1. Mukoviszidose - Ihre Homepage bei Arcor

Mittwoch, 30. April 2008
1. Mukoviszidose
Frage:
Zu den Kunden Ihrer Apotheke gehört auch eine Mucoviszidose-Patientin. Bisher kam sie recht gut
mit Pulmozyme® klar, jetzt haben Sie von einem Wirkstoff namens VX-770 gelesen und wollen sich
für sie informieren.
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Patienten bekommen große Mengen an Antibiotika, oft infundiert, dann noch evtl.
Sekretolytika, manchmal auch parenterale Ernährung (individualisierte Therapie), da die
Mukoviszidose nicht nur auf das Lungengewebe beschränkt ist, der Chlorid-Kanal ist in vielen
anderen Organen auch defekt (oft wird der Pankreas gar nicht wahrgenommen, Nahrung
wird schlecht verdaut, daher Ernährung mit mittelkettigen Fettsäuren, usw.)
Gentest? etwas defensiver sein, da die Studie erst in Phase II ist und somit es noch lange
dauern könnte, bis der Wirkstoff auf den Markt kommt (Patienten werden ungeduldig wenn
die geforderte Mutation vorliegt)
Kinder: oft zu dünn, krank, Studie wäre eine Option (mögliche Verbesserung), früher hatten
Kinder eine Lebenserwartung von 15 Jahren, heute wesentlich länger, aber trotzdem nicht
allzu lang (ungefähr 25-30Jahre Lebenserwartung), Krankheit ist destruktiv durch den nicht
funktionierenden Chlorid-Kanal
Diskussion kontrovers, auf jeden Fall die Option anbieten, Entscheidung trifft der Patient/Arzt
Vorteil der Therapie: selektiv für 2% der Patienten, VX-770 greift direkt am CFTR-Kanal an,
Pulmozyme dagegen überall (als DNase)
Enzymsubstitution: kausale Therapie („Ich kenn das Problem & ich behebe das Problem.“)
Pulmozyme: symptomatische Therapie („Ich kenn unter Umständen das Problem nicht, oder
ich kenn’s, aber kann es nicht beheben.“)
eine kausale Therapie muss nicht heilen (die einzigen Wirkstoffe, die heilen, sind Antibiotika,
alle anderen heilen die Krankheit nicht z.B. beta-Blocker)
Vorteil VX-770: unterstützt die Restfunktion des noch vorhandenen Kanals, kausale Therapie,
systemische Verteilung, wirkt im ganzen Körper (auch im Pankreas, hier wirkt Pulmozyme
nicht, da lokale Therapie)
G551D: an Stellung 551 wurde G gegen D ausgetauscht (Mutation auf Proteinebene ist hier
angegeben, G = Glycin, D = Asparaginsäure; Ursache wahrscheinlich Punktmutation, auf DNAEbene stünde die Mutation dann an: 551x3 = Position 1653 oder 1654 oder 1655)
∆F508: Fehlen von Phenylalanin an Position 508, es fehlen 3 Nukleotide in-frame
(Leserahmen nicht verändert), so dass der Kanal eine Aminosäure weniger hat → häufigste
Mutation bei den Kaukasiern, jeder 25te ist Träger dieser Mutation, häufigste Erbkrankheit
Expression des Chloridkanals findet u.U. schon noch statt, aber es wird schnell abgebaut,
oder es wird nicht richtig gefaltet oder es gelangt nicht in die Membran, oder wenn es in die
Membran gelangt hat es nicht die volle Funktion
Chaperone täuschen Glykosylierung vor (?), ändert die Proteinfaltung wieder
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1000 Mutationen bei Mukoviszidose, viele sind nicht Klasse I oder Klasse II (wo abgebrochen
wird), bei ∆F508 ist das ganze Protein da, nur die Aminosäure fehlt, durch Bindung von
Chaperonen ist Protein evtl. wieder funktionsfähig ?
CTFR-Kanal ist ein zelluläres Protein, ist fixiert, tritt nicht im Blut auf
2. Strahlenschäden bei Krebspatienten
Frage:
Eine Ihrer Kundinnen muss sich in den nächsten Wochen im Rahmen einer Tumorbehandlung noch
einer Strahlentherapie unterziehen. Nun haben Sie von einem neuen Wirkstoff CBLB502 gehört, der
angeblich die Strahlenschäden verringern soll.
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es ist viel zu früh um auch nur in Ansätzen daran zu denken den Arzneistoff schon
anwenden/empfehlen zu können, Wirkstoff ist noch im Vorfeld der experimentellen Medizin
!!! TLR5: Toll-Like-Rezeptor, sollte man wissen (wie die einzuordnen sind), sind entscheidend
daran beteiligt die erste Welle der Immunreaktion zu induzieren, das unspezifische
Immunsystem wird angeschmissen um Zeit zu gewinnen für das adaptive Immunsystem, was
erstmal arbeiten muss um spezifische Antikörper & T-Zellrezeptoren zu machen
Flagellin kommt bei vielen Bakterien vor, CBLB502 ist ein Peptidomimetikum/Peptidstruktur
aus dem Flagellin heraus
Anwendung bei Strahlentherapie kritisch
Strahlentherapie eigentlich da um spezifische Apoptose auszulösen (bei Krebs), Zellen sollen
sterben
CBLB502 soll Apoptose verhindern, 30min vor Strahlentherapie verabreicht in Mäusen (klingt
so als wäre es kurzwirksame Substanz, die die Zellen vor Apoptose schützen soll), ist Ligand
für einen Rezeptor
beschleunigtes Zulassungsverfahren bei FDA: ausgehend vom Militär, es ging nicht um
Strahlentherapie, sondern um Schutz vor Nukleärschäden (anderes Medikament in Bunkern:
Iod, Prophylaktum vor Schilddrüsenkrebs, wenn ein Reaktor hochgeht *kawumm*)
dramatischer Indikationsschwenk: Prophylaktikum für Soldaten, gesunde Bevölkerung bei
Gefahr einer Strahlenbelastung vs. Strahlentherapie bei Tumorbehandlung, Dingermann hat
hier große Bedenken, bei der Strahlentherapie möchte man nämlich die Apoptose (und diese
nicht verhindern)
TLR5 sitzt auf Enterocyten, vor allem im Darm…. usw. gerade diese Zellen werden geschützt,
die nicht für die Bestrahlung relevant sind, dann kann man auch höhere Dosen in der
Bestrahlungstherapie nehmen
Target, das nicht ubiquitär im Organismus vorkommt, TLR in unterschiedlichen Geweben
exprimiert
Fazit: Informieren, Rat: es ist viiiel zu früh für eine therapierelevante Entscheidung, aber:
interessante Option für die zukünftige Generation
3. Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis
Frage:
Der neue Antikörper Golimumab soll für die Therapie von Rheumatoider Arthritis und PsoriasisArthritis eingesetzt werden. Eigentlich stehen ja für diese Therapie bereits Antikörper zur Verfügung,
hat Golimumab etwas Besonderes zu bieten, was derzeitige Therapieansätze nicht bieten können?
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offensichtlich hat Golimumab höhere Affinität an TNFα als Infliximab (2-4fach)
Golimumab= IgG1-kappa-Antikörper (leichte Kette= kappa, IgG hat 4 Isotypen, unterscheiden
sich in der konstanten Region der schweren Kette; die konstante Region ist wichtig für die
Effektorfunktion – z.B. markierte Zelle wird abgetötet, phagozytiert oder eine
Komplementreaktion wird induziert), es gibt heutzutage fast nur IgG-1-Isotypen
erstaunlich: bezgl. der Dosierung keine Unterschiede, man würde davon ausgehen, dass man
weniger Wirkstoff einsetzen kann
aber: direktes Vergleichen nicht möglich, da i.v. vs. subkutan, subkutan muss man noch die
Pharmakokinetik betrachten, bei i.v. ist die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100%
gleiche Indikation, gleiches Prinzip, moderner Arzneistoff, Life-Cycle-Management
Adalimumab auch subkutan, ebenso wie Golimumab
subkutanes Spritzen unter die Haut auch zuhause möglich; es besteht immer ein Restrisiko
einer anaphylaktischen Reaktion, normalerweise soll man immer ein Kit da haben, was bei
Anaphylaxie hilft (Glucocorticoide, kreislaufstabilisierende Medikamente)
off-target-Aktivität/off-target-Toxizität : wird von Firmen verschwiegen, können zum
Spektrum der UAW beitragen, Aktivität, die eigentlich nicht intendiert ist
HuMAB: man hat einen Mausstamm, deren IgG-Gene eliminiert wurden, knock-out-Mäuse,
dienen der Herstellung von Antikörpern, humaner Locus für Immunglobuline wird eingesetzt;
Maus macht dann humane Antikörper, monoklonale Zelllinie liefert dann humane Antikörper
Dingermann ist Kritiker des Ausdrucks „humaner Antikörper“, da der Antikörper eigentlich
gentechnisch in der Maus hergestellt wird, besser wäre man würde sagen: „nicht-MausAntikörper“
Maus macht „humane AK“ bzw. „nicht-Maus-AK“, da sie humane Gene hat
Dingermann’sche Quellen-Tipps:
 Achtung bei Quellen: netdoktor.de ist nicht gerade super, da bearbeitete Quellen
 Selbsthilfegruppen werden geschätzt, sind sehr kritisch und lassen sich nicht kaufen, kann
man ruhig zitieren
 lieber Originalliteratur sichern
 isiknowledge.com
 Klinische Studien:
 www.clinicaltrials.gov
 http://www.centerwatch.com/patient/trials.html
 http://clinicaltrials.ifpma.org/no_cache/de/meinportal/index.htm
 http://www.controlled-trials.com