Therapieplan - Hepatitis
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1 THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS C BEI KINDERN MIT REKOMBINANTEM PEG-INTERFERON ALFA-2b (PegIntron) IN KOMBINATION MIT RIBAVIRIN (Rebetol) - Behandlungsvorschlag - Autoren: Prof. Dr. med. Stefan Wirth Dr. med. Patrick Gerner Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Wuppertal GmbH Kooperierende Klinik der Universität Witten/Herdecke Heusnerstr. 40 42283 Wuppertal Tel.: 0202/8962442, Fax. 0202/8961750 Email: [email protected] [email protected] April 2001 2 1. Grundlagen Das Hepatitis-C-Virus wurde 1988 als häufigster Erreger der parenteral vermittelten Non-A-Non B-Hepatitis identifiziert. Das Virus besteht aus ca. 9000 Nukleotiden, von denen ein großes Polyprotein mit einer Länge von etwa 3000 Aminosäuren abgelesen wird. Anschließend erfolgt die Spaltung in Struktur- und Nichtstrukturproteine. Es gibt verschiedene HCV-RNA-Genotypen, die vor allem in Japan, Amerika und Europa isoliert wurden. Während in der Bundesrepublik Deutschland eine chronische HCV-Trägerschaft von etwa 0,3 - 0,4% bei Erwachsenen besteht, ist die chronische Hepatitis C bei Kindern wesentlich seltener. In vielen Fällen liegt anamnestisch die Gabe von Blut oder Blutprodukten bzw. eine Injektionsbehandlung vor. Da die Neuerkrankungen dieses Infektionsweges allerdings stark zurückgehen, werden Patienten mit vertikaler Infektion immer häufiger. In der Regel fehlt bei den Erkrankten die Vorgeschichte einer akuten Hepatitis, häufig werden nur zufällig erhöhte Serumleberwerte festgestellt. 60 - 80% der akuten HCV-Infektionen verlaufen chronisch, wobei histologisch zwischen chronisch persistierender und chronisch aggressiver Hepatitis unterschieden werden kann. Während bei Erwachsenen die entzündlich aktiveren Formen zu überwiegen scheinen, verläuft die chronische Hepatitis C im Kindesalter überwiegend milder. Bei 20% der Erwachsenen muß nach 5-10 Jahren chronischer HCV-Infektion mit einer Leberzirrhose gerechnet werden. Die spontane Ausheilungsrate der chronischen Hepatitis-C-Infektion liegt wahrscheinlich im Kindesalter nur bei 10 - 25%. Das Risiko eines chronisch HCV-infizierten Patienten, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, ist wesentlich höher als bei Nichtinfizierten. Eine besondere Gruppe sind Säuglinge und Kleinkinder, die von ihrer Mutter infiziert wurden. Das Risiko einer vertikalen Übertragung liegt bei 5 – maximal 10%. Die Leberfunktionsproben sind meist im Normbereich und die entzündliche Aktivität im Lebergewebe ist gering. Da die Infektion bei diesen Kindern so früh und in einer Phase eines noch unreiferen Immunsystems erfolgt ist, ist die Spontanelimination des Virus praktisch nicht zu erwarten. Diagnostik der Hepatitis C Zunächst werden anti-HCV-Antikörper mit kommerziellen Tests und die HCV-RNA, Teile des viralen Genoms, mittels der Polymerase-Ketten-Reaktion nachgewiesen. Üblicherweise wird eine quantitative PCR durchgeführt, damit die ‚Viruslast‘, also die Anzahl der zirkulierenden Genome bestimmt werden kann. Bei positivem Befund wird die Genotypisierung angeschlossen. Zusätzlich können erhöhte Leberwerte vorliegen. Für den Verlauf ist charakteristisch, daß die Werte erheblich schwanken können und phasenweise normal sind. Zur Ermittlung der entzündlichen Aktivität im Lebergewebe wird eine Leberblindpunktion durchgeführt. Ergibt sich histologisch der Nachweis einer chronischen Hepatitis, kann die Indikation zur Therapie gestellt werden. Untersuchungen bei Erwachsenen zeigten, daß auch bei Nichtansprechen einer Interferontherapie die Progression der Leberfibrose reduziert werden kann, so daß manche Autoren die Indikation zur Behandlung großzügig stellen. 3 Behandlung mit Interferon-alfa Zahlreiche Studien mit Interferon-alfa wurden bei Erwachsenen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C durchgeführt. Bisher wurde ein rekombinantes alfa-Interferon verwendet. Das für diese Indikation bei Erwachsenen zugelassene Medikament wird 3 x pro Woche über eine Zeitdauer von 12 Monaten mit 3-6 Mio. Einheiten pro Dosis appliziert. Darunter können insgesamt in Abhängigkeit des Genotyps 10 bis 25% der behandelten Patienten als komplette und dauerhafte Responder gelten. Auch bei zahlreichen Nonrespondern konnte eine Besserung des histologischen Befundes beobachtet werden. In den letzten zwei Jahren wurde bei Erwachsenen die Kombination von Interferon alfa-2b mit Ribavirin als Standardtherapie eingeführt und zugelassen. Damit konnte die Responserate um etwa 20 – 25 % auf knapp 50% für alle Genotypen verbessert werden. Für den häufigsten Genotyp1 liegt die Ansprechrate bei 35 - 38%. Pegyliertes alfa-Interferon Neueste Untersuchungsergebnisse mit der Kombination eines pegylierten alfa-Interferons in Kombination mit Ribavirin zeigten bei Erwachsenen eine weitere eindrucksvolle Verbesserung der Response-Rate bei der chronischen Hepatitis C. Peginterferon alfa-2b (PegIntron) ist das Konjugat des rekombinanten Interferon alfa-2b mit Monomethoxy-Polyethylenglycol. Dadurch entsteht eine Depotwirkung des Medikaments im Organismus und die Pharmakodynamik ist mit konstanteren Interferonkonzentrationen günstiger. Die Substanz muß daher nur einmal wöchentlich subkutan appliziert werden. Zur Monotherapie ist PegIntron für Erwachsene bereits zugelassen. In der Dosierung von 1,5µg/kg PegIntron einmal pro Woche plus Ribavirin konnte die Ansprechrate für alle Genotypen auf 61% und für Genotyp 1 auf 48% gesteigert werden. Der große Vorteil der einmal wöchentlichen Applikation dürfte zu einer wesentlich besseren Akzeptanz gerade im Kindesalter führen. Die aus der Standardtherapie bekannten unerwünschten Wirkungen sind vergleichbar. Ein positives Votum der Europäischen Zulassungsbehörde liegt vor und der Hersteller geht von einer Zulassung in Deutschland im März/April 2001 aus. Wissenschaftlich besteht kein Zweifel, daß dieses Regime die dann gültige Standardtherapie für die chronische Hepatitis C darstellen wird. Bei Kindern liegen zwischenzeitlich ebenfalls einige Erfahrungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon-alfa vor. Die Ergebnisse entsprechen denen Erwachsener. Da der häufigste Genotyp hierzulande der Genotyp 1 ist, ist eine Ansprechrate von mehr als 20 - 25% mit der alleinigen Interferontherapie nicht zu erreichen. Die Auswertung der Daten Erwachsener hat gezeigt, daß eine möglichst frühzeitige Therapie nach der Infektion mit einer besseren Ansprechrate verbunden ist. Da die entzündliche Aktivität bei Kindern in der Regel in den ersten Jahren nach der Infektion nicht sehr hoch ist, besteht der Sinn und mögliche Nutzen der Behandlung in erster Linie darin, Spätfolgen zu verhindern. Die Inzidenz der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms sind im Erwachsenenalter deutlich erhöht. Die Interferon-alfa-Behandlung ist im Kindesalter durchaus mit unerwünschten Wirkungen behaftet, die sich meistens auf Fieber und unspezifische Krankheitszeichen beschränken. Außerdem kommt es bei einem nicht unerheblichen Anteil der behandelten Kinder zum Nachweis von Autoantikörpern, v.a. der Schilddrüse. Hier werden auch Funktionsstörungen beobachtet. Da das Ziel der dauerhaften Unterdrückung der HCV-Replikation mit Verminderung der entzündlichen Aktivität nach Interferon-alfa-Behandlung mit einem Anteil von 10 – 25% unbefriedigend ist, hat man nach Alternativen gesucht. 4 Es lag daher nahe, die Kombinationsbehandlung von alfa-Interferon und Ribavirin auch im Kindesalter anzuwenden. Es wurde daher in den letzten 15 Monaten ein Therapieprotokoll eingesetzt, dessen Ergebnisse noch nicht voll auswertbar sind, da die Therapien, die über 12 Monate durchgeführt werden, noch nicht bei allen Kindern abgeschlossen sind. Vorläufige Daten bestätigen aber die guten Ergebnisse der Erwachsenen. Das Nebenwirkungsprofil hat sich durch die Doppelmedikation erfreulicherweise nicht erweitert. Keine Behandlung mußte abgebrochen werden. Die bei Ribavirin bekannte Hämolyse war in keinem Fall so relevant, daß die Ribavirindosis hätte reduziert werden müssen. Da durch die Kombination von Ribavirin mit dem pegylierten alfa-Interferon (PegIntron) eine weitere Verbesserung der Ansprechrate zu erwarten ist, soll auch im Kindesalter die dann bei Erwachsenen als Standardtherapie angewandte Behandlung eingesetzt werden. Die nur noch einmal wöchentlich erforderliche Injektion ist neben dem zu erwartenden besseren Therapieergebnis gerade für Kinder ein wesentlicher Fortschritt. Bei wenigen Einzelbehandlungen stellte sich die Therapie bisher als sehr gut verträglich heraus. Ribavirin Das Guanosin-Analogon Ribafuranosyl-1,2,4-triazol-3-caboxamid (Ribavirin) ist uns aus der Behandlung von schweren Atemwegsinfektionen durch das RS-Virus per Inhalationsanwendung bekannt. In einigen früheren Berichten hat man das Medikament auch intravenös bei schweren Virusinfektionen mit enzephaler Beteiligung oder bei HIV-Infektionen oral eingesetzt. Aus Erwachsenenstudien weiß man, daß Ribavirin die Ansprechrate bei chronisch Hepatitis-Cinfizierten Patienten in Kombination mit Interferon alfa-2b deutlich erhöhen kann, da beide Medikamente in Kombination bei den Respondern die Virusreplikation offensichtlich wirksam unterdrücken. Der genaue synergistische Wirkmechanismus ist allerdings nicht bekannt. Ribavirin wird oral appliziert. Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin wird nach oraler Gabe mit 3345% angegeben. Die Elimination erfolgt renal und metabolisch. Die Ergebnisse einer der größten je zur Kombinationstherapie der Hepatitis C von RelapsePatienten durchgeführten Studie, wurden bereits im New England Journal of Medicine publiziert. 345 Patienten, welche einen Rückfall nach erfolgreicher Interferontherapie hatten, wurden im Rahmen einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie entweder nur mit Interferon alfa-2b oder mit einer Kombination aus Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt. Sechs Monate nach Therapieende waren 49 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten hatten, virusnegativ und nur 5% der Placebokontrollgruppe. Aufgrund dieser positiven Ergebnisse (zehnfach höhere Virusnegativität) wurde die Zulassung des Medikaments zur Therapie der chronischen Hepatitis C beantragt und im Mai 1999 erteilt. Eine weitere große prospektive Studie fand ebenfalls einen deutlichen Vorteil für Patienten, welche bisher noch nicht mit Interferon vorbehandelt wurden. Ein Jahr nach Therapieende waren 36 % der Patienten mit Kombinationstherapie virusfrei im Vergleich zu 18 % der Kontrollgruppe mit Monotherapie. Die größte weltweite Studie zur Therapie der chronischen Hepatitis C bei unbehandelten Patienten an 1744 Patienten sieht bei einer Therapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin über 12 Monate sogar eine dauerhafte Virusnegativität bei 41 % der Patienten. Die von Hayden et al. durchgeführten in-vitro-Studien lassen auf eine additive oder synergistische antivirale Wirkung der Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Interferon auf die RNA-Virusreplikation schließen. Neueste Untersuchungsergebnisse mit der Kombination eines pegylierten alfa-Interferons in Kombination mit Ribavirin zeigten bei 1530 Erwachsenen, die in 62 Studienzentren in 9 5 Ländern behandelt wurden, für die optimale Dosierung eine weitere eindrucksvolle Verbesserung der Response-Rate von 61% für alle Genotypen und 48% für Genotyp1. Für die Kombinationsbehandlung wurde eine Ribavirindosis von ca. 15 mg/kg täglich vorgeschlagen. Die optimale Dosis für PegInterferon alfa-2b liegt bei Erwachsenen bei 1,5µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche. Für das Kindesalter schlagen wir dieselbe Dosierung vor. Dabei müssen die bekannten zusätzlichen, zur konventionellen Interferon alfa-2b - Behandlung hinzukommenden und durch das Ribavirin hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen beachtet werden. So kommt es meist zu einem signifikanten Abfall des Hämoglobins, da Ribavirin in den Erythrozyten kumuliert und zu einer Hämolyse führen kann. Dies hat bei den Erwachsenenstudien mit alfa-Interferon 2b nur in 10% der Fälle zu einer Reduktion oder Absetzen der Therapie geführt. Bei den bisher in dieser Weise behandelten Kindern ergab sich keine Notwedigkeit einer Dosisänderung. Das Nebenwirkungsspektrum und die Intensität mit dem pegylierten alfa-Interferon entsprechen der bisher durchgeführten Therapie. Darüber hinaus ist eine sichere Kontrazeption während und 6 Monate nach der Therapie einzuhalten, da im Tierversuch frucht-und erbgutschädigende Effekte beobachtet wurden. Ribavirin ist in der Kombinationsbehandlung mit Interferon alfa-2b in Deutschland für Erwachsene zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen. PegInterferon alfa-2b ist in Deutschland zur Monotherapie der chronischen Hepatitis C Erwachsener zugelassen. Die Zulassung für die Kombination mit Ribavirin wird für April/Mai 2001 erwartet. Für andere Virusinfektionen wurde Ribavirin im Kindesalter bereits eingesetzt. Interferon alfa-2b ist für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Kindern in den USA zugelassen. Für Kinder ist für die Therapie der chronischen Hepatitis C eine Zulassung von Interferon alfa-2b und Ribavirin nach Abschluss der zur Zeit durchgeführten weltweiten Zulassungstudie zu erwarten. Studien mit PegInterferon und Ribavirin sind vor Abschluss dieser Studie nicht geplant. Vorgeschlagene Behandlung für Kinder mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion Die Indikation besteht bei Kindern mit einer chronischen Hepatitis C, die histologisch und serologisch gesichert ist. Eine entzündliche Aktivität im Lebergewebe muß nachgewiesen sein. Therapieziel: Das Ziel der Behandlung ist die Beendigung der Virusreplikation (HCV-RNA im Serum negativ), Normalisierung der Serumtransaminasen und Reduktion der entzündlichen Aktivität und damit die Vermeidung einer Progredienz der Erkrankung. Folgende Untersuchungen müssen durchgeführt worden sein: - Anti-HCV , HCV-RNA (quantitative PCR) mit Bestimmung der Genome/ml und des Genotyps, Serum-Leberfunktionsproben, - Leberhistologie 6 Zusätzlich sollen Autoantikörper vom Typ LKM-1, ANA und die Schilddrüsen-Autoantikörper bestimmt werden, da die Antikörper während der Therapie auftreten können. TSH muß im Normbereich liegen. Eine HIV-Infektion muß ausgeschlossen sein. Vor Behandlungsbeginn müssen ein komplettes Blutbild sowie aktuelle Gerinnungs- und Nierenfunktionswerte vorliegen. Die Bestimmung der Immunglobuline ist wünschenswert. Während der Behandlung und 6 Monate danach müssen antikonzeptive Maßnahmen bei Jugendlichen im gebährfähigen Alter durchgeführt werden. Kontraindikation für eine Therapie: Säuglinge (Kinder unter 12 Monate) Leukozytopenie <2500 Zellen/mm³, davon Granulozyten <1500/mm³, Thrombozytopenie < 100.000/mm³, Niereninsuffizienz mit Kreatininwerten über 1,2 mgldl, Immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 6 Monate vor Behandlungsbeginn mit Interferon, Dekompensierte Leberzirrhose, Schwere neurologische Erkrankungen Maligne Tumoren und/oder andere konsumierende Erkrankungen Erkrankungen des erythrozytären blutbildenden Systems Schwere instabile Herzerkrankungen HIV-Infektion, Autoimmunerkrankungen Unverträglichkeit gegenüber Interferon Schwangerschaft Relative Kontraindikation sind eine Koinfektion rnit Hepatitis B und D, Anfallsleiden und andere schwere gesundheitliche Störungen. Ist eine Therapie bei diesen Patienten vorgesehen, sollte der behandelnde Arzt mit den Autoren dieses Behandlungsvorschlages in Verbindung treten, da sie jahrelange Erfahrung in der alfa-Interferon-Behandlung bei Kindern haben. Nebenwirkungen der Ribavirin- und Interferontherapie: Nach systemischer Applikation des PegInterferon-alfa-2b ist mit Fieber bei 70% - 100% der Kinder zu rechnen, zusätzlich kann es zu einer gewissen Inappetenz, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, leichtem Haarausfall, Schlafstörungen, grippeähnlichen Symptomen und 7 eingeschränkter Leistungsfähigkeit kommen. In der Regel wird die Behandlung aber gut vertragen. Die bisherigen Erfahrungen haben gezeigt, daß nur in Ausnahmefällen eine Dosisreduktion erforderlich ist. Von seiten des Ribavirins ist ein leichter Hämoglobinabfall mit möglichem Bilirubinanstieg zu erwarten. Diese Veränderungen bilden sich nach Absetzen des Ribavirins wieder zurück. Therapieplan Peg-Interferon alfa-2b (PegIntron) Es werden 1,5 µg/kg Körpergewicht PegInterferon alfa-2b über 12 Monate subkutan 1 x pro Woche appliziert. Es empfiehlt sich, die Injektion in den späten Nachmittag zu legen. Die erste Behandlung sollte unter stationären Bedingungen (ca. 2-3 Tage) erfolgen. Ribavirin (Rebetol) Richtdosis 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag Die Kapseln enthalten 200 mg (ein Saft ist derzeit noch nicht verfügbar). Dosierungsempfehlung: über 60 kg 1000 mg/Tag in 2 Dosen 50-60 kg 800 mg/Tag in 2 Dosen 35-50 kg 600 mg/Tag in 2 Dosen 23-35 kg 400 mg/Tag in 2 Dosen 15-22 kg 200 mg/Tag in 1 Dosis Man sollte allerdings versuchen, sich durch einen lokalen Apotheker Kapseln, die Kinder gut einnehmen können, mit einer annähernden Dosis (z.B 200 mg und 100 mg bei 20 kg) herstellen zu lassen. Die Kontrolluntersuchungen werden auf beiliegenden Bögen dokumentiert. Regelmäßig werden das Körpergewicht, die Temperatur, das Allgemeinbefinden kontrolliert. Laborkontrollen: Regelmäßig: Großes Blutbild (incl. Leukozyten und Thrombozyten), Elektrolyte, Leberfunktionsproben incl. Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure und die Gerinnung beurteilt. Zusätzlich sollte alle 4 Wochen ein Urinstatus untersucht werden. Nach drei Monaten sollte die Bestimmung der Autoantikörper wiederholt werden. Die Verlaufskontrollen werden nach Therapiebeginn nach einer Woche, nach zwei Wochen, nach weiteren zwei Wochen (= 4 Wochen nach Therapiebeginn) und dann nach beiliegendem Dokumentationsplan durchgeführt. Die entsprechenden Laborparameter sind dargestellt. Zu bestimmten Zeitpunkten sollte 2 ml Serum eingefroren werden. 8 Die Nachbeobachtungszeit Dokumentationsplan). ist auf 6 Monate nach Therapieende festgelegt (siehe Ist die HCV-RNA im Serum, die 1, 3 und 6 Monate nach Therapiebeginn bestimmt wird, nach 6 Monaten noch positiv, ist der Patient in die Gruppe der Nonresponder einzuordnen, und die Therapie kann dann beendet werden. Komedikation: Bei Kindern, die nach der Injektion mit einem hohen Fieberanstieg reagieren, ist die Applikation von Paracetamol in altersgerecher Dosierung unbedenklich zu empfehlen. Biometrie (Auswertungsplan). Es ist vorgesehen, nach 20 behandelten Patienten eine Zwischenauswertung unter Berücksichtigung der Sicherheitsparameter vorzunehmen und zu befinden, ob Änderungen im Therapieregime erforderlich sind. Die Fallzahl wurde empirisch aufgrund Erfahrungen mit früheren Untersuchungen gewählt. Die Hauptzielgröße ist die HCV-RNA, die im Erfolgsfall negativ wird, als Nebenziel wird der Verlauf der Serumtransaminasen bewertet. Diese normalisieren sich im Idealfall. Der Patient gilt als geheilt, wenn die HCV-RNA negativ und die Serumtransaminasen über den genannten Beobachtungszeitraum normal sind. Es ist mit einer Ansprechrate von über 45 % zu rechnen. Bei der bisherigen Behandlung lag die Erfolgschance zwischen 30-35%. In Abhängigkeit der Auswertungsergebnisse nach 20 Patienten sind weitere statistischen Analysen möglich. Ethisch-rechtliche Aspekte Es handelt sich um einen individuellen medikamentösen Heilversuch bei Kindern mit für diese Altersgruppe nicht zugelassenen Präparaten. Patient und Eltern müssen daher vor der Therapie eingehend aufgeklärt werden. Beiliegendes Informationsblatt für die Eltern muß unterschrieben werden. Gemäß AMG §40, Absatz 4, Nr. 4 wird bei Kindern und Jugendlichen, die in der Lage sind, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung einzusehen und ihren Willen hiernach zu bestimmen, auch deren schriftliches Einverständnis erforderlich. Bei der Durchführung der Untersuchung werden §§ 40 und 41 des AMG sowie die Deklaration von Helsinki eingehalten. Der Prüfplan wird der Ethikkommission der Universität Witten/Herdecke vorgelegt. Im Sinne einer gemeinsamen Bewertung und damit Erarbeitung einheitlicher künftiger Empfehlungen für diese Patientengruppe wären wir verbunden, wenn uns die Daten der behandelten Kinder zugeleitet würden. Bei Fragen zur Dosierung und bezüglich der Bewertung von unerwünschten Wirkungen stehen wir jederzeit gerne zur Verfügung. 9 Literatur 1. AI-Tawil Y, Nelson C. Interferon treatment of children with chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 1998; 45:345-348 2. Bonino F. Effect of interferon on progression of cirrhosis to hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet 1998351:1535-39. 3. Brillanti S. et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994:107:812-817 4. Camma 0, Di Marco V, Lo lacono 0 et al.. Long-term course of interferon-treated chronic hepatitis C. J Hepatol 1998;28(4):531-37. 5. Chemello I., Cavaletto L., Bernadinello E. et al., The effect of interferon alpha and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1995;23:8-12 6. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V et al.. Interferon Alfa-2b (Intron A) alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N EngI J Med 1998:339:1493-1499. 7. Di Bisceglie AM, Conjevaram HS, Freid MW et al.. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C: a randomise, double-blind, placebo-controlled triCl. Ann Intern Med 1995;123:897-903. 8. Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998; 351:351-355 9. Halsey NA et al. Committee on lnfectious Diseases. Hepatitis C virus infection. Pediatrics 1998; 101:481-485 10. Hayden FG. et al. Combined interferon-a-2, rimantadine hydrochloride, and ribavirin inhibition of influenza virus replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25:53-57 11. Hopf U., Niederau 0., Kleber G., Fleig WE., Behandlung der chronischen Virushepatitis B/D und der akuten und chronischen Virushepatitis C, Konsensus der DGVS, Z. Gastroenterol 1997; 35:971-86 12. Jonas MM, Ott MJ, Nelson SP et al. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis C virus infection in chidren. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:241-246 13. Komatsu H, Fujisawa T, Inui A et al. Efficacy of interferon in treating chronic hepatitis C in children with a history of acute leukemia. Blood 1996;10:4072-4075 14. McHutchinson JG, Gordon SO, Schiff ER et al.. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485-1492 15. Manns MP. Clinical results of PegInterferon alfa-2b plus Ribavirin in naïve patients. AASLD, Dallas 27-31.10.00 16. Poynard T, Marcellin P, Lee S et al.. Randomised trial of interferon ~2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-1432 17. Reichard 0., Norkrans G., Fryden A. et al., Randomized, double blind, placebo-controlled trial of interferon alpha 2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998;351 :83-87 18. Vegnente A, Iorio R, Pensati P. Treatment of pediatric hepatitis C: results and perspectives. Acta Gastroenterol BeIg 1998; 61:235-236 10 INFORMATIONSBLATT FÜR ELTERN ZUR BEHANDLUNG DER CHRONISCHEN HEPATITIS C BEI KINDERN MIT PEGINTERFERON ALFA-2b (PegIntron) UND RIBAVIRIN (Rebetol) Liebe Eltern, bei Ihrem Kind........................................................soll wegen einer chronischen Hepatitis C (Leberentzündung) eine Behandlung mit PegInterferon-alfa-2b und Ribavirin durchgeführt werden. In der Therapie chronischer Hepatitiden hat man in den letzten Jahren national und international die Erfahrung gemacht, daß bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C durch diese Medikamentenkombination in fast 50% der behandelten Virusträger eine anhaltende Besserung erreicht werden konnte. Darunter ist eine Beendigung der Virusvermehrung zu verstehen, wodurch die Leberschädigung dauerhaft zurückgeht. Mit anderen Medikamenten wurden bisher keine nennenswerten, anhaltenden Erfolge erzielt. Unbehandelt besteht nach Jahren der Virusträgerschaft das Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose. Aufgrund der relativ seltenen Erkrankung bei Kindern gibt es mit dieser Medikamentenkombination noch keine Erfahrungen. Die alleinige Interferon-alfa - Behandlung ist allerdings bei Kindern ebenfalls etabliert. Da die Erfolgsrate mit 10-25% leider unbefriedigend ist, kommt die Kombination mit Ribavirin auch bei Kindern zur Anwendung. Durch die Anwendung des PegInterferons kann mit hoher Wahrscheinlichkeit das Behandlungsergebnis des konventionellen alfaInterferons plus Ribavirin (ca. 35%) auf knapp 50% verbessert werden. Beide Medikamente sind für die Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen zugelassen. Für das Kindesalter ist dies nicht der Fall. Trotzdem wird Interferon-alfa seit Jahren bei Kindern mit chronischer Hepatitis B und C eingesetzt. Die unerwünschten Nebenwirkungen sind bekannt (siehe auch unten) und Ihnen ausführlich dargelegt worden. Durch Ribavirin können zusätzliche unerwünschte Wirkungen, vor allem mit einem Abfall des Hämoglobinspiegels (roter Blutfarbstoff) auftreten, so dass engmaschige und regelmäßige klinische Untersuchungen und Laborkontrollen erforderlich sind. Daher erfordert die Teilnahme an dieser Therapieoptimierung die Bereitschaft zu regelmäßigen Kontrollen. Hierzu ist es notwendig, daß Sie zu den vereinbarten Terminen zur Untersuchung und zur Entnahme von Blut- und Urinproben den behandelnden Arzt aufsuchen. Da bei Vorliegen einer HIVInfektion die Teilnahme an dieser Behandlung nicht möglich ist, wird vor Beginn ein HIV-Test durchgeführt. Während und nach der Behandlung erfolgen Blutentnahmen nach dem dem Protokill beigelegten Plan in Routinetechnik mittels intravenöser Blutentnahme. Während der Behandlungs- sowie in der Nachbeobachtungsphase sind regelmäßige Vorstellungen beim behandelnden Arzt zu den Blutentnahmeterminen vorgesehen. Die vor der Behandlung durchgeführte Leberbiopsie sollte nach Abschluß der Behandlung wiederholt werden, da sonst ein Therapieerfolg nicht zuverlässig nachgewiesen werden kann. Bei Nichtansprechen auf die Behandlung (Kontrolle nach 6 Monaten) ist der Therapieabbruch nach sechs Monaten vorgesehen. PegIntron (PegInterferon-alfa-2b) muß einmal pro Woche über den Zeitraum von einem Jahr unter die Haut injiziert werden. Interferone sind Substanzen, die in das Abwehrsystem des Körpers eingreifen. Sie haben häufig Nebenwirkungen wie grippeähnliche Symptome, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Fieber zur Folge. Seltener kommen neurologische Störungen oder leichter Haarausfall vor. Auch die weißen Blutkörperchen und die Blutplättchen können unterdrückt werden. Alle Nebenwirkungen sind nach Beendigung der Medikation reversibel. Meistens bessern sich die klinischen Erscheinungen innerhalb einiger Wochen unter der Therapie. Ein Abbruch der Behandlung wird nur extrem selten erforderlich. Rebetol(Ribavirin) ist ein Virustatikum, d.h. ein Medikament, daß die Virusvermehrung hemmt. Rebetol wird in einer Dosierung von 15 mg pro kg Körpergewicht oral (als Kapsel) eingenommen und im allgemeinen gut vertragen. Die unter Ribavirin-Einnahme (Kapsel) am häufigsten (bei ca. 19% der Patienten) auftretende Nebenwirkung ist die Anämie. Dies ist ein Zustand, der durch den Mangel an roten Blutkörperchen bzw. an Hämoglobin (eine Substanz, die den Sauerstoff von der Lunge in das Körpergewebe transportiert) oder durch die Verringerung des gesamten Blutvolumens gekennzeichnet ist. Die Anämie tritt bei älteren Patienten häufiger auf als bei jüngeren. Sie ist in der Regel nur leicht 11 ausgeprägt und bildet sich nach Absetzen der Ribavirin-Einnahme wieder zurück. Bei Patienten, die Nieren- oder Herzprobleme haben, kann diese Anämie jedoch kritisch sein. Die Anämie ist in der Regel mit einer leichten Erhöhung des Bilirubins (ein rötlich-gelbes Pigment, das normalerweise in geringen Mengen in Blut und Urin vorhanden ist) verbunden. Auch die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Ribavirin-Einnahme beobachtet: Juckreiz (lokalisiert oder am ganzen Körper), verstärkter Husten, Muskelschmerzen sowie eine Beeinflussung des Nervensystems, wie z.B.: Depressionen, Nervosität oder Schlaflosigkeit. Die Ribavirin-Einnahme kann auch mit einer leichten Erhöhung der Harnsäure (eine Substanz, die normalerweise in Urin und Blut vorhanden ist) einhergehen. Diese Nebenwirkungen sind jedoch nicht schwerwiegend, und bilden sich nach Absetzen des Ribavirins für gewöhnlich wieder zurück. Ribavirin hat im Tierversuch eine fruchtschädigende und erbgutschädigende Wirkung gezeigt. Da die Auswirkungen von Ribavirin in dieser Hinsicht beim Menschen noch nicht untersucht wurden, muß folgende Vorsichtsmaßnahme beachtet werden: Geschlechtsreife, sexuell aktive Kinder müssen während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Behandlungsabschluß, eine vom Arzt akzeptierte Methode der Empfängnisverhütung praktizieren. Um teilzunehmen, dürfen Mädchen im gebärfähigen Alter nicht schwanger sein oder stillen. Entsprechend den Bestimmungen des deutschen Arzneimittelgesetzes wurde Ihr Kind für die Dauer dieser Behandlung versichert, um jeden körperlichen Schaden und/oder jede unerwünschte Begleiterscheinung, die direkt auf die Teilnahme an dieser Behandlung zurückzuführen ist, abzudecken. Die maximale Versicherungssumme beträgt DM 100.000.000,- (100 Millionen) für alle Patienten und maximal DM 1.000.000.- (1 Million) für jeden einzelnen Patienten. Sie müssen eine Gesundheitsschädigung, die als Folge dieser Studie eingetreten sein könnte, unverzüglich dem behandelnden Arzt und dem Gerling-Konzern Gerling Konzern Hannover GmbH Georgstraße 44 30159 Hannover Telefon: 0511/3031-317 Versicherungs-Nr.: 70-5379873-1 unter Angabe der Versicherungsnummer melden, da sonst der Versicherungsschutz verloren gehen kann. Dieser Versicherungsschutz kann auch erlöschen, falls Ihr Kind sich einer anderen medizinischen Behandlung unterzieht (davon ausgenommen sind Notfälle, die eine sofortige Behandlung erfordern) oder falls Sie dem behandelnden Arzt gegenüber falsche Angaben machen. Die Versicherungsbedingungen werden Ihnen mit diesem Schreiben ausgehändigt. Als Ansprechpartner für mögliche studienbedingte Komplikationen steht Herr Prof. Dr. S. Wirth, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Wuppertal, Tel. 0202-8962442 zur Verfügung. Bei sorgfältiger Abwägung von Behandlungsrisiko und -belastung kann nach gegenwärtigem Kenntnisstand davon ausgegangen werden, daß der Nutzen der PegInterferon-alfa-2b - Therapie in Kombination mit Ribavirin überwiegt, da der Krankheitsverlauf bei vielen Patienten günstig beeinflußt werden kann und es derzeit außer der alleinigen Interferon-alfa - Behandlung und der bisherigen Kombination mit alfa-Interferon 2b, welches dreimal pro Woche injiziert werden muß, keine andere Therapie gibt. Die Behandlung kann jederzeit beendet werden, ohne dass Ihrem Kind irgendwelche Nachteile entstehen. Wir hoffen, Ihrem Kind mit dieser Therapie eine langfristige Genesung zu ermöglichen. 12 13 Auszug aus den Allgemeinen Versicherungsbedingungen (Probanden-Versicherung, §11, Abs.II - Obliegenheiten) §11 Obliegenheiten II des Versicherten (1) Während der Dauer der klinischen Prüfung darf sich die versicherte Person einer anderen medizinischen Behandlung nur im Einvernehmen mit dem klinischen Prüfer unterziehen. (2) Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, ist dem Versicherer unverzüglich anzuzeigen. (3) Der Versicherte hat alle zweckmäßigen Maßnahmen zu treffen, die der Aufklärung der Ursache und des Umfangs des eingetretenen Schadens und der Minderung dieses Schadens dienen. (4) Auf Verlangen des Versicherers ist der behandelnde Arzt - als solcher gilt auch ein Konsiliararzt oder ein gutachterlich tätiger Arzt - zu veranlassen, einen Bericht über die Gesundheitsschädigung und, nach Abschluß der ärztlichen Behandlung, einen Schlußbericht zu erstatten; außerdem ist dafür Sorge zu tragen, daß alle etwa weiter noch von dem Versicherer geforderten Berichte des behandelnden Arztes geliefert werden. (5) Die behandelnden Ärzte, auch diejenigen, von denen der Versicherte aus anderen Anlässen behandelt oder untersucht worden ist, und die Sozialversicherungsträger sowie andere Versicherer, wenn dort die Gesundheitsschädigung gemeldet ist, sind zu ermächtigen, dem Versicherer auf Verlangen Auskunft zu erteilen. (6) Hat der Versicherungsfall den Tod zur Folge, so ist dies spätestens innerhalb von 48 Stunden anzuzeigen (§14), und zwar auch dann, wenn der Versicherungsfall bereits nach Ziff. (2) angemeldet ist. Diese Anzeige soll telefonisch oder telegrafisch erfolgen. Der Versicherer hat das Recht, durch einen von ihm beauftragten Arzt die Leiche besichtigen und öffnen zu lassen. 14 THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS C MIT REKOMBINANTEM PEGINTERFERON ALFA-2b (PegIntron) IN KOMBINATION MIT RIBAVIRIN (Rebetol) Einverständniserklärung über die Behandlung unseres Kindes.............................................mit PegInterferon alfa-2b (PegIntron) in Kombination mit Ribavirin (Rebetol) Wir sind über die Behandlung mit PegInterferon-alfa-2b (PegIntron)in Kombination mit Ribavirin (Rebetol) zur Therapie der chronischen Hepatitis C ausführlich informiert worden. Die Patienteninformation haben wir gelesen und mit dem behandelnden Arzt besprochen. Zusätzliche Fragen wurden erschöpfend beantwortet. Die wesentlichen Aspekte zur Durchführung der Medikation und zum Auftreten von Nebenwirkungen wurden erläutert. Wir sind mit der Behandlung einverstanden. Wir sind über die Neuheit und den versuchsweisen Charakter dieser Behandlung, ihre Nebenwirkungen sowie den letztlich nicht gesicherten Therapieerfolg unterrichtet worden und nehmen dies zur Kenntnis. Laborkontrollen erfolgen nach dem dem Protokoll beigelegten Plan mittels intravenöser Blutentnahme in Routinetechnik, wodurch sich keine erhöhten Risiken ergeben. Da bei Vorliegen einer HIV-Infektion die Teilnahme an dieser Behandlung nicht möglich ist, wird vor Beginn ein HIV-Test durchgeführt. Ich bin mit der Durchführung eines HIV-Testes einverstanden. Über die Notwendigkeit, daß geschlechtsreife, sexuell aktive Kinder während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Behandlungsende eine vom Arzt akzeptierte Methode der Empfängnisverhütung praktizieren müssen, wurden wir aufgeklärt und erklären uns einverstanden. Wir sind über die speziell abgeschlossene Versicherung informiert worden, die etwaige Schäden im Zusammenhang mit der Behandlung in einer Höhe von bis zu 1 Million DM pro Person abdeckt. Die Versicherungsbedingungen haben wir erhalten. Wir sind über die wissenschaftliche Auswertung der im Rahmen der Behandlung erhobenen Daten informiert worden und sind mit der Verwendung der Daten unter Beachtung der ärztlichen Schweigepflicht und der Bestimmungen des Datenschutzrechtes einverstanden. Wir sind berechtigt, jederzeit ohne Angaben von Gründen die Therapie zu beenden, ohne daß uns dadurch irgendwelche Nachteile entstehen. Dies beeinflußt in keiner Weise unser Verhältnis zum betreuenden Arzt oder unsere übliche ärztliche Versorgung. ________________________ Ort _____________________ Datum ________________________ Patient _______________________ Mutter _______________________ Vater ___________________________ Arzt
