Erstellungsdatum: XX

Boehringer Ingelheim 1200.43
Protokollsynopsis 1/7
Achtung: Diese initiale Version berücksichtigt nicht allfällige Protokoll-Amendments!
Zusammenfassung des Studienprotokolles
Die Zusammenfassung soll so abgefasst sein, dass sie auch für die interdisziplinär zusammengesetzte
Forschungsethikkommission (auch med. Laien) verständlich ist.
Die einzelnen Punkte mögen nicht auf jeden Studientyp zutreffen.
Die Vorlage ist deshalb gesuchsspezifisch zu verwenden.
Titel des Gesuchs:
LUX-Head & Neck 1
Eine randomisierte Open-Label-Phase-III-Studie zur Bewertung der
Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Afatinib (BIBW 2992) im
Vergleich mit intravenös verabreichtem Methotrexat bei Patienten mit
rezidivierendem und/oder metastasierendem Plattenepithelkarzinom des
Kopf-Hals-Bereiches, das nach platinhaltiger Therapie fortgeschritten ist
Protokoll-No.:
1200.43
Gesuchsteller:
Boehringer Ingelheim
Weitere Mitarbeiter/Innen:
Gesuchversion/Datum:
Hintergrund der Studie:
Kopf-Hals-Karzinom
Unter dem Begriff „Kopf-Hals-Karzinom“ werden eine Reihe von Karzinomen zusammengefasst, die ihren Ursprung in
den oberen Luft- und Speisewegen haben – beispielsweise in der Mundhöhle, im Oropharynx, im Hypopharynx, im
Larynx, in den Nasennebenhöhlen, in der Nasenhöhle oder im Vestibulum. Bei den meisten Kopf-Hals-Karzinomen
(> 90 %) handelt es sich um Plattenepithelkarzinome, die von den Epithelzellen der Mukosa ausgehen.
Plattenepithelkarzinome im Kopf- oder Halsbereich (Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) stehen mit einer
Inzidenz von weltweit ca. 650 000 neu aufgetretenen Fällen pro Jahr an 6. Stelle der Häufigkeit aller Krebserkrankungen.
1
In den Industriestaaten steigt ihre Inzidenz zudem rasch an.
Eine überwiegende Mehrheit der Menschen mit Karzinomen in der Kopf- und Halsregion (head and neck squamous cell
carcinoma, HNSCC) weisen eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (epidermal growth factor
receptor, EGFR) auf. Der EGFR gehört zur Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (human
epidermal receptor, HER)/Erb-B Familie der Rezeptortyrosinkinasen, die für die Weiterleitung von Signalen
2
verantwortlich sind.
Die Aktivierung des EFGR spielt eine wichtige Rolle bei bösartiger Zellproliferation, Angiogenese, Metastasenbildung
und Apoptosehemmung. Überexpression des EGFR und EGFR-Genamplifikation sind prognostische Faktoren für ein
kürzeres progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS) sowie des Gesamtüberlebens (overall survival,
3
OS).
Zu den bekanntesten Risikofaktoren gehören Alkohol- und Tabakkonsum, häufige p53-Mutationen und Überexpression
des EGFR (R10-5931). Jüngst hat sich der humane Papillomvirus (HPV) als neue Ursache von Karzinomen des Mundund Rachenraumes erwiesen. Diese Patienten haben eine bessere Prognose als diejenigen, die aufgrund von Alkoholund Tabakkonsum an HNSCC erkrankt sind (R10-5847).
Hypothese:
Laut der Nullhypothese wird angenommen, dass Afatinib und Methotrexat für PFS gleichermassen effektiv sind:
H0, PFS: Saftinib, PFS(t) = SMTX, PFS(t), bei t > 0,
S(t) ist die Wahrscheinlichkeit, dass bis zum Zeitpunkt t keine Verschlechterung der Krankheit oder der Tod des
Patienten eintritt. Die Alternativhypothese nimmt an, dass Afatinib für PFS wirksamer ist als Methotrexat:
H1, PFS: Saftinib, PFS(t) > SMTX, PFS(t), bei t > 0.
Wird H0, PFS abgelehnt, wird die Nullhypothese, die besagt, dass Afatinib und Methotrexat für OS gleichermassen
effektiv sind, getestet:
H0, OS: Saftinib, OS(t) = SMTX, OS(t), bei t > 0.
Dementsprechend besagt die Alternativhypothese, dass Afatinib für OS wirksamer ist als Methotrexat:
H1, OS: Saftinib, OS(t) > SMTX, OS(t), bei t > 0.
EudraCT no: 2011-000391-34
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Protokollsynopsis 2/7
Ziel dieser Studie:
Das Ziel dieser Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Afatinib- und Methotrexat-Therapien bei
R/M HNSCC-Patienten, deren Krankheitszustand sich nach Anwendung von platinbasierter Chemotherapie für R/M
HNSCC verschlechtert hat. Das Hauptziel der Studie besteht in der Untersuchung der Überlegenheit von Afatinib bei der
Patientengruppe dieser Studie gegenüber Methotrexat als Sekundärtherapie für PFS. Patienten beider Therapiegruppen
erhalten zusätzlich zum Studienmedikament eine bestmögliche Betreuung und Unterstützung.
Sekundäres Ziel ist der Vergleich der beiden Therapien in Bezug auf OS, objektiver Ansprechrate (objective response
rate, ORR), gesundheitsbezogener Lebensqualität (health related quality of life, HRQOL) und Sicherheit.
PFS wurde als primärer Endpunkt bestimmt, da die Behandlung mit zusätzlichen Krebstherapien bei
Krankheitsprogression die durch die in dieser Studie untersuchten Therapien hervorgerufene Erhöhung der
Überlebenschancen reduziert. Zwei Studien haben die Wirksamkeit von EGFR mit Fokus auf Medikamente im R/M4
5
Setting: die IMEX-Studie und die ZALUTE-Studie , untersucht. In diesen Studien erhielten bis zu 38 % der Patienten
weitere Therapien nach Krankheitsprogression. Diese Studie bezieht sich auf OS, da OS eine größere Stichprobengröße
benötigt als PFS und OS als wichtiger sekundärer Endpunkt betrachtet wird.
Primärer Endpunkt:
Progressionsfreies Überleben (Progression free survival, PFS) nach RECIST Version 1.1
Wesentlicher sekundärer Endpunkt:
Gesamtüberleben (Overall survival, OS)
Sekundäre Endpunkte:
Tumoransprechen nach RECIST Version 1.1
Lebensqualitätsmessung (Health related quality of life, HRQOL)
Studiendesign: falls Pilotstudie, hier deklarieren.
Diese multizentrische, randomisierte Open-Label Phase III Studie befasst sich mit der Untersuchung der Wirksamkeit
und Sicherheit von Afatinib als Sekundärtherapie gegenüber Methotrexat als Sekundärtherapie bei R/M HNSCCPatienten, deren Krankheitszustand sich nach Anwendung einer platinbasierten Chemotherapie für R/M HNSCC
verschlechtert hat. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist progressionsfreies Überleben. Die Gesamtüberlebenszeit wird
als wichtiger sekundärer Endpunkt dieser Studie untersucht.
Infrage kommende Patienten werden nach zwei Stratifizierungsfaktoren in vier Gruppen unterteilt: ECOG Performance
Status (0 vs. 1) und mit vorheriger zielgerichteten EGFR Antikörper-Therapie zur Behandlung eines rezidivierenden /
metastasierenden Verlaufes.
EudraCT no: 2011-000391-34
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Protokollsynopsis 3/7
Abbildung 1: Studienaufbau
Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen:
Haupteinschlußkriterien:
Histologisch oder zytologisch gesichertes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx, Hypopharynx
oder Larynx, das erneut aufgetreten oder metastasiert ist und für eine weitere kurative operative Therapie oder
Strahlentherapie nicht in Frage kommt.
Dokumentiertes Fortschreiten des Tumors (“progressive disease”) nach Einschätzung des Prüfarztes gemäß der in
den „Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST) festgelegten Kriterien nach einer Vortherapie mit
Cisplatin und/oder Carboplatin (Mindest-Dosis siehe unten*). Die Platin-basierte Therapie muss in der relabierten
und/oder metastasierten Tumorsituation verabreicht worden sein. Der Tumorprogress kann unter oder nach Platinbasierter Therapie erfolgt sein.
2
- Cisplatin, Mindestdosis: mindestens zwei Therapiezyklen, ≥60 mg/m /Zyklus oder eine Gesamtkumulativdosis
2
von ≥120 mg/m innerhalb von 8 Wochen.
- Carboplatin, Mindestdosis: mindestens zwei Therapiezyklen Carboplatin area under the concentration-time
curve (AUC) ≥4/Zyklus oder eine Gesamtkumulativdosis AUC ≥8 innerhalb von 8 Wochen.
*falls von Cisplatin zu Carboplating gewechselt wird (oder umgekehrt, z.B. wegen Unverträglichkeit) sollte die
folgende Umrechnung verwendet werden um die kumulative Mindest-Dosis an Platin zu berechnen: Carboplatin 1
AUC = 15 g/m² Cisplatin
EudraCT no: 2011-000391-34
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Protokollsynopsis 4/7
Evaluierbare Tumorgröße nach RECIST (Version 1.1).
ECOG Status 0 oder 1 zum Zeitpunkt der Randomisation.
Hauptausschlußkriterien:
Tumorprogress innerhalb von drei Monaten nach Abschluß einer kurativen Therapie für lokoregionär
fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Kopf/Halsregion.
Jegliche andere Vortherapie als ein Platin-basiertes systemisches Schema für relabierte und/oder metastasierte
Tumoren. Eine Re-Exposition mit dem Erstlinien-Schema nach einer vorübergehenden Unterbrechung wird nur als
ein Zweitlinien-Schema angesehen, falls während der Unterbrechung eine Progression festgestellt wurde.
Vortherapie mit EFGR-Tyrosin-Kinase Inhibitoren.
Weiterbestehende chronische Toxizität nach Vortherapie CTCAE Grad > 2 (Ausnahme: Hörverlust, Tinnitus oder
Mundtrockenheit) oder weiterbestehende Hautschäden CTCAE Grad >1 und/oder Diarrhoe CTCAE Grad > 1 nach
Vortherapie mit EGFR-Antikörpern.
Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch)
Patienten, die für die Afatinib-Therapie randomisiert werden, erhalten kontinuierliche täglich eine Behandlung mit Afatinib
bis ein Progression der Erkrankung, unannehmbare unerwünschte Ereignisse eintreten oder der Abbruch der
Behandlung aus anderen Gründen notwendig wird. Die Startdosis von Afatinib beträgt einmal täglich 40 mg. Im Falle
keiner oder nur minimaler medikamentenbedingter unerwünschter Ereignisse nach einer vierwöchigen Therapie oder
später wird die Dosis auf 50 mg erhöht. Im Falle spezieller medikamentenbedingter unerwünschter Ereignisse wird die
Dosis reduziert. Die Reduzierung der Dosis erfolgt in Schritten von 10 mg. Die niedrigste Dosis beträgt 20 mg. Patienten
die eine Dosis von 20 mg erhalten, werden die Behandlung abbrechen, sobald ein weiteres zur Medikamentenreduktion
führendes unerwünschtes Ereignis auftritt.
Patienten, die für die Methotrexat-Therapie randomisiert wurden, werden wöchentlich mit Methotrexat behandelt, bis eine
Krankheitsprogression oder unannehmbare unerwünschte Ereignisse eintreten oder der Abbruch der Behandlung aus
2
anderen Gründen notwendig wird. Die Behandlung besteht aus einer intravenösen Bolusinjektion von 40 mg/m einmal
die Woche, mit der Möglichkeit, dass bei Auftreten von keinen oder minimalen medikamentenbedingten unerwünschten
Ereignissen nach einer mindestens zweiwöchigen Therapie die Dosis auf 50 mg/m2 erhöht wird. Die Reduzierung der
2
Methotrexat-Dosis im Falle von medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen sollte in Schritten von 10 mg/m
erfolgen. Dosierungen unter 20 mg/m² sind nicht erlaubt.
Alle Patienten suchen das Forschungszentrum wöchentlich zur Evaluierung ihrer Sicherheitsparameter und eventuellen
unerwünschten Ereignissen auf. Das Ansprechen des Tumors wird regelmäßig mit Hilfe von CT-Scan/MRT untersucht,
bis zum Progress der Erkrankung. Bei einem progessiven Verlauf der Erkrankung, bestätigt durch bildgebende
Verfahren, wird die Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt. Patienten können das Studienmedikament bei
Krankheitsprogression weiterhin einnehmen, je nach Beurteilung des klinischen Nutzens für den einzelnen Patienten
durch den Prüfarzt. Patienten, die das Studienmedikament bei Krankheitsprogression weiterhin einnehmen, sollten
weiterhin ihre wöchentlichen Besuche im Forschungszentrum einhalten. Das Studienmedikament kann so lange
eingenommen werden, solange dies vom Prüfarzt als nützlich befunden wird. Das Ende der Behandlung (end of
treatment, EOT) tritt dann ein, wenn die Verabreichung von Afatinib oder Methotrexat dauerhaft abgebrochen wird. Dies
ist der Fall, wenn die Verabreichung des Studienmedikaments für den individuellen Patienten dauerhaft abgebrochen
wird. Patienten, die die Einnahme des Studienmedikaments aus anderen Gründen als die Krankheitsprogression (oder
Widerruf der Einwilligung) abbrechen, sollten weiterhin die geplanten Termine zu bildgebenden Untersuchungen bis zum
Auftreten eines Progress der Erkrankung, einhalten. Nach dem EOT-Besuch sollten Patienten zu einem
Nachsorgebesuch erscheinen. Danach erfolgt der Beobachtungszeitraum. Während des Beobachtungszeitraums
werden Daten über das Überleben (Vitalstatus), medikamentenbedingte unerwünschte Ereignisse und die begleitende
Krebstherapie erhoben. Die Studie gilt als abgeschlossen, wenn der Tod des Patienten eintritt, der Patient seine
Einwilligung widerruft oder die Nachsorge bei einem Patienten nicht fortgeführt werden kann (Lost-to-Follow-upPatienten). Obwohl PFS als primärer Endpunkt bestimmt wurde, wird auch das Gesamtüberleben untersucht, da das OS
eine größere Stichprobengröße benötigt als PFS. Der klinische Studienbericht folgt dem Datensperrungsprinzip und dem
Aufbau statistischer Analysen und wird dann verfasst, wenn die benötigte Anzahl von Überlebenden wurde. Daten, die
nach der Datensperrung erhoben wurden, können in einem Anhang zum klinischen Studienbericht zusammengefasst
werden.
Die Studie gilt als abgeschlossen, wenn bei allen Patienten eine Krankheitsprogression und die benötigte Anzahl von
6
Todesfällen eingetreten sind. Das Tumorverhalten wird mit Hilfe von RECIST 1.1 untersucht (Anhang 1).
Untersuchungen im Prüfarztzentrum genügen als Entscheidungsgrundlage bezüglich der Fortsetzung der Behandlung.
Das zentrale bildgebende System führt eine unabhängige Untersuchung der Resultate der primären und sekundären
Endpunktanalyse durch.
EudraCT no: 2011-000391-34
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Protokollsynopsis 5/7
Studienmedikamente/Medical Device:
Afatinib
Afatinib ist ein hochselektiver, wirkungsstarker, chemisch synthetisierter, irreversibler Inhibitor der RezeptorTyrosinkinasen EGFR (erbB1/HER1) und HER 2 (erbB2) aus der erbB-Familie.
Afatinib ist ein irreversibler EGFR-TKI der zweiten Generation. Das Wirkkonzept von Afatinib wurde im Rahmen einer
von Boehringer Ingelheim (BI) gesponserten Phase-II-Studie zum Einsatz von Afatinib versus Cetuximab beim
rezidivierten oder metastasierten HNSCC belegt: In dieser Studie wies Afatinib eine antitumorale Aktivität auf, die mit der
von Cetuximab mindestens vergleichbar war. Zusammen mit dem hohen Anwendungskomfort der peroralen Gabe ist
diese Tatsache ein stichhaltiges Argument für die weitere Entwicklung dieses gegen EGFR gerichteten TyrosinkinaseInhibitors bei Patienten, bei denen nach einer definitiven RCT ein hohes Rezidivrisiko besteht.
Während der letzten Jahre wurden Biologika entwickelt, die gegen Moleküle gerichtet sind, die an wichtigen
Mechanismen des Wachstums von Krebszellen beteiligt sind. Einige Wirkstoffe haben sich bei verschiedenen
onkologischen Indikationen als wirksam erwiesen. Dazu gehören monoklonale Antikörper gegen EGFR sowie chemisch
synthetisierte Wirkstoffe, die intrazelluläre Signalwege hemmen. Der neuartige orale EGFR/HER2-TyrosinkinaseInhibitor Afatinib entfaltet antitumorale Aktivität gegen verschiedene Krebserkrankungen – darunter das nicht kleinzellige
Bronchialkarzinom, das Mammakarzinom und das Plattenepithelkarzinom der oberen Luft- und Speisewege. Er ist für die
dauerhafte ambulante Gabe beim Patienten geeignet. Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem HNSCC könnten von
8
einer Langzeitbehandlung mit Afatinib profitieren, indem das Auftreten eines Rezidivs hinausgezögert wird. Da bei
bestimmten Tumoren eine Überexpression von EGFR und HER2 vorliegt, kann davon ausgegangen werden, dass die
Behandlung mit Afatinib eine selektivere antitumorale Aktivität entfalten wird als die klassische zytotoxische
Chemotherapie, von der alle proliferierenden Zellen in gleichem Maße beeinträchtigt werden.
Effektive, second-line therapeutische Maßnahmen nach Fehlschlagen der platinbasierten Chemotherapie sind
beschränkt. Eine wöchentliche Methotrexat-Monotherapie ist eine Behandlungsmöglichkeit für Patienten, die nicht für
eine Polychemotherapie in Frage kommen. Methotrexat ist in zahlreichen Ländern zugelassen und wird als Single-Agent8+9
Komparator für Phase III-Studien verwendet.
Statistisches Auswertungskonzept:
Die Studie soll eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch
Afatinib im Vergleich zu Methotrexat zeigen. Die Anzahl an benötigten Progressions- oder Todesereignissen beträgt 364
um eine 43%-ige Verbesserung des medianen PFS (Afatinib 3,0 Monate vs. Methotrexat 2,1 Monate; hazard ratio=0.70)
mit 90% Power detektieren zu können (einseitiger Typ-1 Fehler α=0.025). Die Anzahl an benötigten Todesereignissen
beträgt 343 um eine 37%-ige Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (Afatinib 8,9 Monate vs. Methotrexat 6,5
Monate, hazard ratio=0,7303) mit 80% Power detektieren zu können (einseitiger Typ-1 Fehler, α=0.025). Insgesamt
werden 474 Patienten randomisiert. PFS und OS werden in hierarchischer Reihenfolge unter Verwendung des LogrankTests getestet. Der Test für OS wird nur betrachtet falls das PFS von Afatinib statistisch signifikant länger ist als das PFS
von Methotrexat. Endpunkte bzgl. Safety werden deskriptiv analysiert.
Begründung der Patientenzahl:
5
Auf einer Studie von Machiels et al beruhend, wird angenommen, dass die mediane progressionsfreie Überlebenszeit
von Methotrexat 2,1 Monate beträgt; es wird angenommen, dass die mediane progressionsfreie Überlebenszeit von
10
Afatinib auf einer BI Phase II-Studie 1200.28 von Seiwert et al beruhend 3,0 Monate beträgt. Mit Annahme einer
Exponential-Verteilung der Zeit bis zur Krankheitsprogression (oder zum Tod) ergibt sich eine Hazard Ratio von 2,1/3,0 =
0,70. Bei einer Randomisierungsrate von 24 Patienten pro Monat und einseitigem Fehler des Typs I α=0,025 benötigt
diese Studie 364 Fälle von Krankheitsprogression und 414 randomisierte Patienten, die zu 90 % statistisch
aussagekräftig sind. Bei einer Hazard Ratio von 0,65 (2,1 Monate mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei
Methotrexat und 3,23 Monate mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei Afatinib) ergäben 364 Fälle von
Krankheitsprogression eine statistische Aussagekraft von 90 %, unter der Annahme, dass alle anderen Parameter
konstant bleiben. Es wird angenommen, dass die mediane Gesamtüberlebenszeit von Methotrexat laut einer Studie von
4
Stewart et al 6,5 Monate beträgt; es wird angenommen, dass die mediane Gesamtüberlebenszeit von Afatinib laut einer
BI Studie 1200.28 vom 17. Oktober 2010, 8,9 Monate beträgt. Mit Annahme von 0,7303. Bei einer Randomisierungsrate
von 24 Patienten pro Monat und einseitigem Fehler des Typs I α=0,025, benötigt diese Studie 343 Todesfälle und 474
randomisierte Patienten, die zu 80 % statistisch aussagekräftig sind. Bei einer Hazard Ratio von 0,70 (6,5 Monate
mediane Gesamtüberlebenszeit bei Methotrexat und 9,286 Monate mediane Gesamtüberlebenszeit bei Afatinib) ergäben
343 Todesfälle eine statistische Aussagekraft von 89 %, unter der Annahme, dass alle anderen Parameter konstant
bleiben.
Tabelle 1 fasst die Berechnung der Stichprobengröße für die zwei Endpunkte zusammen. Diese Studie strebt eine
statistische Aussagekraft von 90 % bei PFS und von 80 % bei OS an, deshalb müssen 474 Patienten randomisiert
werden um das Ziel zu erreichen.
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Tabelle 1:
Protokollsynopsis 6/7
Anzahl der Ereignisse und der randomisierten Patienten mit einseitigem α=0,025 und Randomisierungsverhältnis
von 2:1 *
Mediane Gesamtüberlebenszeit
(Monat)
Endpunkt
Hazard
Ratio
Statistische
Aussagekraft
(%)
Gesamtzahl
der
benötigten
Ereignisse
Gesamtzahl der
benötigten
randomisierten
Patienten
Methotrexat
Afatinib
PFS
2.1
3.0
0.7
90
364
414
PFS
2.1
3.23
0.65
97.5
364
414
OS
6.5
8.9
0.7303
80
343
474
OS
6.5
9.286
0.70
89
343
474
* Unter der Annahme einer Randomisierungsrate von 24 Patienten pro Monat und einer Exponential-Verteilung der Zeit bis zum Tod.
Zur Berechnung wurde die EAST-Software Version 5.3 benutzt, im Speziellen das Modul der „Two-Sample Test - Logrank Test: Basic“
für Überlebens-/Überlegenheitsstudien.
Gesamt: 474
im Behandlungsarm mit Afatinib: 316
im Behandlungsarm mit Methotrexat: 158
Risiken / Belastungen / Unannehmlichkeiten:
Nutzen-Risiko-Bewertung
Trotz erheblicher Fortschritte beim grundlegenden Verständnis der biologischen Eigenschaften von Krebs sowie bei der
Entwicklung von effizienteren Behandlungsverfahren bleiben die Prognosen für R/M HNSCC weiterhin schlecht. Zu den
von der FDA zugelassenen Medikamenten gehören u. a. Platinverbindungen, Methotrexat und Cetuximab (Erbitux®). In
der klinischen Praxis werden jedoch nach Fehlschlägen der zugelassenen Medikamente häufig Medikamente wie
Taxane und Platinderivate benutzt, die keine Zulassung vorweisen können. Zytotoxische Therapien weisen ein hohes
Risiko an Nebenwirkungen auf, inklusive Leukopenie, Müdigkeit und Übelkeit/Erbrechen. In den letzten Jahren wurden
biologische Wirkstoffe die zielgerichtet auf Moleküle, die an entscheidenden Synthesewegen von Krebs beteiligt sind,
entwickelt. Einige haben eine klinische Wirksamkeit bei verschiedenen Krebsindikationen bewiesen. Zu diesen
Therapien gehören humane monoklonale Antikörper (MAbs) gegen EGFR und kleine Moleküle, die intrazelluläre
Synthesewege inhibieren. Afatinib als neuer, oraler EGFR/HER2 TKI wurde eine Antitumoraktivität bei nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinom (NSCLC), Brustkrebs und HNSCC nachgewiesen. Es bietet die Möglichkeit der ambulanten
Krankheitsbekämpfung und könnte daher von Patienten als angenehmer als die intravenöse Chemotherapie empfunden
werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer Afatinib-Therapie sind hauptsächlich gastrointestinale (inklusive Durchfall,
Übelkeit und Erbrechen) und hautbezogene UE (wie Hautausschlag, Juckreiz und Akne). Das Ausmaß der UE ist
dosisabhängig. Potentielle Nebenwirkungen sind voraussichtlich mit Behandlungspausen, Dosisreduzierungen und
Verabreichung von Medikamenten zur Durchfallbehandlung kontrollierbar. ILD und ILD-artige Ereignisse sind ein
bekanntes und seltenes Risiko in Verbindung mit EGFR-Inhibitor-Therapie. Verdachtsfälle wurden selten mit durch
Afatinib verursachten unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht. Patienten mit bekannten ILD werden nicht in
diese Studie aufgenommen. Eine sorgfältige Überwachung von plötzlich auftretenden Lungensymptomen während des
11
Studienzeitraums ist gewährleistet. Details über unerwünschte Ereignisse sind im IB beschrieben.
Afatinib-Studien zufolge ist eine kontinuierliche, tägliche orale Dosis von 40 mg Afatinib bei Kontrolle der häufigen
Nebenwirkungen und bei Beachtung der empfohlenen Dosisreduzierung, voraussichtlich gut verträglich. Abhängig von
der bei den einzelnen Patienten beobachteten Verträglichkeit während der ersten vier Behandlungswochen wird die
Dosis bei Patienten mit keinen oder nur minimalen medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen auf bis zu
50 mg erhöht. So erhält jeder Patient je nach individueller Verträglichkeit die höchstmögliche Afatinib-Dosis. Bei NSCLC12
Patienten wurde schnelles Tumorwachstum nach Absetzen der TKI-Therapie festgestellt. Dies wurde nicht bei
HNSCC-Patienten festgestellt, aber die Möglichkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Um so ein schnelles
Tumorwachstum zu verhindern, können Patienten, die laut RECIST PD haben und nach Einschätzung des Prüfarztes
einen klinischen Nutzen daraus ziehen können und für die keine andere Behandlung mit potentiellem klinischen Nutzen
möglich ist, das Prüfmedikament weiterhin anwenden.
7+4
Methotrexat wurde für diese Studie als Komparator von Second-Line HNSCC
bestimmt und ist derzeit für diese
Studienpopulation in der EU und den Vereinigten Staaten zugelassen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Stomatitis,
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Leukopenie und Übelkeit, und wie bei allen zytotoxischen Wirkstoffen sind die Nebenwirkungen nicht immer reversibel,
was zu fehlender Therapiebefolgung und/oder frühzeitigem Abbruch der Therapie führen kann.
Wenn auch selten, besteht die Möglichkeit einer medikamentenbedingten Lebererkrankung (drug-induced liver injury,
DILI). Patienten stehen daher unterständiger Kontrolle der Sponsoren und Aufsichtsbehörden. Aus diesem Grund bedarf
diese Studie rechtzeitiger Feststellungen, Auswertungen und Nachbeobachtungen von Veränderungen bestimmter
Leberparameter, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.
Während dieser Studie wird der klinische Nutzen einer regelmäßigen und häufigen Beurteilung unterzogen (inklusive
frühzeitiger Bildgebung und einer ersten radiologischen Tumorbeurteilung nach 6 Wochen Behandlung). Alle Patienten
werden wöchentlich untersucht, um unerwünschte Ereignisse engmaschig zu kontrollieren. Ein unabhängiges
Datenkontrollkomitee (data monitoring committee, DMC) überwacht die Studie und berät über die Fortsetzung der Studie
anhand der erhobenen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten. Abschließend gilt festzustellen, dass die Risiko-NutzenBewertung von Afatinib und Methotrexat als Therapie für R/M HNSCC-Patienten im vorgeschlagenen Umfeld positiv ist.
Der potentielle Nutzen der Studie beider Behandlungen angewendet im experimentellen Arm, sowie im Kontrollarm für
R/M HNSCC-Patienten, überwiegt das therapiebedingte Risiko.
Referenzen:
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Riely GJ, et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with
acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition
EudraCT no: 2011-000391-34
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