder Zellteilung
eintretende Verkürzung des DNA-Stranges in
informationstragende Bereiche fällt, besitzen die
eukaryotischen Chromosomen schützende
Endstrukturen, so genannte Telomere. Diese
bestehen aus sich wiederholenden kurzen DNASequenzen, die keine Information tragen, also
keine Gene sind. Sie werden wie oben
beschrieben nur unvollständig verdoppelt und
verkürzen sich somit bei jeder Zellteilung. Bei
allen untersuchten Wirbeltieren wurde die aus
sechs Nukleotiden gebildete Sequenz TTGGGG
gefunden. Diese wiederholt sich an den Enden
der menschlichen Chromosomen durchschnittlich
2000-mal. Der komplementäre Primer hat
ungefähr die Länge einer solchen Sequenz. Eine
Zelle kann sich also im Durchschnitt etwa 2000mal teilen, bevor die „Schutzkappe“ aufgebraucht
ist.
Die Telomere verkürzen sich ungefähr parallel mit
dem Alter. Als Grundregel gilt: Je größer die
Anzahl der durchlebten Zellteilungen, desto
kürzer sind die Telomere; je kürzer die Telomere,
desto älter ist die Zelle. Für jede Zellteilung wird
ein „Satz“ Telomere verbraucht. Wenn die Zelle
alle Kopierabschnitte aufgebraucht hat, beginnt
sie zu altern und stirbt schließlich ab. Das ist der
Grund dafür, dass wir langsam – Zelle für Zelle –
altern. Die Telomere gleichen somit einer
Zündschnur, die langsam abbrennt und am Ende
den Zelltod auslöst. Wann dieser Zeitpunkt
erreicht ist, variiert von Zelltyp zu Zelltyp und von
Zelle zu Zelle und ist außerdem individuell
verschieden.
Telomerase – ein Enzym macht Zellen
„unsterblich“
Einige Zellen scheinen jedoch unsterblich zu sein.
Sie haben einen Schutzmechanismus gegen das
„Abbrennen der Zündschnur“. Solche Zellen
verfügen über ein spezifisches Enzym
(Telomerase), das in der Lage ist, an das Ende
eines DNA-Stranges neue Telomer-Sequenzen
anzuhängen. Dadurch stabilisiert sich die Länge
der Telomere. Das Enzym wurde zunächst bei
Einzellern entdeckt. CARL HARLEY, Forscher der
amerikanischen Geron Corporation, konnte es
auch in menschlichen Keimbahnzellen und in
Krebszellen nachweisen.
Die Telomerase besteht aus zwei funktionellen
Einheiten, einem großen Proteinanteil und einer
RNA mit etwa 160 Basen. Dieser RNA-Anteil ist
für ein Enzym äußerst ungewöhnlich. Die RNA
der Telomerase enthält einen Abschnitt, der
Basenpaarungen mit der Telomer-Sequenz
eingehen kann. Überstehende RNA dient dann
als Matrize für die DNA-Herstellung. Das Enzym
bewegt sich jeweils um die Länge einer TelomerEinheit weiter und der Syntheseschritt wiederholt
sich. Wenn dieses Enzym aktiv wird, können sich
die betreffenden Zellen unendlich lange teilen, sie
sind theoretisch unsterblich. Molekularbiologisch
betrachtet handelt es sich bei dem beschriebenen
Vorgang um eine reverse Transkripton, die
Umschreibung von RNA in DNA, wie es die
Retroviren machen, bei denen das Erbgut in Form
von RNA vorliegt.
Das Telomerase-Gen liegt beim Menschen auf
dem Chromosom 5. Bei den meisten
menschlichen Zellen ist es nur während der
frühen Embryonalentwicklung aktiv und wird nach
Synthese ausreichend langer Telomere
abgeschaltet. In Keimbahnzellen und in einigen
Zellen des Immunsystems bleibt das Gen jedoch
aktiv, und die Telomere werden auf konstanter
Länge gehalten. In Versuchen mit Zellkulturen
übertrug HARLEY mithilfe des menschlichen
Telomerase-Gens aus Spermien die
Telomeraseaktivität auf Bindegewebszellen.
Deren Zellteilungsfähigkeit konnte dadurch um
das Zehnfache gesteigert werden.
Anti-Telomerase-Behandlung – Kampf gegen
Krebszellen
Die Telomerase-Aktivität gilt heute als ein
Erkennungsmerkmal für Krebszellen und wird in
fast allen Diagnostiklaboren als Indikator
angewandt. In Studien haben Wissenschaftler
einen Zusammenhang zwischen der Aggressivität
von Tumoren und der Telomerase-Aktivität
nachgewiesen. Fast alle Krebszellen, die sich
unendlich oft teilen können, besitzen das Enzym.
© Ernst Klett Verlag GmbH, Stuttgart 2003. Von dieser editierbaren Druckvorlage ist die Vervielfältigung und Veränderung für den eigenen
Unterrichtsgebrauch gestattet. Für Veränderungen durch Dritte übernimmt der Verlag keine Verantwortung.
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Bislang konnte die
Telomerase in mehr
als 30 bekannten
Krebstypen
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festgestellt werden. Die Entdeckung des Enzyms
ist ein wesentlicher Fortschritt in der
Krebsdiagnostik. Gleichzeitig entstand die Idee,
die Telomerase in ihrer Aktivität zu hemmen, um
den wuchernden Krebszellen Einhalt zu gebieten.
Wissenschaftlern der Universität von Texas
gelang es, dies im Experiment zu zeigen.
Die Forscher blockierten dazu den kurzen RNAAbschnitt, der als Matrize für die Telomere dient,
mit einem genau passenden Gegenstück aus
DNA. Dadurch wurde die Telomeraseaktivität
unterdrückt. Bei den DNA-Gegenstücken handelt
es sich um kurze Einzelstränge, so genannte
Oligonukleotide, die heutzutage leicht mit einem
Syntheseapparat in gewünschter Sequenz
hergestellt werden können. Diese „Oligos“ sind
potente Telomerase-Inhibitoren, die in
subnanomolekularer Konzentration bereits aktiv
sind. In Experimenten mit Brustkrebs- und
Prostatakrebs-Zellkulturen überlebte keine Zelle
die Anti-Telomerase-Behandlung. Dies ist ein
großer Fortschritt, da es in den meisten heutigen
Krebstherapien Tumorzellen gibt, die die
anfängliche Therapie überleben, was häufig zu
unerwünschten Rückfällen führt. Die Forscher
hoffen, dass sie damit eine neue Methode zur
Krebsbehandlung gefunden haben. Auf die
Versuche mit Zelllinien sollen nun die ersten
Tierversuche folgen.
Glossar
– Oligonukleotide (griech. oligo = wenig,
gering): Abfolge von einigen wenigen bis zu
vielen Hunderten miteinander verknüpften
Nukleotiden. Ein Oligonukleotid entspricht
damit einem kurzen DNA-Einzelstrang.
– Primer: Startermolekül für die Polymerase;
kurze RNA-Sequenz, die bei der DNA-Replikation an der Replikationsgabel von der
Primase komplementär synthetisiert wird.
– Telomere (griech. telos = Ende; meros =
Teil): Endabschnitte linearer Chromosomen,
die sich bei jeder Mitose verkürzen. Bei
Wirbeltieren einschließlich dem Menschen
bestehen sie aus der sich vielfach
wiederholenden Sequenz TTGGGG.
– Telomerase: Ein Enzym (RNA-ProteinKomplex), das Telomere synthetisiert. Es
wurde z. B. in Keimbahnzellen und in
Krebszellen entdeckt und sorgt dafür, dass
deren Teilungsfähigkeit erhalten bleibt.
Arbeitsblatt Seite 36
1. Die DNA-Polymerase kann nur in 5‘-3‘-Richtung synthetisieren (freies OH-Ende zur
Verknüpfung). Für jedes Teilstück benötigt sie
einen Starter (RNA-Primer), der anschließend
wieder entfernt wird. Infolgedessen kann bei
jeder Replikation an den 5‘-Enden ein
Abschnitt von der Länge eines Primers nicht
verdoppelt werden (s. Abb.). In der Abbildung
ist das 3‘-Ende eines synthetisierten Strangs
zu ergänzen. Dieses erleidet keinen Verlust.
2. Telomere an den Enden linearer
Chromosomen dienen als Schutz vor den
Auswirkungen der unvollständigen
Replikation. Sie tragen keine Information und
bestehen beim Menschen aus
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Wiederholungen der Nukleotidsequenz
TTGGGG. Auf diese Weise erleidet die
Zelle zunächst keinen Schaden durch die
Chromosomenverkürzung.
3. Je größer die Anzahl der durchlebten
Zellteilungen, desto kürzer sind die Telomere;
je kürzer die Telomere, desto älter ist die
Zelle. Für jede Zellteilung wird ein Satz
Telomere verbraucht. Wenn die Zelle alle
Kopierabschnitte aufgebraucht hat, beginnt
sie zu altern und stirbt schließlich ab. Wann
dies geschieht, ist von Zelltyp zu Zelltyp und
außerdem individuell verschieden.
4. Die Telomersequenz wiederholt sich an den
Enden der Chromosomen des Menschen
durchschnittlich 2000-mal. Ein Primer hat
ungefähr die Länge einer solchen Sequenz.
Menschliche Zellen können sich also im
Durchschnitt 2000-mal teilen, bis die
„Schutzkappe“ verbraucht ist.
Arbeitsblatt Seite 37
1. Die Telomerase verleiht den Einzellern
praktisch unbegrenzte Teilungsfähigkeit.
Ohne das Enzym wären sie längst
ausgestorben.
2. Ungewöhnlich an diesem Enzym ist der RNAAnteil. Ein Teil davon dient als Matrize für die
Telomersynthese. Die Telomerase lagert sich
dazu an die jeweils letzten Nucleotide des
DNA-Strangs an und ergänzt diesen dann
entsprechend.
3. Krebszellen teilen sich schnell. Ohne die
Wirkung der Telomerase wären ihre Telomere
bald aufgebraucht und die Zellen würden
zugrunde gehen.
4. Mithilfe synthetischer „Oligos“ hat man
erfolgreich versucht, die Telomeraseaktivität
in Krebszellen zu unterbinden. Die Oligos
müssen die gleiche Sequenz wie die
Telomere aufweisen (TTGGGG). Sie lagern
sich an die Telomerase an und blockieren so
das Enzym.
5. Das Enzym Telomerase ist in Keimbahnzellen
aktiv, denn solche Zellen, die der Vermehrung
und dem Arterhalt dienen, müssen über
unbegrenzte Teilungsfähigkeit verfügen.
Außerdem wurde das Enzym auch in Zellen
des Immunsystems nachgewiesen, die
ebenfalls eine erhöhte Teilungsaktivität
aufweisen.
6. Auf der Hand liegt die Idee der Telomerase
als „Jungbrunnen“ für Zellen. In Versuchen
konnte die Teilungsfähigkeit von
Bindegewebszellen, in die man die
Telomeraseaktivität eingeschleust hatte,
tatsächlich um das Zehnfache gesteigert
werden.
Literaturhinweise
COREY et al.: Proceedings of the National Academy of Sciences, 7. Dez 1999
BENECKE, M.: Der Traum vom ewigen Leben. Die
Biomedizin entschlüsselt das Geheimnis des
Alterns. Kindler Verlag GmbH 1998
BOUKAMP P.: Ageing mechanisms the role of
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telomere loss.
Clin Exp Dermatol. Review 5625, Oct;26 (7)
2001.
Spektrum der
Wissenschaft:
Altern, Krebs und
Gene. Digest
2/1998
Internet:
http://www.geron.com
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Telomere – die „Zündschnur“ des Lebens
Die Chromosomen sind die Träger der Erbinformation. Bei jeder Zellteilung müssen sie verdoppelt werden
(Replikation). Zuständig dafür ist die DNA-Polymerase. Das Enzym kann neue DNA nur in Richtung von 5‘ nach 3‘
synthetisieren. Ein vorhandener DNA-Strang wird dazu in entgegengesetzter Richtung abgelesen. Als
Startermolekül für die DNA-Synthese dienen kurze, zum jeweiligen DNA-Stück komplementäre RNA-Sequenzen
(Primer), die bei der weiteren Replikation gegen DNA ausgetauscht werden.
Liegt die Erbinformation, wie bei den meisten Eukaryoten, linear vor, tritt jeweils am 5‘-Ende eines synthetisierten
DNA-Stranges ein Problem auf, denn die Polymerase braucht vor dem zu replizierenden DNA-Abschnitt immer
eine Ansatzstelle für den Primer. Infolgedessen kann bei jeder Replikation an den 5‘-Enden eine DNA-Sequenz
von der Länge eines Primers nicht verdoppelt werden und der DNA-Strang verkürzt sich entsprechend. Trotzdem
können Zellen sich teilen, ohne dabei Schaden zu erleiden und das liegt an den so genannten Telomeren. Es
handelt sich dabei um sich wiederholende kurze DNA-Sequenzen (bei allen untersuchten Wirbeltieren: TTGGGG),
die keine Information tragen. Diese Sequenz wiederholt sich an den 3‘-Enden der menschlichen Chromosomen
durchschnittlich 2000-mal. (Der komplementäre Primer hat etwa die Länge einer solchen Sequenz.)
Als Grundregel gilt: Je größer die Anzahl der durchlebten Zellteilungen, desto kürzer sind die Telomere, je kürzer
die Telomere, desto älter ist die Zelle. Sind die Telomere verbraucht, beginnt die Zelle zu altern und stirbt
schließlich ab.
D N A - E lte r n s t r a n g
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5’
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R N A - P r im e r
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E lt e r n s tr a n g
Abb. 1
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D N A - T o c h te r s tr a n g
T o c h te rs tra n g
R N A - P rim e r
Das Replikationsproblem
Aufgaben
1. Erläutern Sie die Schwierigkeit, die sich bei der Replikation linearer DNA ergibt und ergänzen Sie die Abbildung:
Zeichnen Sie den noch fehlenden replizierten DNA-Abschnitt ein und beschriften Sie die Strangenden.
2. Mit welcher Strategie begegnet die Zelle dem geschilderten Replikationsproblem?
3. Warum sterben Zellen? Erläutern Sie die Alterungstheorie anhand der Telomere.
4. Wie oft kann sich eine menschliche Zelle im Durchschnitt teilen, bevor sie zu altern beginnt und schließlich
abstirbt? Werten Sie den Text aus.
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Telomerase – ein Enzym macht Zellen „unsterblich“
Einzeller mit linearer DNA, z. B. Wimperntierchen, verfügen über Telomerase. Das ist ein Enzym, das aus einem
Proteinanteil und einer RNA mit mehr als einhundert Basen besteht. Ein solcher RNA-Anteil ist für ein Enzym
äußerst ungewöhnlich.
Die Telomerase sorgt dafür, dass das verkürzte Ende eines DNA-Stranges immer wieder durch neue TelomerSequenzen ergänzt wird (s. Abb.). Die Länge der Telomere bleibt so mehr oder weniger konstant. Auch beim
Menschen wurde das Enzym in bestimmten Zelltypen nachgewiesen. In den meisten Zelltypen des Menschen ist
es aber nur in der frühen Embryonalentwicklung aktiv. Nach Synthese ausreichend langer Telomere wird das
entsprechende Gen „abgeschaltet“.
In menschlichen Krebszellen allerdings wurde Telomerase gefunden und bislang bei mehr als 30 bekannten
Krebstypen nachgewiesen. Die Entdeckung des Enzyms ist ein wesentlicher Fortschritt in der Krebsdiagnostik und
eröffnet zudem Möglichkeiten, der ungehemmten Teilungsaktivität der Krebszellen Einhalt zu gebieten. In
Experimenten überlebte keine Zelle die Anti-Telomerase-Behandlung mit synthetischen „Oligos“. Dies sind kurze
DNA-Einzelstränge (Oligonucleotide), die man heute mit Syntheseapparaten in beliebiger Sequenz herstellen
kann. Auf die Versuche mit Zelllinien sollen nun die ersten Tierversuche folgen.
C
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A
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C
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T
G
T
T
G
G
G
G
T
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G
Abb. 1
Das Enzym Telomerase ergänzt Telomer-Sequenzen
Aufgaben
1. Wimperntierchen verfügen über das Enzym Telomerase. Welche wichtige Eigenschaft erlangen sie durch das
Wirken dieses Enzyms?
2. Erläutern Sie die Wirkungsweise der Telomerase mithilfe der Abbildung. Was ist das Besondere an diesem
Enzym?
3. Welche Funktion erfüllt die Telomerase in Krebszellen? Denken Sie daran, dass diese Zellen sich schnell und
unkontrolliert teilen.
4. In Versuchen mit Zelllinien konnte eine Anti-Telomerase-Behandlung mit synthetischen Oligos sehr erfolgreich
gegen Krebszellen eingesetzt werden. Erläutern Sie die Zusammenhänge. Wie muss die Basen-Sequenz eines
inhibierenden synthetischen Oligos lauten?
5. Auch im gesunden menschlichen Körper ist die Telomerase in bestimmten Zelltypen aktiv. Um welche Zellen
könnte es sich dabei handeln?
6. Stellen Sie Überlegungen über Einsatzmöglichkeiten des entdeckten Enzyms an und diskutieren Sie die
spekulativen Forschungsvorhaben in der Klasse.
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