DP IV-Inhibitoren – Wirkstoffe gegen Diabetes

DP IV-Inhibitoren*
Wirkstoffe gegen Diabetes Typ II mit neuartigem Wirkmechanismus
Wikipedia Key-words: DP IV-Inhibitoren, Dipeptidyl Peptidase IV, Sitagliptin, Inkretin-Effekt, Januvia,
Antidiabetika.
Das Hormon Glucagon-like Peptide (GLP-1) regt die Freisetzung des Insulins an.
Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) baut GLP-1 ab. Inhibitoren der DP IV verhindern
diesen Abbau und bewirken damit die Insulinfreisetzung indirekt. Es handelt sich um
einen neuen Wirkmechanismus, der eine orale Applikation des Pharmakons gestattet.
Die DP IV-Hemmer sind eine neuartige Wirkstoffgruppe auf dem Gebiet der
Antidiabetika.
Grundsätzlich ist zwischen zwei Typen von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV zu
unterscheiden, den „Einschluß“-Inhibitoren und den „Transtion state“-Hemmern.
1.
Einschluß-Inhibitoren:
Es handelt sich um Verbindungen, die in die hydrophobe Tasche des aktiven Zentums
der DP IV eintauchen. Entscheidend ist, dass Reste des Wirkstoffmoleküls für eine
hydrophobe Wechselwirkung befähigt sind, und dass ein oder mehrere positive
Ladungsträger im Molekül das Eindringen in die negativ geladene Umgebung des
aktiven Zentrums auf dem Wege bis hin in die hydrophobe Tasche erleichtern. Dazu
gehören die Aktivitäts-hemmenden Dipeptide und die -Aminoacyl-Pyrrolidide
(WikipediaDipeptidyl Peptidase IV) bzw. die -Aminoacyl-Thiazolidide oder die Aminoacyl-Oxazolidide. Besonders von Interesse sind in letzter Zeit die ß-Aminoacylamide vom Typ:
R3
R1
N
N
R2
O
Schema 1: ß-Aminoacyl-amide
geworden. Alle in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dieses Strukturtyps (PDBCode: 2BUC, 2IIV, 1X70, 2IIT und 2BUB) wurden auf ihre Wirksamkeit gegen Diabetes
Typ II getestet. Die Verbindung 1X70 wurde im Oktober 2006 unter der Bezeichnung
Sitagliptin als Wirkstoff gegen Diabetes Typ II anerkannt (USA) und wird unter der
Bezeichnung Januvia als Medikament vertrieben (WikipediaSitagliptin).
PDB-Code
2BUC
2IIV
1X70
Inhibitor
Referenz
Nordhoff, S., Cerezo-Galvez,
S., Feurer, A., Hill, O., Matassa,
V.G., Metz, G., Rummey,
C., Thiemann, M., Edwards, P.J.
The Reversed Binding of BPhenethylamine Inhibitors of
Dpp-Iv. X-Ray Structures and
Properties of Novel Fragment and
Elaborated Inhibitors.
Bioorg.Med.Chem.Lett.
v16 pp.1744 , 2006
Biftu, T., Feng, D., Qian,
X., Liang, G.B., Kieczykowski,
G., Eiermann, G., He,
H., Leiting, B., Lyons,
K., Petrov, A., Sinha-Roy,
R., Zhang, B., Scapin, G., Patel,
S., Gao, Y.D., Singh, S., Wu,
J., Zhang, X., Thornberry,
N.A., Weber, A.E. (3R)-4-[(3R)-3Amino-4-(2,4,5trifluorophenyl)butanoyl]-3-(2,2,2trifluoroethyl)-1,4-diazepan-2-one,
a selective dipeptidyl peptidase IV
inhibitor for the treatment of type
2 diabetes
Bioorg.Med.Chem.Lett.
v17 pp.49-52 , 2007
Kim, D., Wang, L., Beconi,
M., Eiermann, G.J., Fisher,
M.H., He, H., Hickey,
G.J., Kowalchick, J.E., Leiting,
B., Lyons, K., Marsilio,
F., McCann, M.E., Patel,
R.A., Petrov, A., Scapin,
G., Patel, S.B., Roy, R.S., Wu,
J.K., Wyvratt, M.J., Zhang,
B.B., Zhu, L., Thornberry,
N.A., Weber, A.E. (2R)-4-Oxo-4[3-(Trifluoromethyl)-5,6dihydro[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin- 7(8H)-yl]-1-(2,4,5trifluorophenyl)butan-2-amine: A
Potent, Orally Active Dipeptidyl
Peptidase IV Inhibitor for the
Treatment of Type 2 Diabetes
J.Med.Chem. v48 pp.141151 , 2005
2IIT
2BUB
1N1M
Biftu, T., Feng, D., Qian,
X., Liang, G.B., Kieczykowski,
G., Eiermann, G., He,
H., Leiting, B., Lyons,
K., Petrov, A., Sinha-Roy,
R., Zhang, B., Scapin, G., Patel,
S., Gao, Y.D., Singh, S., Wu,
J., Zhang, X., Thornberry,
N.A., Weber, A.E. (3R)-4-[(3R)-3Amino-4-(2,4,5trifluorophenyl)butanoyl]-3-(2,2,2trifluoroethyl)-1,4-diazepan-2-one,
a selective dipeptidyl peptidase IV
inhibitor for the treatment of type
2 diabetes
Bioorg.Med.Chem.Lett.
v17 pp.49-52 , 2007
Nordhoff, S., Cerezo-Galvez,
S., Feurer, A., Hill, O., Matassa,
V.G., Metz, G., Rummey,
C., Thiemann, M., Edwards, P.J.
The Reversed Binding of BetaPhenethylamine Inhibitors of
Dpp-Iv: X-Ray Structures and
Properties of Novel Fragment and
Elaborated Inhibitors.
Bioorg.Med.Chem.Lett.
v16 pp.1744 , 2006
Rasmussen, H.B., Branner,
S., Wiberg, F.C., Wagtmann,
N.R. Crystal structure of human
dipeptidyl peptidase IV/CD26 in
complex with a substrate analogue
Nat.Struct.Biol. v10
pp.19-25 , 2003
2AJD
Engel, M., Hoffmann,
T., Manhart, S., Heiser,
U., Chambre, S., Huber,
R., Demuth, H.U., Bode, W.
Rigidity and flexibility of
dipeptidyl peptidase IV: crystal
structures of and docking
experiments with DPIV.
J.Mol.Biol. v355 pp.768783 , 2006
CH3
1NU8
H3C
CH3
O
H2N
O
CH3
N
O
N
H
OH
Tabelle 1
Thoma, R., Loeffler, B., Stihle,
M., Huber, W., Ruf, A., Hennig,
M. Structural Basis of ProlineSpecific Exopeptidase Activity as
Observed in Human Dipeptidyl
Peptidase-IV. Structure v11
pp.947-959 , 2003
In der Abbildung 1 sind diese Sachverhalte in 1b) und 1d) [Sitagliptin] dargestellt. Die
Abbildung 1a) demonstriert den Einschluss von Dipeptiden bzw -AminoacylPyrrolididen am Beispiel des Valin-Pyrrolidids:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Abbildung 1: a) Val-Pyrrolidid mit aktiver Triade der DP IV (1N1M), b) sekundäre ß-Aminosäureamide
(siehe Tabelle 1), c) Diprotin A (grün) und Pro-boroPro (rot) (2AJD) als Transition stateInhibitoren, d) 1X70 (siehe Tabelle 1) mit aromatischen Resten in der Bindetasche, e) ValPyrrolidid mit aromatischen Resten in der Bindetasche, f) Pro-boroPro mit aromatischen
Resten in der Bindetasche.
2.
Transition state-Inhibitoren
Die Abbildung 1c) zeigt die Transition state-Inhibitoren Pro-boroPro und Diprotin A.
Es ist deutlich die Ausbildung des tetrahedralen Intermediats in TI1 zu sehen, das durch
Andocken das aktiven Serinrestes der Triade entsteht. Die Transition state-Hemmer
bilden zwar das TI1 aus, sind aber aus stereoelektronischen und sterischen
Gründen nicht in der Lage, die Spaltung zum Acylenzym und die Ausbildung des TI2 zu
vollziehen. Die Substratspaltung wird hier beim TI1 unterbrochen. Der bereits
andernorts (WikipediaDipeptidyl Peptidase IV) postulierte SubstratErkennungskomplex (siehe Schema 2) dirigiert das sich bei der Reaktion mit der
aktiven Serin-Hydroxylgruppe ausbildende tetrahedrale Intermediat in eine für die
Substratspaltung geeignete Konformation.
O
O
H
N
N
H
N
OH
N
O
O
Enzym
O
N
H
HN
O
O
Enzym
Schema 2
Der Übergang von der zunächst entstehenden N-H...O=C Wasserstoffbrüche zu einer
bevorzugten –O-H.....O--Brücke ergibt sich zwanglos aus der Konformation
(Abbildung 2).
Abbidung 2
In der Abbildung 3 ist die elektronische Wechselwirkung des –O-H....O--Komplexes im
Falle der Substratspaltung demonstriert (vergl. Auch WikipediaDipeptidyl Peptidase
IV). Diese ist bei den Inhibitoren entweder nicht vorhanden (z. B. Einschluß-Hemmer)
oder gestört (vergl. WikipediaDipeptidyl Peptidase IV).
Abbildung 3
Besonders von Interesse ist der sich bildende Transition state-Komplex bei der Reaktion
von Carbobenzoxy-alanyl-isoleucyl-boronsäure mit Elastase (Takahashi, L.H.,
Radkarishnan, R. Rosenfeld, R.E. jr., Meyer, E.F. jr.: Crystallographic analysis of the
inhibition of porcine elastase by a peptidyl boronic acid, Biochemistry 28, 1989,p. 76107617). Hier wird eine ungewöhnliche His-Boronsäure-Bindung geknüpft (Schema 3):
N
R
N B OH
O
Enzym
Enzym
Schema 3
Dieser Fakt steht im Einklang mit dem von Bachovchin et. al. postulierten Mechanismus
(Ash, E.L., Sudmeier, J.L., Day, R.M., Vincent, M., Torchilin, E.V.,Haddat, K.C.,
Bradshaw, E.M.,Stanford, D.G. Bachovchin, W.W.: Unusual 1H NMR chemical shifts
support (His)C1-H....O=C H-Bond: PNAS 97, 2000, p. 10371-10376); Schema 4a. unter
der Annahme von 4b  4c.
His57
N H
N
NHR'
O
R
O
A
Ser195
His57
N
N
H
H
O
R
B
B
O
OH
- HOH
Ser195
His57
N
R
N
B
OH
O Ser
195
C
Schema 4
Die hier dargelegten Fakten lassen den Schluss zu, dass alle angeführten DP IVInhibitoren, einschließlich der bei Wikipedia  Dipeptidyl Peptidase IV, mehr oder
weniger potente Wirkstoffe gegen Diabetes Typ II sind.
Es wird der Gedanke provoziert, dass nach Kenntnis der dargelegten
Röntgenkristallstrukturanalysen eine Konstruktion von Wirkstoffen erfolgen kann, die
beide Wirkprinzipien, die der Einschluß- und die der Transtion state-Inhibitoren noch
besser miteinander verknüpfen. Nach der Abbildung 1f) kämen unter anderem
Verbindungen wie Phe-boroPro, (FnPhe)-boroPro [n = Fortho , Fpara], Val-boroPro,
Ile-boroPro oder -Z-Lys-boroPro, um nur einige zu nennen, in Frage. Dies wäre um so
interessanter, wenn der Wirkstoffabbau innerhalb der gewünschten Wirkungsdauer zu
vernachlässigen ist und auch die Toxikologie stimmt.
Anmerkung: * Im internationalen Schrifttum sind für das Enzym Dipeptidyl Peptidase IV die Kürzel, entweder
DPP IV oder DP IV gebräuchlich. Prinzipiell wird hier DP IV ( Dipeptidyl Peptidase IV) verwendet, es sei
denn, andere zitierte Autoren haben die Bezeichnung DPP IV gewählt.
Prof. Dr. A. Barth
Mühlweg 24
D-06114 Halle/Saale
E-mail: [email protected]
[email protected]
Germany
PD Dr. Iris Thondorf
Institut für Biochemie und Biotechnologie
der Universität Halle
Kurt-Mothes-Straße 3
D-06120 Halle/Saale
E-mail: [email protected]
Germany