Aus dem Neurozentrum Klinik für Neurologie und Neurophysiologie des Universitätsklinikums Freiburg i. Br. Lebensqualität und nicht-körperliche Symptome bei schubförmiger Multipler Sklerose: Erfassung in Abhängigkeit der immunmodulatorischen Behandlung und Einfluss nicht-körperlicher Symptome auf die Lebensqualität. Glatirameracetat und Fingolimod INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 2016 von Anna-Lena Orsini geboren in Essen Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein 1. Gutachter: Prof. Dr. Sebastian Rauer 2. Gutachterin: Prof. Dr. Almut Zeeck Jahr der Promotion: 2017 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis _____________________________________________________________________ Abkürzungsverzeichnis................................................................................................. 1 1 Einleitung .................................................................................................................. 4 1.1 Einführung in das Krankheitsbild Multiple Sklerose (MS) .................................... 4 1.2 Symptomatik und Lebensqualität......................................................................... 7 1.2.1 Körperliche Symptomatik .................................................................................. 7 1.2.2 Fatigue, Kognition, Depression ......................................................................... 7 1.2.3 Lebensqualität ................................................................................................. 10 1.3 Behandlungsoptionen ........................................................................................ 11 1.3.1 Allgemeine Behandlungsoptionen .................................................................. 11 1.3.2 Glatirameracetat (Copaxone®, GLAT) ............................................................ 13 1.3.3 Fingolimod (Gilenya®, FTY720, FTY) ............................................................. 15 1.3.4 Interferone (IFN).............................................................................................. 18 1.3.5 Natalizumab (Tysabri®) .................................................................................. 19 1.4 Fragestellung ..................................................................................................... 21 2 Patienten und Methoden ........................................................................................ 23 2.1 Auswahl des Patientenkollektivs........................................................................ 23 2.2 Methode der Datenbankerstellung..................................................................... 24 2.2.1 Demographische Daten .................................................................................. 24 2.2.2 Krankheitsdaten .............................................................................................. 24 2.2.3 Therapiedaten ................................................................................................. 24 2.2.4 Testverfahren .................................................................................................. 25 2.2.5 Tests zur Beurteilung der Fatigue-Symptomatik ............................................. 25 2.2.6 Tests zur Beurteilung der Depression ............................................................. 27 2.2.7 Tests zur Beurteilung der kognitiven und motorischen Fähigkeiten ............... 28 2.2.8 Tests zur Beurteilung der Lebensqualität ....................................................... 31 2.3 Statistik .............................................................................................................. 37 3 Ergebnisse .............................................................................................................. 38 3.1 Das Patientenkollektiv ....................................................................................... 38 3.2 Fatigue, Depression, Kognition und Lebensqualität .......................................... 41 3.2.1 Fatigue ............................................................................................................ 41 3.2.2 Depression ...................................................................................................... 43 3.2.3 Kognition ......................................................................................................... 45 Inhaltsverzeichnis 3.2.4 Lebensqualität ................................................................................................. 47 3.3 Korrelationen des Gesamtkollektivs .................................................................. 50 3.3.1 Das Gesamtkollektiv ....................................................................................... 50 3.3.2 Korrelationen zwischen der Lebensqualität, allgemeinen Krankheitsdaten und der Erkrankungsaktivität ................................................................................. 50 3.3.3 Korrelationen zwischen der Lebensqualität und körperlichen Symptomen .... 52 3.3.4 Korrelationen zwischen der Lebensqualität und nicht-körperlichen Symptomen (Fatigue, Kognition und Depression) .............................................................. 53 4 Diskussion .............................................................................................................. 55 4.1 Das Patientenkollektiv ....................................................................................... 55 4.2 Vergleich der Verteilung von Fatigue, Depression, kognitiven Defiziten und Lebensqualität zwischen den beiden Kollektiven ............................................ 56 4.3 Korrelationen im Gesamtkollektiv ...................................................................... 63 4.3.1 Korrelationen zwischen der Lebensqualität, allgemeinen Behandlungsdaten und der Krankheitsaktivität .............................................................................. 63 4.3.2 Korrelation zwischen der Lebensqualität und körperlichen Symptomen ........ 65 4.3.3 Korrelation zwischen der Lebensqualität und nicht-körperlichen Symptomen (Fatigue, Kognition und Depression) .............................................................. 66 5 Zusammenfassung................................................................................................. 69 6 Literaturverzeichnis ............................................................................................... 70 7 Tabellen-, Abbildungs- und Formelverzeichnis .................................................. 81 8 Anhang .................................................................................................................... 82 8.1 Eidesstattliche Versicherung ............................................................................. 82 8.2 Erklärung zum Eigenanteil ................................................................................. 84 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis _____________________________________________________________________ 9-HPT Nine-Hole-Peg-Test ALT Alanin-Aminotransferase AST Aspartat-Aminotransferase AV-Block Atrioventrikulärer Block BDI Beck Depression Inventory BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor BP Bodily Pain BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit CDMS Clinically Definite Multiple Sclerosis CES-D Center for Epidemiological Studies – Depression Scale CIS Clinically Isolated Syndrome COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease DGN Deutsche Gesellschaft für Neurologie DIS Dissemination of Space DIT Dissemination of Time DMT Disease Modifying Therapy EAE Experimental Autoimmune Encephalomyelitis ED Encephalomyelitis Disseminata EDSS Expanded Disability Status Scale EKG Elektrokardiogramm EPOC Evaluate Patient Outcomes FEV1 Forciertes Exspiratorisches Volumen FSS Fatigue Severity Scale FTY Fingolimod FTY-720P Fingolimod-Phosphat GD+ Gadolinium aufnehmend GGT Gamma-Glutamyl-Transferase GH General Health GKS Glukokortikosteroide GLAT Glatirameracetat HAQUAMS Hamburg Quality of Life Questionnaire in Multiple Sclerosis HIV Humanes Immundefizienz Virus 1 Abkürzungsverzeichnis HLA Humanes Leukozyten Antigen HRSD Hamilton Rating Scale for Depression HWS Halswirbelsäule IFN Interferone i.m. intramuscular IPA Interpretative Phänomenologische Analyse iDMT injectable Disease Modifying Therapy JCV John Cunningham Virus = Humanes Polyomavirus IVIG Intravenöse Immunglobuline KKMS Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose KM Kontrastmittel LQ Lebensqualität MCS Mental Component Summary MH Mental Health MHC-II Major-Histocompatibility II Complex MBP Myelinprotein MFis Modified Fatigue Impact Scale MOS Medical Outcomes Study MRT Magnetresonanztomogramm MS Multiple Sklerose MS-FSS Multiple Sclerosis - Fatigue Severity Scale MSFC Multiple Sclerosis Functional Composite NAb Neutralizing Antibodies NMSS National Multiple Sclerosis Society NW Nebenwirkungen OKB Oliklonale Banden PASAT Paced Auditory Serial Addition Test PCS Physical Component Summary PF Physical Functioning PML Progressive Multifokale Leukencephalopathie PPMS Primär Progrediente Multiple Sklerose PRIMUS Patient Reported Indices for Multiple Sclerosis RE Role-Emotional RF Role-Physical 2 Abkürzungsverzeichnis RIS Radiologisch Isoliertes Syndrom RRMS Relapsing Remitting Multiple Sclerosis SBT Steck-Brett-Test s.c. subcutan SD Standard Deviation SDMT Symbol Digit Modalities Test SEIQol-DW Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life – Direct Weighting SF Social Functioning SF-36 36-Item Short Form Health Survey SP1 Sphingosin-1-Phosphat SphK2 Sphingokinase 2 SPIR Subcutane Postinjektionsreaktion SPMS Secondary Progressive Multiple Sclerosis SPSS Statistical Package for Social Sciences SSRI Selektiver Serotonin – Reuptake Inhibitor SZT Strecke-Zeit-Test T25W Timed 25-Foot-Walk TCM Traditionelle Chinesische Medizin TH2 T-Helfer-Zelle 2 VAS Visuelle Analog Skala VT Vitality VZV Varizella-Zoster-Virus ZNS Zentrales Nervensystem 3 Einleitung 1 Einleitung _____________________________________________________________________ 1.1 Einführung in das Krankheitsbild Multiple Sklerose (MS) Die Multiple Sklerose (MS), auch als Encephalomyelitis Disseminata (ED) bezeichnet, ist eine chronisch verlaufende, autoimmun-vermittelte, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Die meisten Patienten erkranken im Alter zwischen 20 und 40 Jahren, dabei sind Frauen etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer [39]. Aktuell sind ca. 2,5 Mio. Menschen weltweit an MS erkrankt [39], wobei die Prävalenz der Krankheit in drei Zonen von hoher (>30 pro 100.000, z.B. Europa), mittlerer (5-29 pro 100.000, z.B. der Großteil Australiens) und niedriger Vorkommensfrequenz (<5 pro 100.000, z.B. große Teile Asiens) unterteilt werden kann [83]. Bei Betrachtung der Prävalenzzahlen fällt außerdem ein Gradient auf, wonach die MS in Äquatornähe selten ist und in Richtung der Pole zunimmt [78]. Die Gesamtzahl der Betroffenen in Deutschland wird auf ca. 122.000 MS-Patienten geschätzt, mit einer Prävalenzrate von 149,1 auf 100.000 Einwohner [55]. Die jährliche Inzidenz in Europa liegt bei etwa 4,3/100.000 [115; 78]. Eine primäre Ursache für MS konnte bislang nicht identifiziert werden [80]. Die Tatsache, dass die Prävalenz der Erkrankung unter der weißen Bevölkerung höher ist als unter Angehörigen anderer Ethnien [39] sowie die Ergebnisse aus Familienstudien [33; 126; 145] sprechen für eine genetische Komponente der Krankheitsursache. Hierbei kann nach aktuellem Stand der Forschung kein Hauptgenort ausgemacht werden, und MS gilt als Erkrankung mit genetischer Heterogenität, neben anderen Einflussfaktoren [131]. So weisen die eingangs beschriebene, geographische Verteilung sowie die Ergebnisse aus Migrationsstudien auf die Existenz eines Umweltfaktors hin [46; 78]. Als mögliche Trigger vermuteten Ascherio und Munger vor allem Einflüsse wie vermindertes Sonnenlicht und ein daraus resultierender Vitamin D-Mangel [6]. Es besteht außerdem die Annahme einer möglichen Beteiligung infektiöser Erreger an der MS-Genese [5]. Das Hauptmerkmal einer demyelinisierenden Erkrankung wie der MS ist die Ausbildung sklerotischer Plaques als Ergebnis eines Prozesses, der die Entzündung, die De- und Remyelinisierung, den oligodendrozytären Abbau und die Astrozytose sowie die neuronale und axonale Degeneration umfasst [30]. Die Prädilektionsstellen sind dabei die periventrikuläre weiße Substanz, der Hirnstamm, das Kleinhirn, der Nervus opticus und das Myelon [109]. Die genaue Pathogenese der Erkrankung ist zwar bislang noch 4 Einleitung nicht vollständig verstanden, man geht jedoch davon aus, dass vor oder bei der ersten klinischen Manifestation autoreaktive Immunzellen vor allem aus postkapillären Venolen in das ZNS-Gewebe einwandern [80]. Es erfolgten insbesondere Studien an EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis)-Tiermodellen, welche spezifische Eigenschaften der Histopathologie und Neurobiologie der MS widerspiegeln und häufig in Studien angewandt werden. Diese Studienergebnisse und die Tatsache, dass HLA (Humanes-Leukozyten-Antigen)-Klasse II Moleküle als stärkster Risikofaktor bei MS die antigenpräsentierende Rolle für CD4+-T-Zellen übernehmen, lassen vermuten, dass CD4+-T-Zellen bei der Pathogenese der MS eine zentrale Rolle spielen [49; 131]. Die Forschung der vergangenen Jahre postuliert auch vermehrt den möglichen Einfluss von ZNS-spezifischen Faktoren (intrinsische Faktoren) [131], T-Lymphozyt-Subtypen [30] und CD8+-T-Zellen [131]. Bevor die Immunzellen jedoch aus dem Gefäßlumen migrieren können, ist eine Aktivierung entweder in den drainierenden Lymphknoten durch lösliches Antigen oder durch kreuzreagierende Peptide nötig [80]. Dabei gelten verschiedene Myelinkomponenten sowie Nicht-Myelinproteine und Glycolipide als mögliche enzephalitogene Autoantigene [131]. Die Krankheitsmanifestation erfolgt häufig nach einer erstmaligen Episode mit neurologischen Symptomen, einem klinisch isolierten Syndrom (clinically isolated syndrome, CIS), das mono-oder polysymptomatisch verlaufen kann [111]. Neuere Erkenntnisse zeigen außerdem, dass bereits vor klinischer Krankheitsmanifestation Marklagerläsionen im zerebralen oder spinalen Magnetresonanztomogramm (MRT) nachweisbar sein können, die als radiologisch isoliertes Syndrom (RIS) bezeichnet werden [129]. Die häufigste Form der MS ist die schubförmige Verlaufsform (RRMS, Relapsing Remitting Multiple Sclerosis), die vor allem bei jüngeren Erwachsenen (≤ 30 Jahre) auftritt [137]. Diese ist durch klare Schübe mit vollständiger Remission oder verbleibenden Residuen gekennzeichnet und verläuft ohne Krankheitsprogression in den Intervallen zwischen den Schüben [38]. Der MS-Schub ist dabei definiert als das Auftreten eines oder mehrerer, neuer bzw. reaktivierter Krankheitszeichen für mindestens 24h ohne den Nachweis von Fieber oder Infektionszeichen mit einem Abstand zum vorangegangenen Schub von mindestens 30 Tagen und anschließender, mehr oder weniger vollständiger Remission [111, 144]. Nach einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von etwa zehn Jahren gehen ca. 50% des schubförmigen Verlaufstyps 5 Einleitung in die sekundär progrediente Verlaufsform über und nach 20-25 Jahren sind es 90% Somit ist die sekundär chronisch-progrediente MS durch einen initial [137]. schubförmigen Verlauf gekennzeichnet, gefolgt von einer Phase der progressiven Verschlechterung mit oder ohne gelegentlich auftretende Schübe, geringfügigen Remissionen oder Plateaus [39]. Neben der initial schubförmigen MS erkranken ca. 10% der Betroffenen an einer primär chronisch-progredienten MS, die durch eine progrediente Verschlechterung von Krankheitsbeginn an charakterisiert ist, wobei gelegentliche Plateaus und geringfügige Verbesserungen möglich sind [136]. Die Diagnosestellung der Multiplen Sklerose erfolgt aus der Zusammenschau objektiver klinischer Befunde, unterstützt durch die Ergebnisse aus paraklinischen Untersuchungen wie der zerebralen und spinalen Magnetresonanztomographie (MRT), evozierter Potentiale und der Befunde des Liquor cerebrospinalis und nach dem Ausschluss anderer möglicher Ursachen [111]. Als Leitfaden zur Diagnostik der schubförmigen sowie der primär chronisch-progredienten MS dienen die erstmals 2001 beschriebenen und 2005 sowie 2010 revidierten McDonald–Kriterien (s. Tab. 1) [111; 144]. Das Kernkonzept der Kriterien beruht auf dem Nachweis einer durch unterschiedliche neurologische Ausfälle gekennzeichneten, räumlichen Disseminierung (dissemination of space, DIS) sowie der durch mehrzeitige Erkrankungsschübe gekennzeichneten zeitlichen Disseminierung (dissemination of time, DIT) [144]. Analog zum klinischen Konzept der Diagnosestellung ist der Nachweis einer DIT und einer DIS auch bildgebend mittels MRT möglich [111]. Eine DIT im MRT zeigt sich durch die simultane Präsenz einer asymptomatischen, gadoliniumanreichernden (Gd+) und einer nicht-anreichernden Läsion zu einem beliebigen Zeitpunkt; oder dem Auftreten einer neuen Läsion mit oder ohne Gadolinium-Anreicherung in einem Folge-MRT, unabhängig vom zeitlichen Auftreten [111]. Die DIS im MRT beschreibt das Vorliegen einer oder mehrerer Läsionen in mindestens zwei von vier MS-typischen ZNS-Regionen (periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal) [111]. Tabelle 1: Revidierte McDonald-Kriterien 2010 zur Diagnosestellung einer RRMS [111] Schübe ≥2 Klinische Präsentation Zusätzliche Parameter ≥ 2 objektivierbare klinisch evidente Läsionen 1 Läsion mit nachgewiesenem Schub in der Vergangenheit Keine zusätzlichen Parameter nötig 6 Einleitung ≥2 1 objektivierbare klinisch evidente Läsion DIS im MRT Zweiter klinischer Schub durch eine andere Läsion 1 ≥ 2 objektivierbare klinisch evidente Läsionen Nachweis der DIT im MRT zweiter klinischer Schub 1 1 objektivierbare klinisch evidente Läsion (CIS) Nachweis DIS im MRT, oder anhand erneutem klinischen Schub, der anderer ZNS-Region entspricht und Nachweis DIT im MRT, oder durch einen zweiten klinischen Schub) DIS: Dissemination in space, MRT: Magnetresonanztomogramm, DIT: Dissemintation in time, CIS: Clinically isolated syndrome Die Diagnosekriterien enthalten den Grundsatz, dass eine rein klinische Diagnose der MS möglich ist, die Befunde aus MRT-Untersuchungen jedoch ergänzend, vervollständigend oder ersetzend sein können [111]. Im Hinblick auf den Liquorbefund als Mittel der paraklinischen Diagnostik weist ein MStypischer Befund folgende Parameter auf: Mäßige Pleozytose aus Lymphozyten und Monozyten (<50Zellen/µl), autochthone Immunglobulinproduktion (IgG-Index>0,7), Nachweis von oliklonalen Banden (OKB) in der isoelektrischen Fokussierung [144]. 1.2 Symptomatik und Lebensqualität 1.2.1 Körperliche Symptomatik Aufgrund der variablen Lokalisationen der entzündlichen Läsionen im ZNS ist die Symptomatik der MS vielgestaltig. Als typische Symptome gelten spastische Paresen, Extremitäten- und Gangataxien, Seh- und Sensibilitätsstörungen, Dysarthrie sowie Blasen-, Mastdarm- und Sexualstörungen [77]. Zudem tritt bei MS häufig das LhermitteZeichen auf, das eine Sensibilitätsstörung mit einem elektrisierenden Gefühl bei Vornüberbeugen des Kopfes mit Ausstrahlen entlang der Wirbelsäule und in die Extremitäten beschreibt und durch eine Myelonläsion im Bereich der HWS verursacht wird. Ein weiteres MS-spezifisches Syndrom ist das Uhthoff-Phänomen, das eine vorrübergehende Verschlechterung der neurologischen Symptomatik bei Anstieg der Körpertemperatur bezeichnet [30]. 1.2.2 Fatigue, Kognition, Depression Das MS Council for Clinical Practice Guidelines definiert die Fatigue aus der Perspektive des Individuums als „subjektiven Mangel an physischer und/oder mentaler 7 Einleitung Energie, der durch den Betroffenen wahrgenommen wird, indem er an der Durchführung alltäglicher Aktivitäten gehindert wird“ [96]. Mit einer Häufigkeit von 6597% beschreibt die Fatigue eines der häufigsten Symptome der MS [10]. Freal et al. untersuchten bereits 1984 eine Population von 656 MS-Patienten, wobei 78% der Patienten angaben, dass sie unter Fatigue leiden. Von den 309 näher untersuchten Patienten gaben 66% an, täglich unter Fatigue zu leiden [44] und 48% der Patienten berichteten zudem über einen negativen Einfluss der Fatigue auf ihre weiteren neurologischen Symptome [44]. Die Ätiologie und Pathogenese der Fatigue ist dennoch bislang nicht verstanden. Eine nuklearmedizinische Studie von Roelcke et al. verglich MS-Patienten mit und ohne Fatigue und wies bei Patienten mit Fatigue einen relativen zerebralen Hypometabolismus insbesondere im frontalen Kortex und in den Basalganglien nach. Diese Beobachtung wird von den Autoren als Hinweis darauf eingeschätzt, dass bei MS-Patienten dann eine Prädisposition für Fatigue vorliegt, wenn eine abnorme neuronale Aktivität im Sinne eines reduzierten Glukose-Metabolismus, z.B. im Rahmen von Demyelinisierung, in den berichteten zerebralen Arealen (frontaler Kortex und in den Basalganglien) besteht [120]. Dabei wird eine direkte Korrelation zum Stadium der Erkrankung kontrovers diskutiert. Zwar tritt die Fatigue in anderen Studien bei progredienten Krankheitsverläufen häufiger auf und ist insbesondere bei ausgeprägten, neurologischen Beeinträchtigungen verstärkt [9, 92, 79], jedoch konnten von Roelcke et al. keine Korrelation zwischen dem Auftreten von Fatigue und der Läsionslast oder dem Hirnvolumen gefunden werden [120]. Bei einem Drittel der MS-Patienten bildet die Fatigue zudem das initiale Symptom der Erkrankung [10] und kann auch bei mildem Krankheitsverlauf mit wenigen klinischen Schüben und wenigen Läsionen im MRT ausgeprägt vorhanden sein [9, 78, 92]. Ein Zusammenhang der Fatigue mit der Schwere oder dem Stadium der Erkrankung ist somit wahrscheinlich nicht gegeben. Ein häufiges Phänomen der schubförmigen MS ist auch das Auftreten von depressiven Symptomen (Major Depression, dysthyme Störung) mit Prävalenzraten einer Major Depression von 14 bis 37% und einer Lebenszeitprävalenz von 42 bis 54% [93]. Somit treten depressive Erkrankungen bei MS-Patienten, gemessen an den Prävalenzdaten, häufiger als in der Normalbevölkerung auf [93, 127]. Hinsichtlich der Symptomatik und 8 Einleitung des therapeutischen Ansprechens unterscheidet sich die Erkrankung bei MS-Patienten jedoch nicht von depressiven Patienten, die nicht an MS erkrankt sind [93]. Die Ätiologie der Depression bei MS-Patienten ist noch nicht verstanden. In verschiedenen MRT-Studien wurde nachgewiesen, dass Korrelationen zwischen dem Auftreten von Depression und destruktiven Läsionen der weißen Substanz (T1 black holes) sowie einer frontal und parietal betonten Hirnatrophie bestehen [8]. Ähnlich der Fatigue besteht auch hinsichtlich eines Zusammenhangs zwischen dem Auftreten von Depressionen und dem Schweregrad der neurologischen Symptomatik oder dem Krankheitsstadium eine kontroverse Diskussion [93]. In einigen Studien konnte kein Zusammenhang nachgewiesen werden [116], während andere Studien eine Beziehung beschreiben [26]. Ebenfalls gegenläufige Resultate wurden über eine mögliche Korrelation der Fatigue mit depressiven Symptomen bei MS veröffentlicht. Einige Studien postulieren einen direkten Zusammenhang beider Phänomene, in anderen Studien konnte dies jedoch nur in einem geringen Ausmaß oder gar nicht bestätigt werden [92, 79]. Hinsichtlich des Vorkommens kognitiver Defizite konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass ca. die Hälfte der MS-Patienten (45-65%) im Verlauf ihres Lebens kognitive Defizite entwickeln [17, 3, 118]. Dabei betreffen die Defizite bei Patienten mit RRMS mehrere neuropsychologische Domänen in unterschiedlichem Ausmaß. So konnte gezeigt werden, dass die Verarbeitungsgeschwindigkeit, das Arbeitsgedächtnis, die Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen und visuell-räumliche Wahrnehmungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eingeschränkt zu sein scheinen, wohingegen intellektuelle und sprachliche Fähigkeiten unbeeinträchtigt sind [41; 17]. Bezüglich des Einflusses kognitiver Defizite auf das alltägliche Leben konnte in einer Langzeitstudie von Amato et al. nachgewiesen werden, dass 17 von 25 MS-Patienten, die milde oder moderate kognitive Defizite aufwiesen, ihre Arbeitsstelle wechseln oder aufgeben mussten. 18 Betroffene zeigten große Einschränkungen in ihrem Sozialleben und benötigten teilweise Hilfe im alltäglichen Leben, während unter der gesunden Kontrollgruppe lediglich zwei Teilnehmer ähnliche Probleme zeigten [3]. Diesbezüglich erscheinen zudem die Ergebnisse der Langzeitstudie von Amato et al. interessant, da gemäß der Studie kognitive Einschränkungen bereits in frühen Krankheitsstadien vorhanden sein können. 9 Darüber hinaus korrelierten die Einleitung Einschränkungen der Patienten im alltäglichen Leben vielmehr mit dem Ausmaß der kognitiven Defizite als mit dem Grad ihrer physischen Behinderung [3]. Im Hinblick auf die Ätiologie kognitiver Defizite bei MS-Patienten werden verschiedene Möglichkeiten diskutiert. In einer Studie von Benedict et al. wurde ein Zusammenhang zwischen dem Grad der kognitiven Einschränkungen und dem Ausmaß neokortikaler Atrophie vermutet [12]. Es gibt zudem kontroverse Diskussionen über die Bedeutung der Läsionslast und Lokalisation für das Ausmaß kognitiver Defizite. Im Rahmen einiger MRT-Studien wurde eine signifikante Korrelation der Läsionslast mit dem Ausmaß kognitiver Defizite unter MS-Patienten nachgewiesen [122], wobei insbesondere (juxta)kortikal gelegenen Läsionen eine wesentliche Bedeutung für die kognitive Leistung zugeordnet wird [85]. Piras et al. konnten dagegen keinen Zusammenhang zwischen der Läsionslast und der kognitiven Beeinträchtigungen aufzeigen [108]. 1.2.3 Lebensqualität In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass MS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine beeinträchtigte Lebensqualität (LQ) aufweisen [130; 99]. Auch im Vergleich zu Patientenkollektiven mit anderen, chronischen Erkrankungen erscheint die Lebensqualität von MS-Patienten in besonders hohem Maße gemindert zu sein [123; 56]. So konnten Amato et al. im Rahmen einer klinischen Studie mit 103 MSPatienten zeigen, dass Depression und Fatigue, jedoch auch der Behinderungsgrad im EDSS, unabhängige Einflussfaktoren auf die Lebensqualität bilden [2]. Hierbei ist jedoch anzumerken, dass knapp 40% der Studienteilnehmer einen progressiven Erkrankungsverlauf (SPMS in 35,9% und PPMS in 3,9%) hatten und ein relativ hoher Durchschnitts-EDSS (4,07 +/- 2,28) vorlag [2]. Demgegenüber zeigte sich in einer anderen Untersuchung, dass die Beeinträchtigung der mentalen Funktionen, inklusive der kognitiven, emotionalen und Schlaf-Funktionen, noch vor Einflussnahme durch Fatigue den größten negativen Einfluss auf die LQ hatten, während die motorischen Defizite der Patienten einen geringeren Einfluss aufwiesen [146]. Es bestehen somit Hinweise, dass weniger körperliche Defizite als vielmehr nicht-körperliche Symptome für eine Beeinträchtigung der LQ relevant sein könnten. Es sind jedoch kontroverse Resultate und bisher noch relativ wenige Untersuchungen bezüglich des Einflusses von körperlichen und nicht-körperlichen Symptomen auf die Lebensqualität vorhanden. 10 Einleitung 1.3 Behandlungsoptionen 1.3.1 Allgemeine Behandlungsoptionen Bezüglich der Behandlung der schubförmigen MS bestehen drei Ansätze, die kombiniert und symptomatische individuell angepasst Behandlung, die werden können. Diese umfassen akute Schubbehandlung und die die immunmodulatorische Langzeitbehandlung [61]. Mit dem Ziel, das größtmögliche Maß an Selbstständigkeit und Unabhängigkeit und somit die bestmögliche Lebensqualität der Patienten zu erreichen, werden im Rahmen der symptomatischen Behandlung medikamentöse und nicht-medikamentöse Behandlungsansätze aus den Bereichen der Krankenpflege, Physio- und Ergotherapie, Logopädie, Hilfsmittelversorgung, Beratung sowie Sozio- und Psychotherapie kombiniert [61]. Die Behandlung der ersten Wahl von MS-Schüben ist die Gabe von hochdosierten Glukokortikosteroiden (GKS), die oral und intravenös nach vorherigem Infektausschluss erfolgen kann. Die Wirksamkeit wurde in verschiedenen Studien beschrieben [91, 51]. Hierbei erfolgt vorzugsweise die Gabe von Methylprednisolon in einer Dosis von 500 oder 1.000mg/Tag an drei bis fünf aufeinander folgenden Tagen, die als Einzeldosis in einer morgendlichen Kurzinfusion (30–60 Minuten), als sogenannte Pulstherapie verabreicht wird. Eine orale Ausschleichphase des Glukokortikosteroids kann individuell in Abhängigkeit der Verträglichkeit, der bestehenden Sekundärprophylaxe und dem Grad der Symptombesserung erwogen werden [31]. Als Alternative zur intravenösen Applikation ist die Wirkung einer oralen Hochdosistherapie mit Methylprednisolon (500 mg/Tag über 5 Tage) belegt [128, 21]. Der therapeutische Nutzen zielt auf die entzündungshemmende, antiödematöse und immunsuppressive Wirkung der Glukokortikosteroide ab. Bei Versagen der GKS-Behandlung oder bei Vorliegen von Kontraindikationen werden alternativ Plasmapherese bzw. Immunadsorption angewendet [47]. Im Hinblick auf die immunmodulatorische Langzeitbehandlung werden für die milde und moderate Verlaufsform der RRMS, als Therapeutika der ersten Wahl, bereits seit den neunziger Jahren Interferon-beta und Glatirameracetat eingesetzt. Zudem sind seit 2013 Teriflunomid und seit 2014 Dimethylfumarat als oral einzunehmende, immunmodulatorische Medikamente sowie neu seit 2016 der humanisierte monoklonale Antikörper Daclizumab in der Behandlung der RRMS in Deutschland zugelassen. Das immunsuppressiv wirkende Azathioprin und die intravenösen Immunglobuline (IVIG) werden lediglich in Ausnahmefällen angewendet. 11 Einleitung Bezüglich der Langzeitbehandlung werden für aktive und hochaktive Verläufe der RRMS als Medikamente der ersten Wahl Natalizumab, Fingolimod und Alemtuzumab eingesetzt. Der monoklonale Antikörper Natalizumab (Tysabri®) ist seit 2006 in der EU zugelassen [112]. Fingolimod (Gilenya®) wird seit 2011 als erstes oral verabreichbares Medikament zur Behandlung der RRMS eingesetzt, und Alemtuzumab (Lemtrada®), ebenfalls ein monoklonaler Antikörper, wurde im September 2013 zur Behandlung der RRMS in Europa zugelassen. Mittel der 2. Wahl bei der aktiven RRMS ist das Chemotherapeutikum Mitoxantron [53; 31]. Durch das krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) der Deutschen Gesellschaft Langzeitbehandlung seit für Neurologie April 2014 (DGN) ein wurde im überarbeitetes Hinblick auf die Stufenschema der immunmodulatorischen Behandlung bei MS als Orientierungshilfe entwickelt (s. Abb. 1). Hier wird die Behandlungsindikation nicht mehr nach Basis- bzw. Eskalationstherapie, sondern nach milden/moderaten und (hoch)aktiven Verlaufsformen der MS unterschieden, so dass nun frühzeitig eine Einstellung oder Umstellung von milden oder moderaten Therapien auf hochwirksame Medikamente erfolgen kann [31]. Abbildung 1: Stufentherapie der Multiplen Sklerose [31] 1 1 1 4 4 2 3 CIS: Clinically isolated syndrome; RRMS: Relapsing remitting Multiple Sclerosis; SPMS: Secondary progressive Multiple Sclerosis; i.m.: intramuscular; s.c.: subcutan; PEG: Pegylierung; IVIG: Intravenöse Immunglobuline ¹ Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe (dargestellt innerhalb eines Kastens) ² Zugelassen wenn Interferon-ß nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht ³ Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 4 Zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren 12 Einleitung Da im hier berichteten Teil unserer Partner-Studie die Untersuchung von RRMSPatienten beschrieben wird, die mit Fingolimod oder Glatirameracetat behandelt werden, wird Medikamente im Folgenden eingegangen. näher Die auf diese Medikamente beiden des immunmodulatorischen zweiten Teils der Studie (Interferon(IFN)β und Natalizumab) werden kürzer beschrieben. 1.3.2 Glatirameracetat (Copaxone®, GLAT) Glatirameracetat ist ein synthetisches Polymerisat der Aminosäuren L-Glutamin, LLysin, L-Alanin und L-Tyrosin, dessen Bezeichnung sich aus den Anfangsbuchstaben dieser Aminosäuren (GLAT) ableitet. Die Aminosäuren sind in einem Mischverhältnis kombiniert, welches dem molekularen Verhältnis des Myelinproteins (MBP) entspricht, so dass GLAT auf T- und B-Zell-Ebene eine Kreuzreaktivität zu MBP aufweist und an den MHC-II-Komplex antigenpräsentierender Zellen in der Peripherie bindet. Dies führt zur Produktion GLAT-spezifischer TH2-Zellen, die antiinflammatorische Zytokine bilden. Die TH2-Zellen gelangen durch die Blut-Hirn-Schranke und werden durch MBP aktiviert, so dass antiinflammatorische Zytokine (IL-4, IL-6, IL-10) ausgeschüttet werden, was zur Abschwächung des Entzündungsprozesses führt [60]. Aufgrund der schlechten oralen Bioverfügbarkeit, bestätigt durch die multizentrische, doppelblinde randomisierte und placebokontrollierte CORAL-Studie, die keinen positiven Effekt von oralem GLAT bei Patienten mit RRMS nachweisen konnte [35], muss GLAT täglich subkutan in einer Dosierung von 20mg injiziert werden. Inzwischen ist nach positiven Daten der GALAStudie außerdem seit 2015 eine hochkonzentrierte Form von GLAT mit 40mg in Deutschland zugelassen, die nur dreimal pro Woche subkutan injiziert werden muss [74]. GLAT wurde bereits 1967 synthetisiert, um aufgrund der Ähnlichkeit zum MBP eine exogene allergische Enzephalomyelitis (EAE) im Tierversuch auszulösen. Anders als erwartet, kam es dabei nicht zu einer Verstärkung der EAE, sondern es führte zu einer Hemmung der Entzündungsreaktion [60], so dass GLAT 1977 erstmalig erfolgreich an MS-Patienten angewandt wurde [1]. Aufgrund der Daten einer 1995 erfolgten Phase-IIIStudie (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert), in der eine signifikante Reduktion der Schubrate sowie der Progression der Erkrankung nachgewiesen werden konnte [64], wurde GLAT 1996 zur Behandlung der RRMS in Amerika zugelassen. In einer weiteren placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie in Kanada und Europa konnte 13 Einleitung die Wirksamkeit des Medikamentes 1999 sowohl klinisch als auch im MRT bestätigt werden. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigte sich eine Reduktion der Schubrate um 33%, eine Reduktion der Gadolinium-aufnehmenden (Gd+) Herde um 29% sowie eine Reduktion neuer Marklagerläsionen. Die Zulassung in der EU erfolgte 2001 [28]. Zudem zeigten Nachuntersuchungen der Patienten, die in der Zulassungsstudie GLAT erhielten, nach sechs bzw. zehn Jahren [65; 40] einen weiterhin anhaltenden, positiven Behandlungseffekt mit einer geringeren jährlichen Schubrate und einer verminderten Progression neurologischer Defizite. Dass ein früher Beginn der Behandlung mit GLAT einen positiven Einfluss auf den langfristigen Krankheitsverlauf hat, konnte auch in der PreCISe-Studie nachgewiesen werden. Durch die Behandlung mit GLAT bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom konnte das Risiko, einen zweiten klinischen Schub und damit eine klinisch definitive MS (CDMS) zu entwickeln, gegenüber den PlaceboPatienten um 45% reduziert werden. Zudem konnte die Zeit bis zum Auftreten eines neuen Schubes bei einem Viertel der Patienten signifikant hinausgezögert werden. Basierend auf diesen Daten erfolgte 2009 die Zulassung von GLAT auch zur Behandlung eines CIS in der EU [29]. Zu beachten ist jedoch, dass GLAT – wie in der Zulassungsstudie gezeigt - erst im Verlauf einiger Monate eine vollständige Wirkung erreicht [28]. Bezüglich der Verträglichkeit von GLAT weisen die aktuellen Daten [65, 40, 90, 102, 22, 29] auf eine gute Verträglichkeit hin, wobei insbesondere lokale Injektionsreaktionen im Sinne von Rötungen, Schmerzen oder Schwellungen an der Einstichstelle auftreten. Seltener kommt es zu einer subakuten Postinjektionsreaktion (SPIR), die durch eine Histamin-Freisetzung nach einer inzidentellen Injektion in ein Hautgefäß verursacht wird. Dabei können ein Blutdruckabfall, ein thorakales Druckgefühl, Tachykardien und Atemnot auftreten. Das Ausmaß und die Häufigkeit der lokalen Injektionsreaktion und dem Auftreten SPIR-assoziierter Symptome nehmen häufig im Therapieverlauf ab [40]. Hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit von GLAT im Vergleich zu IFN-beta (IFNβ) ergaben die bisherigen Studien keine eindeutigen Ergebnisse [22; 90; 102]. Zwar wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich der jeweiligen Studienendpunkte (Vergleich der Schubfrequenz bzw. der Läsionslast) festgestellt, jedoch wiesen Patienten, die mit IFN-β1a behandelt wurden [90], signifikant weniger Gd+-Läsionen auf. Daneben zeigte sich bei Patienten, die mit IFN-β1b behandelt wurden [102], eine geringere Entwicklung von Marklagerläsionen im Vergleich zu GLAT. Dies konnte vor 14 Einleitung allem im ersten Jahr nach Behandlungsbeginn festgestellt sowie ein geringeres Gesamtvolumen von Gd+-Läsionen gezeigt werden. Demgegenüber konnte in der Become-Studie, in der insgesamt 75 RRMS und CIS Patienten in eine Behandlungsgruppe mit IFN-β1b oder GLAT randomisiert wurden, nach zweijährigem Beobachtungszeitraum kein Unterschied bezüglich neuer Läsionen oder klinischer Schübe gezeigt werden [22]. 1.3.3 Fingolimod (Gilenya®, FTY720, FTY) Fingolimod ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, der Sphingosin-1Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, wobei die zunächst orale Vorstufe durch die Sphingokinase 2 (SphK2) zu Fingolimod-Phosphat (FTY-720P) primär in der Leber phosphoryliert und aktiviert wird. Die Herstellung von Fingolimod erfolgt synthetisch aus dem Derivat des Myriocins (ISP-1), ein immunmodulierender Metabolit aus einem in der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) angewandten Pilzes (Isaria sinclairii). Als funktioneller Antagonist bindet das FTY-720P an verschiedene Untergruppen der S1PRezeptoren, die den Austritt von Lymphozyten aus Lymphknoten steuern. Hierbei hat die Bindung an S1P1-Rezeptoren an der Oberfläche von T-Lymphozyten einen besonders wirksamen Effekt, da hierdurch die an der Oberfläche befindlichen Rezeptoren internalisiert und intrazellulär abgebaut werden, so dass eine Hemmung der Lymphozytenausschüttung und somit die Einwanderung entzündungsfördernder Zellen in Organe der Peripherie sowie ins ZNS vermindert ist [110]. Nach Einnahme von FTY wird demnach der Anteil der frei im Blut zirkulierenden Lymphozyten nach wenigen Tagen um bis zu 85% reduziert, wobei nach Absetzen der Therapie die Wirkung von FTY reversibel ist [68]. FTY ist seit März 2011 unter dem Namen Gilenya® als Kapsel in der Dosierung von 0,5mg einmal pro Tag zur Behandlung der aktiven Verlaufsform der schubförmigen MS in Deutschland zugelassen [110]. Im Rahmen einer Phase-II-Studie wurden 5,0mg/d FTY gegen 1,25mg/d und Placebo an 281 Patienten mit RRMS über sechs Monate getestet, wobei eine Reduktion der jährlichen Schubrate um 55% (1,25mg) bzw. 53% (5,0mg) nachgewiesen wurde. Auch die Anzahl der Gd+-Läsionen im MRT war in vergleichbarer Weise für beide Dosierungen gegenüber Placebo signifikant vermindert (p<0,001 für die Dosierung von 1.25-mg und p=0,006 für die Dosierung von 5,0mg) [70]. Diese Effekte konnten auch in der Extensionsphase der Studie über 24 Monate aufrechterhalten werden, so dass sich 15 Einleitung der beschriebene Behandlungserfolg auch bei Patienten, die aus der Placebo-Gruppe in eine der Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einstellte, wobei mehr als 70% der behandelten Patienten schubfrei blieben und 71-91% der behandelten Patienten keine Gd+-Läsionen im MRT zeigten [101]. In einer weiteren Phase-II-Studie (FREEDOMS) wurden RRMS-Patienten über 24 Monate mit 1,25mg FTY, 0,5mg FTY oder Placebo behandelt. Es wurde sowohl der primäre Endpunkt einer signifikanten Schubreduktion (um 54% (0,5mg-Gruppe) bzw. um 60% (1,25-mg-Gruppe)) als auch der sekundäre Endpunkt (signifikante Verlangsamung der Symptomprogredienz um einen Punkt im EDSS bzw. einen halben Punkt bei einem initialen EDSS von ≥ 5,5) bei beiden Dosierungen von Fingolimod gegenüber Placebo erreicht (p<0,001 für beide Dosierungen gegenüber Placebo). Ebenso konnte eine signifikante Reduktion der Patientenanzahl mit Gd+-Herden im MRT nachgewiesen werden (p<0,001) [72]. In der TRANSFORMS-Studie wurden 1.292 Patienten mit RRMS eingeschlossen und über zwölf Monate in einem double-blind, double-dummy Studiendesign mit 1,25mg FTY, 0,5mg FTY oder IFN-β1a (30µg/Woche intramuskulär) behandelt. Sowohl der primäre Endpunkt (reduzierte jährliche Schubrate) als auch die sekundären Endpunkte (Reduktion der Progression der Behinderung und der Krankheitsaktivität im MRT) wurden jeweils zu Gunsten von FTY erreicht [27]. Im Rahmen der genannten Studien wurde generell eine gute Verträglichkeit von Fingolimod mit überwiegend milden Nebenwirkungen beschrieben. Insbesondere traten dabei Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Nausea sowie ein asymptomatischer Anstieg der Leberenzyme (v.a. ALT) und eine Lymphopenie auf. Diese Nebenwirkungen wurden unter der Einnahme der jeweils höheren Dosierungen in den berichteten Phase-II-Studien häufiger berichtet als unter den niedrigen Dosierungen [27, 70, 72]. Ein weiteres selten auftretendes Phänomen unter der Einnahme von FTY ist eine milde Abnahme der Lungenfunktion (FEV1) innerhalb des ersten Monats nach Erstgabe mit nachfolgend stabilem Befund [27, 70]. Bezüglich des kardialen Risikos unter der Behandlung mit FTY konnte als weitere häufige Nebenwirkung eine transiente, dosisabhängige Reduktion der Herzfrequenz sowie ein Blutdruckabfall innerhalb der ersten sechs Stunden nach Ersteinnahme mit nachfolgendem geringem Blutdruckanstieg beobachtet werden. Darüber hinaus zeigte sich eine Häufung elektrokardiographisch dokumentierter, transienter AV-Blöcke I. und II. Grades nach der Erstgabe von Fingolimod, die jedoch bei kontinuierlicher 16 Einleitung Behandlung mit FTY im Verlauf nicht mehr im EKG nachweisbar waren [70, 72, 27]. Trotz der Häufung der genannten kardiovaskulären Nebenwirkungen verliefen diese meist asymptomatisch oder mit nur milden Symptomen, die innerhalb der ersten 24h regredient waren. Als Ursache der kardiovaskulären Ereignisse wurde der Agonismus von FTY am S1P3-Rezeptor vermutet [42]. Innerhalb der Zulassungsstudien traten zudem mehrere Fälle eines Makulaödems unter FTY auf. Diese verliefen in den meisten Fällen asymptomatisch und waren wenige Monate nach Abbruch der Behandlung vollständig regredient [72, 27]. Neben diesen häufigeren Nebenwirkungen von FTY wurden im Rahmen der Zulassungsstudien auch seltenere Ereignisse von milden Infektionen mit dem HerpesVirus, (Herpes Zoster, Herpes genitalis, Herpes simplex labialis), Infektionen der unteren Atemwege oder der Harnwege sowie Neoplasien der Haut (Basal-ZellKarzinom, Malignes Melanom, M. Bowen) dokumentiert, wobei letztere alle erfolgreich exzidiert werden konnten [72, 27]. Unter der Einnahme von 5,0mg/d wurde nach zehn Wochen der Behandlung außerdem bei einem Patienten ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom beschrieben, einhergehend mit Kopfschmerzen, akuter kortikaler Blindheit, Ophtalmoplegie, Dysarthrie und Ataxie, dessen Pathogenese bisher noch unklar ist [70]. Im Rahmen der TRANSFORMS-Studie ereigneten sich unter der Einnahme von 1,25mg/d FTY aufgrund opportunistischer Infektionen (Herpes Encephalitis und disseminierte Varizellen-Infektion) zudem zwei Todesfälle. Diesen Ereignissen ging jeweils eine mehrtägige intravenöse Kortisonbehandlung eines neu aufgetretenen Schubes voraus [27]. Die Zusammenschau der beschriebenen Ereignisse zeigt, dass, trotz der initial erwähnten meist guten Verträglichkeit des Medikamentes zeitgleich ein breites Nebenwirkungs-Spektrum besteht. So muss vor allem aufgrund des kardialen Risikos vor Beginn der Behandlung ein unauffälliges EKG zum Ausschluss eines höhergradigen AV-Blocks vorliegen und nach der Ersteinnahme von FTY für mindestens sechs Stunden eine engmaschige Kontrolle per Monitorüberwachung und Langzeit-EKG zum Ausschluss einer ausgeprägten Bradykardie erfolgen. Zudem müssen vor Therapiebeginn ein Differenzialblutbild, Leberwerte (ALT, AST, GGT, Bilirubin), BSGund VZV-Serologie, Hepatitis-B- und -C-Serologie sowie eine HIV-Serologie vorliegen. Eine Tuberkulose-Infektion muss ausgeschlossen sein. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein. Unter der Behandlung müssen regelmäßige Kontrollen des 17 Einleitung Differenzialblutbildes und der Leberwerte erfolgen. Bei deutlicher Lymphopenie (< 0,2 ×109/l) sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl unterbrochen werden. Nach wiederholtem Anstieg der Lebertransaminasen über das Fünffache des ULN (upper limit of normal) muss FTY permanent abgesetzt werden. Des Weiteren sollte zum Ausschluss eines Makulaödems vor Beginn und während der Behandlung eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrundes stattfinden. Präkanzerosen der Haut sollten insbesondere bei Risikopatienten dermatologisch ausgeschlossen werden. Auch der Impfstatus (v.a. VZV) muss vor Therapiebeginn geprüft und bei Bedarf erneuert werden, wobei Lebendimpfungen wegen des potenziellen Infektrisikos vermieden werden sollten. Entsprechend der Nebenwirkungen besteht eine Kontraindikation gegen die Behandlung mit FTY bei Vorliegen einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh C), bei chronischen oder schweren aktiven Infektionen, einer angeborenen oder erworbenen Immundefizienz, bei Vorliegen eines AV Block II° und III°, bei chronischen Erkrankungen der Atemwege (COPD), bei bereits bekanntem Makulaödem, bei malignen Erkrankungen und während der Schwangerschaft. [31]. 1.3.4 Interferone (IFN) Interferone gehören zur Familie der Zytokine und sind somit Teil des körpereigenen, angeborenen Immunsystems [124]. Unter der Annahme einer viralen Pathogenese der MS wurde eine Wirksamkeit der Interferone aufgrund der antiviralen Eigenschaften vermutet [124]. Es gibt zwei Typen von Interferonen: Typ I (z.B. IFN-alpha(α) und IFNbeta(β)) und Typ II (IFN-gamma(γ)) [124]. Studien zur Anwendung von IFN-α wurden aufgrund schwerer Nebenwirkungen und Studien zu IFN-γ aufgrund schlechter Wirksamkeit mit dem Auftreten gehäufter und schwerer MS-Schübe abgebrochen [124]. Als erste krankheitsmodulierende Behandlung der RRMS wurde IFN-β1b (Betaseron® in Nordamerika, Betaferon® in Europa) 1993 für die subkutane Anwendung mit IFN-β1b alle 2 Tage 250 µg zugelassen, nachdem in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie eine signifikante Reduktion der Schubfrequenz (p<0,001) und der kernspintomographischen MS-Aktivität (p=0,001) mit dosisabhängiger Wirksamkeit (250µg>50µg) gezeigt werden konnte [134, 106]. Dieser positive Behandlungseffekt war auch über einen verlängerten Beobachtungszeitraum von insgesamt 5 bzw. 16 Jahren anhaltend [135, 34, 50]. 18 Einleitung Später wurde IFN-β1a (Avonex®) zur Behandlung der RRMS zur intramuskulären Anwendung von 30 µg 1x/Woche zugelassen, nachdem im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie eine signifikante Reduktion der Progression im EDSS (p=0,02), der Schubrate (p=0,03) sowie der kernspintomographischen Krankheitsaktivität (p=0,02) gegenüber Placebo gezeigt werden konnte [62]. Danach wurde ein weiteres IFN-β1a (Rebif®) zur subkutanen Anwendung 3x/Woche zugelassen, nachdem im Rahmen der placebo-kontrollierten PRISMS-Studie eine entsprechende, dosisabhängige (44µg>22µg) Wirksamkeit nachgewiesen wurde [114]. Seit 2014 ist außerdem die pegylierte Variante Interferon- ß1a (Peginterferon-ß1a, Plegridy®) für die Behandlung der RRMS zugelassen, nach positiven Daten aus der Advance-Studie, mit dem Vorteil einer längeren Wirkzeit, so dass die Notwendigkeit einer subkutanen Injektion nur alle zwei Wochen in einer Dosierung von 125 µg besteht [23]. Als Proteinprodukt besteht unter Behandlung mit IFN-β das Risiko der Bildung von neutralisierenden Antikörpern (neutralizing antibodies, NAb), die ca. 12-18 Monaten nach Behandlungsbeginn auftreten können und mit der Präparatwirkung interagieren bzw. diese deutlich herabsetzen können [124]. Die Behandlung mit IFN-β wird im Allgemeinen relativ gut vertragen und die Nebenwirkungen sind bei allen Präparaten ähnlich. Es wurden im Wesentlichen eine leichte Erhöhung der Lebertransaminasen und passagere, leichte Blutbildveränderungen (Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie), vor allem unter der Behandlung mit Betaferon® und Rebif®, beobachtet. Des Weiteren besteht das Risiko lokaler Injektionsreaktionen sowie grippe-ähnlicher Symptome, insbesondere zu Behandlungsbeginn [134, 62, 114]. Zudem wurden, auch im Rahmen der Zulassungsstudien von Betaferon®, [135] ein erhöhtes Auftreten von Depressionen und sogar einem erhöhten Suizidrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. Insgesamt wird angesichts der Studienlage das Risiko von Depressionen unter der Behandlung mit IFN-β kontrovers diskutiert [97, 113; 105, 103; 75]. 1.3.5 Natalizumab (Tysabri®) Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der als Antagonist an der Alpha4-Kette des Alpha4β1-Integrins wirkt. Alpha4β1-Integrin ist ein Protein auf der Oberfläche von Lymphozyten, das mit Adhäsionsmolekülen 19 auf der Oberfläche von Einleitung Gefäßendothelzellen interagiert und die Adhäsion und Migration von Lymphozyten im Bereich von Entzündungen vermittelt [112]. Somit wird durch Natalizumab die Einwanderung von Lymphozyten in ihr Zielgewebe verhindert und der Entzündungsprozess gedämpft [86]. Die Zulassung zur Behandlung der RRMS erfolgte 2004 auf der Basis von Daten einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Studie (AFFIRM) mit 942 Teilnehmern, die entweder 300mg Natalizumab als Infusion alle 4 Wochen oder Placebo-Infusionen über insgesamt 2 Jahre erhielten [112]. Hier konnte gezeigt werden, dass Natalizumab hochsignifikant die klinische Krankheitsprogression um 42%, die Schubrate nach einem Jahr um 68% sowie die kernspintomographische Krankheitsaktivität reduziert (jeweils p<0,001) [112]. Auch im Rahmen einer zweiten Phase-III-Studie (SENTINEL) zeigte eine Kombinationstherapie mit IFN-β1a und Natalizumab eine bessere Wirksamkeit gegenüber der Monotherapie mit IFN-β1a [125]. Bezüglich Nebenwirkungen wurden in der AFFIRM-Studie signifikant häufiger vor allem das Auftreten von Fatigue und allergischer Reaktionen im Natalizumab-Kollektiv gegenüber Placebo beobachtet (27% vs. 21%, p<0,05) [112]. Hierbei war der Schweregrad der Nebenwirkungen überwiegend leicht bis mittelschwer [112]. Auch unter der Behandlung mit Natalizumab wurde ein Antikörper-Phänomen nachgewiesen. So wurden in 6% der Patienten beider Phase-III-Studien persistierende Anti-Natalizumab-Antikörper gefunden, die die Wirksamkeit der Medikation reduzierten und mit schweren Infusions-assoziierten Nebenwirkungen verbunden waren [86]. Im Februar 2005 wurde Natalizumab kurzfristig vom Markt genommen, da zwei MSPatienten eine progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) nach 28 bzw. 37 Dosen von Natalizumab in Kombination mit IFN-β1a in der SENTINEL-Studie entwickelten [86; 125]. Ein dritter Fall wurde außerdem bei einem Patienten mit Morbus Crohn unter Behandlung mit Natalizumab post mortem bekannt [86; 141]. PML ist eine progressive demyelinisierende Erkrankung des ZNS auf der Basis einer Infektion der Oligodendrozyten mit dem humanen Polyomavirus-JC (John-CunninghamVirus, JCV). Klinisch präsentiert sich die PML typischerweise mit einer progredienten dementiellen Entwicklung, motorischer Dysfunktion und Sehverlust mit häufig letalem Verlauf. Auch wenn die Anzahl an PML-Erkrankungen gering ist, ist die Seroprävalenz mit JCV hoch und liegt bei ca. 80% [86]. Die Entwicklung einer PML ist mit einer Immunschwäche assoziiert, wobei noch nicht geklärt ist, ob das Auftreten von PML bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt werden, auf der Basis der reduzierten 20 Einleitung Immunkompetenz des ZNS oder der erhöhten Mobilisation von JCV-infizierten hämatopoetischen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark zu erklären ist [86]. 2006 wurde Natalizumab wieder in den Markt eingeführt und unter der Annahme, dass das PML-Risiko primär unter einer Kombinationstherapie besteht, erfolgte die Zulassung nur noch als Monotherapie und für Patienten mit sehr aktiver RRMS [86]. 1.4 Fragestellung Bei der Beurteilung einer Behandlungsmethode werden häufig lediglich gut objektivierbare Symptome, wie beispielsweise die Schubhäufigkeit, fokal-neurologische Defizite oder die kernspintomographische Krankheitsaktivität berücksichtigt. Dies gilt auch für die Zulassungsstudien immunmodulatorischen der Medikamente, in wie den letzten Natalizumab Jahren und zugelassenen, Fingolimod, zur Behandlung aktiver Verlaufsformen der Multiplen Sklerose. Aufgrund der unklaren Pathogenese, der kontroversen Studienlage und der schweren Objektivierbarkeit der Fatigue, der Depression und der kognitiven Defizite wurden diese in den Zulassungsstudien und bei der Beurteilung des Therapieerfolgs bislang nur sehr wenig erfasst. Dabei weisen einzelne Studien darauf hin, dass diese nicht-körperlichen Symptome möglicherweise viel häufiger bestehen als bekannt und einen hohen Leidensdruck unter MS-Patienten verursachen [3; 10; 17; 44; 93; 118]. Ihr Einfluss auf die Lebensqualität im direkten Vergleich zu körperlichen Symptomen ist noch unklar. Es existieren ebenfalls kaum Studien, die die therapeutische Wirkung und die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente gegenüberstellen sowie deren jeweiligen Einfluss auf die Lebensqualität untersuchen. Im Vergleich zwischen GLAT und IFN-β besteht beispielsweise der Vorteil von GLAT in fehlenden grippalen Nebenwirkungen. Zudem weisen einzelne Studien darauf hin, dass unter der Behandlung mit IFN-β ein höheres Risiko besteht, eine Depression zu entwickeln. In der Behandlung aktiver Erkrankungsverläufe stellt Fingolimod eine Alternative zu Natalizumab dar, mit dem Vorteil eines geringeren Risikos unter der Behandlung mit FTY eine PML zu entwickeln. Zudem ist die orale Einnahme unkomplizierter. Die resultierenden Auswirkungen auf die LQ der einzelnen möglichen Vor- und Nachteile sind bislang unklar. 21 Einleitung Es stellt sich deshalb die Frage, welchen Einfluss die jeweilige immunmodulatorische Therapie auf nicht-körperliche Symptome (Fatigue, Depression, kognitive Defizite) und auf die Lebensqualität im direkten Vergleich hat. Das primäre Ziel dieser Studie ist somit die Prävalenz mittels verschiedener Fragebögen erhobenen, nicht–körperlichen Symptome wie Fatigue, Depression und Kognition zwischen den beiden Behandlungsgruppen GLAT und FTY zu analysieren. Zudem wurde die Lebensqualität bei Patienten mit schubförmiger MS unter den berichteten immunmodulatorischen Medikamenten untersucht. Des Weiteren stellt sich die Frage, ob und in welchem Ausmaß die Lebensqualität durch die nicht-körperlichen Symptome bzw. durch die körperlichen Symptome beeinträchtigt wird. Als sekundäres Ziel der Studie wurde deshalb, unabhängig von der immunmodulatorischen Behandlung, der Einfluss der genannten nicht-körperlichen Symptome auf die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zur Krankheitsaktivität bzw. der körperlichen Defizite untersucht. 22 Patienten und Methoden 2 Patienten und Methoden _____________________________________________________________________ 2.1 Auswahl des Patientenkollektivs Das Vorgehen der Studie beruht auf einer klinisch-prospektiven, monozentrischen, offenen, vergleichenden und kontrollierten Partner-Studie, in deren Rahmen die Daten von Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RRMS) nach mindestens sechsmonatiger immunmodulatorischer Behandlung verglichen wurden. Hierbei wurde ein Gesamtkollektiv (n=80), bestehend aus vier Studiengruppen (Interferone, Glatirameracetat, Natalizumab, Fingolimod) in zwei Teilstudien untersucht. In dem hier beschriebenen Studienteil wurden die Medikamentengruppen Glatirameracetat und Fingolimod miteinander verglichen. Eingeschlossen wurden sowohl männliche als auch weibliche Patienten mit nach den McDonald-Kriterien gesicherter RRMS im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale) < 5,0. Die Ausschlusskriterien umfassten das Vorliegen eines klinisch isolierten Syndroms (CIS), eine Behandlungsdauer von weniger als sechs Monaten, primäre oder sekundär chronisch-progrediente Krankheitsverläufe der MS und das Vorliegen anderer, die Lebensqualität beeinträchtigender Begleiterkrankungen. Die Rekrutierung der Patienten erfolgte telefonisch. Im Rahmen eines ambulanten Termins wurden nach schriftlicher Einverständniserklärung die Verlaufsdaten der Patienten anhand einer ausführlichen allgemeinen und neurologischen Anamnese sowie mittels standardisierter Tests zur Beurteilung der Lebensqualität, der FatigueSymptomatik, der Depression sowie der kognitiven und motorischen Fähigkeiten erhoben. Es wurde außerdem ein neurologischer Status (EDSS (The Expanded Disability Status Scale), MSFC (The MS Functional Composite)) zur Ermittlung des aktuellen Erkrankungsgrades durchgeführt. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Freiburg genehmigt (Datum: 25.05.2010; Antrags-Nr.:135/10). Auf der Basis von archivierten Patientenunterlagen bzw. Arztbriefen von Januar 2005 bis Juli 2011 des Neurozentrums der Universitätsklinik Freiburg wurde ein Kollektiv aus insgesamt 41 Patienten zusammengestellt, wovon 20 Patienten mit FTY und 21 Patienten mit GLAT behandelt wurden. 23 Patienten und Methoden Das Partner-Kollektiv umfasste insgesamt 39 Patienten, die mit Natalizumab (n=19) bzw. IFN-β (n=20) behandelt wurden. Zusammengefasst wurde demnach ein Gesamtkollektiv von 80 Patienten untersucht. Da sich die hier beschriebene Arbeit schwerpunktmäßig mit den Behandlungsgruppen GLAT und FTY beschäftigt, erfolgt in diesem Methodikteil keine detaillierte Beschreibung der Zusammenstellung der mit Natalizumab und IFN-β behandelten Patientengruppen. 2.2 Methode der Datenbankerstellung Die Erstellung der Datenbank basiert auf dem Programm Microsoft Excel, mit dem folgende Parameter erfasst wurden: 2.2.1 Demographische Daten Die persönlichen Daten (Name, Geburtsdatum), Geschlecht, Alter, Schulabschluss, Beruf, Vorerkrankungen, Noxen (Alkohol/Drogen, Rauchen) und Begleitmedikation wurden erfasst. 2.2.2 Krankheitsdaten Der Zeitpunkt und das Alter bei Erstmanifestation und bei Diagnosestellung der MS wurden erfasst. 2.2.3 Therapiedaten Es wurden die Anzahl, die Art und die Dauer (in Monaten) der bisher erfolgten und der aktuellen immunmodulatorischen oder –suppressiven Behandlungen, die jährliche Schubrate sowie die stattgehabten hochdosierten Kortisonbehandlungen, die Nebenwirkungen sowie die Residualsymptomatik der stattgehabten Krankheitsschübe erhoben. Zudem erfolgte eine Untersuchung des subjektiven Ausmaßes der Fatigue, der depressiven Stimmungsveränderungen, der kognitiven Defizite und der Beeinträchtigung der Lebensqualität während der aktuellen Behandlung. Diese Daten wurden darüber hinaus retrospektiv für die Zeit vor Behandlung und vor Diagnosestellung (jeweils anhand einer Skala von 0 (Symptome nicht vorhanden) - 4 (dauerhaft in schwerem Ausmaß bestehende Beschwerden) erfasst. 24 Patienten und Methoden 2.2.4 Testverfahren Zur Beurteilung der Fatigue-Symptomatik wurden der FSS (Fatigue Severity Scale), der MS-FSS (MS-spezifische Fatigue Severity Scale) und der MFIS (Modified Fatigue Impact Scale) und somit insgesamt drei verschiedene Testverfahren angewandt. Die Untersuchung der Depression erfolgte mittels des BDI (The Beck Depression Inventory) und es wurden insgesamt mit dem SDMT (The Symbol Digit Modalities Test), dem MSFC (The MS Functional Composite) und dem EDSS (The Expanded Disability Status Scale) drei verschiedene Testverfahren zur Beurteilung der kognitiven und motorischen Fähigkeiten verwendet. Zur Erhebung der Lebensqualität wurden mit dem SF-36 (36item short form health survey), dem Primus (Patient-Reported Indices for Multiple Sclerosis), der VAS (Visuellen Analog Skala) und dem SEIQol-DW (Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life- direct weighting) insgesamt vier verschiedene Testverfahren genutzt. 2.2.5 Tests zur Beurteilung der Fatigue-Symptomatik 2.2.5.1 FSS (Fatigue Severity Scale) und MS-FSS (MS-spezifische Fatigue Severity Scale) Die FSS, eingeführt 1989 durch Krupp et al., besteht aus neun Fragen, die häufige Charakteristika von Fatigue unter Patienten mit MS oder systemischem Lupus Erythematodes beinhalten [4, 82]. Sie wird als unidimensionale Skala eingeordnet, die den Einfluss von Fatigue im täglichen Leben des Patienten misst und beinhaltet jeweils drei Elemente, die körperliche Leistung, drei Elemente, die psychosoziale Aspekte und drei Elemente, die allgemeinere Bereiche beschreiben [133]. Die Beantwortung jeder Frage erfolgt anhand einer Einschätzung auf einer Skala von 1 bis 7 bezogen auf die vorherige Woche, wobei 1 eine vollkommene Nicht-Übereinstimmung und 7 eine absolute Übereinstimmung bedeutet [140]. Zur Auswertung wird aus den neun Fragewerten der Durchschnittswert gebildet, wobei Werte unter 4 nicht auf das Vorliegen einer Fatigue hinweisen, Werte zwischen 4 und 5 einen Grenzbereich darstellen und Durchschnittswerte über 5 auf das Vorliegen einer Fatigue hindeuten [82]. Dass die FSS ein valides Instrument auch in der deutschen Übersetzung zur Beurteilung und Quantifizierung von Fatigue ist, zeigten Valko et al. in einer groß angelegten, schweizer Studie mit 454 gesunden und 852 kranken Teilnehmern, deren 25 Patienten und Methoden Erkrankungen (MS, Stroke, Erkrankungen, die den Schlaf-Wach-Rhythmus beeinflussen) häufig mit Fatigue assoziiert sind. Hier konnte nachgewiesen werden, dass mittels der FSS ein Differenzieren in Bezug auf die Häufigkeit und den Schweregrad von Fatigue zwischen Gesunden und erkrankten Teilnehmern möglich ist und eine gute interne Kohärenz (Cronbachs Alpha Koeffizient von 0,93) sowie eine hohe Test-Retest-Reliabilität (rho=0,88) besteht [140]. Der MS-FSS-Fragebogen ist die MS-spezifische Variante der Fatigue Severity Skala. Er wurde bereits 1995 durch Krupp et al. zur differenzierten Testung der Fatigue bei MSPatienten verwendet [81]. Der MS-FSS besteht aus sechs Aussageelementen, welche den Charakter der MS-typischen Fatigue relativ spezifisch beschreiben und die jeweiligen endogenen bzw. exogenen Effekte (z.B. Hitze oder Stress) auf die Fatigue bewerten [81]. Die Auswertung des MS-FSS entspricht der des FSS. Es konnte gezeigt werden, dass der MS-FSS sowohl in der Lage ist, den Schweregrad der Fatigue zu differenzieren, als auch zwischen betroffenen und nicht betroffenen MS-Patienten zu unterscheiden [81]. 2.2.5.2 MFIS (Modified Fatigue Impact Scale) Der MFIS ist abgeleitet von der 1994 etablierten Fatigue Impact Scale (FIS) nach Fisk et al., welche 40 Fragenelemente umfasst und als generische Messmethode entwickelt wurde, um den Einfluss der Fatigue auf die Lebensqualität besser zu verstehen. Die Methode wurde durch Interviews mit MS-Erkrankten entwickelt, indem der Einfluss der Fatigue auf tägliche Aktivitäten und andere Lebensbereiche erfragt wurde [37]. Der MFIS wird als multidimensionale Skala zur Untersuchung verschiedener Aspekte der Fatigue eingesetzt, wobei mittels drei Subskalen jeweils der physische Status (pMFIS, 10 Fragen), der kognitive Status (cMFIS, 10 Fragen) und der psychosoziale Status (psMFIS, 19 Fragen) untersucht wird [37]. Die Probanden werden aufgefordert, den Einfluss der Fatigue auf die berichteten Teilbereiche innerhalb der letzten Woche einzuschätzen. Die 39 Elemente des MFIS werden dabei jeweils von 0-4 bewertet (0=nie, 1=selten, 2=etwa die Hälfte der Zeit, 3=häufig, 4=die ganze Zeit über). Zur Auswertung werden die jeweiligen Antwortzahlen zu dem MFIS-Score (minimal 0 Punkte, maximal 39x4 (156) Punkte) summiert [37]. Höhere Werte sprechen analog für eine stärkere Ausprägung der Fatigue. Fisk et al. konnten zeigen, dass der MFIS ein valides Instrument zur Evaluation von Fatigue ist, und dass anhand des MFIS außerdem zwischen verschiedenen Patientengruppen unterschieden werden kann [37]. 26 Patienten und Methoden 2.2.6 Tests zur Beurteilung der Depression 2.2.6.1 BDI (The Beck Depression Inventory) Der BDI, etabliert 1961 durch Beck et al., ist ein Fragebogen zur quantitativen Prüfung der Intensität einer möglicherweise vorliegenden Depression, wobei die Inhalte der Fragen anhand systematischer, klinischer Beobachtungen von psychoanalytischen Therapieinhalten depressiver Patienten und Dokumentationen derer typischer Einstellungen und Symptome entwickelt wurden [11]. Die Symptome, die auch im Vergleich mit Daten aus der Literatur als spezifisch für das Vorliegen einer Depression eingeschätzt wurden, wurden gruppiert und bildeten die Basis des BDI, bestehend aus 21 Kategorien [11]. Jede Kategorie beschreibt ein spezifisches Symptom der Depression von A bis U und besteht aus 4-5 abgestuften Aussagen, die den Schweregrad des Symptoms beschreiben (0 (neutral) bis 3 (maximal)), wobei der Befragte den Schweregrad angibt, der seinen aktuellen Zustand am besten beschreibt [11]. Die erste deutsche Adaptation des BDI erfolgte 1991 durch Hautzinger. Zur Auswertung des Fragebogens erfolgt die Addition der angegebenen Aussagen, wobei je Kategorie, auch bei Mehrfachbeantwortung, nur die Aussage in den Summenwert mit einbezogen wird, die den höchsten Schweregrad unter den angegebenen Antworten innerhalb einer Kategorie einnimmt [54]. Die Summenwerte des BDI können zwischen minimal 0 und maximal 63 Punkten liegen, wobei Werte ≤ 11 Punkten als unauffällig, Werte von 11 bis 17 Punkten als milde bis mäßige Ausprägung depressiver Symptome und Werte ≥ 18 Punkten als klinisch relevante Hinweise auf eine depressive Symptomatik gelten [54]. Nach der Durchführung verschiedener Tests zur Bestimmung der Validität und Reliabilität des originalen BDI nach Beck 1961 konnte ein hoher Korrelationskoeffizient bezüglich der split-half Analyse der Fragenelemente und eine hohe interne Kohärenz und Stabilität aufgrund der signifikanten Beziehung zwischen der Bewertung der einzelnen Kategorien und dem Gesamtergebnis des BDI gezeigt werden, sodass der BDI als höchst reliabel eingeschätzt wurde [11]. Die Validität wurde durch die hochsignifikante Beziehung zwischen den Ergebnissen des Fragebogens und der klinischen Einschätzung bezüglich der Depressionsintensität unter den einzelnen Patienten sowie durch das Vermögen des BDI, Änderungen im Krankheitsverlauf darzustellen, belegt [11]. 27 Patienten und Methoden 2.2.7 Tests zur Beurteilung der kognitiven und motorischen Fähigkeiten 2.2.7.1 SDMT (The Symbol Digit Modalities Test) Der SDMT wurde 1982 durch Aaron Smith zum Erkennen neuropsychologischer Einschränkungen eingeführt [14]. Den Probanden wird eine Tabelle präsentiert, in der neun abstrakten Figuren jeweils eine Zahl von „1“ bis „9“ zugeordnet ist [14]. Der Proband soll innerhalb von 90 Sekunden so vielen Figuren wie möglich die korrekte Zahl zuordnen [14]. Die Anzahl der korrekt zugeordneten Zahlen innerhalb von 90 Sekunden ergibt das Testergebnis. Der SDMT misst hierbei insbesondere die Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie das visuelle Arbeitsgedächtnis [13]. Nachdem der SDMT bereits 1982 als reliabel und valide zur Überprüfung kognitiver Funktionen eingestuft wurde, konnte in verschiedenen Studien ebenso seine Sensitivität bezüglich der Untersuchung kognitiver Prozesse bei MSPatienten gezeigt werden [13; 104]. 2.2.7.2 MSFC (The MS Functional Composite) Der MSFC wurde 1994 durch eine Arbeitsgruppe der NMSS (The National Multiple Sclerosis Society) etabliert, mit der Absicht ein Messinstrument für die künftigen klinischen MS-Studien zu entwickeln, das den ganzheitlichen klinischen Status des MSPatienten repräsentiert [36]. Hierfür wurden die bisher im Rahmen verschiedener MSStudien angewandten Methoden zusammengetragen und analysiert. Daraus wurden gemäß der Repräsentation wichtiger klinischer Dimensionen des Krankheitsbildes MS erstmals die motorische Funktion der Beine/ des Gangs, die motorische und koordinative Funktion der Arme/Hände und die kognitive Funktion kombiniert [36]. Somit bildet der MSFC ein multidimensionales Testverfahren, das drei quantitative Methoden (Scripps NRS Lower Extremity Timed 25-Foot Walk (T25W), 9-Hole Peg Test (9HPT), Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)-3") zur Messung der drei wesentlichen klinischen Dimensionen der MS enthält [36]. Der T25W, in der deutschen Version des MSFC als Strecke-Zeit-Test bezeichnet, ist eine quantitative Messmethode der Beinfunktion und sollte bei jeder Testung als erster Untersuchungsteil des MSFC durchgeführt werden. Der Patient wird aufgefordert, eine deutlich markierte, hindernislose Strecke von 25 Fuß (7,62 Meter) zweimal nacheinander so schnell wie möglich zu gehen, ohne dabei zu rennen. Die Dauer beider Durchgänge wird dokumentiert [36, 69]. Den Patienten ist es erlaubt, ihre eigenen Hilfsmittel bzw. das geringste Hilfsmittel, das nötig ist, zu benutzen [69]. Sollte ein 28 Patienten und Methoden Patient nicht in der Lage sein, den Test aufgrund MS-bedingter Probleme durchzuführen, wird ein Maximalwert von 180 Sekunden dokumentiert [69]. Im zweiten Untersuchungsteil erfolgt der 9-Hole Peg Test (9HPT), eine quantitative Messung der Arm- sowie der Handfunktion. Der Patient wird instruiert, Stifte jeweils einzeln in jedes von neun Löchern in einer Vorlage zu stecken und im direkten Anschluss diese wieder zu entfernen. Es erfolgen zwei direkt aufeinanderfolgende Durchgänge jeder Hand, beginnend mit der dominanten Hand. Die Zeiten in Sekunden jedes einzelnen Durchgangs werden dokumentiert, beginnend wenn der erste Stift vom Patienten aufgenommen wird, endend wenn der letzte Stift ausgeräumt und in der Vorlage abgelegt wird [36, 69]. Sollte ein Patient aufgrund MS-bedingter Probleme nicht in der Lage sein, den Test durchzuführen, wird die maximale Zeit von 300 Sekunden dokumentiert [69]. Als letzter Untersuchungsteil wird der PASAT zur Messung der kognitiven Funktion durchgeführt. Hierbei werden die Umsetzungsgeschwindigkeit, Flexibilität und das Kalkulationsvermögen erfasst [36]. Dem Patienten werden im Abstand von drei Sekunden per Audiokassette Zahlen genannt, wobei der Patient die jeweils zwei aufeinanderfolgend letztgenannten Zahlen addieren soll. Die Anzahl der richtig errechneten Werte ergeben einen Summenwert mit einem möglichen Maximum von 60 [36]. Wenn es einem Patienten MS-bedingt nicht möglich ist den PASAT durchzuführen, wird der Test mit dem niedrigsten Ergebnis (0 korrekte Antworten) gewertet [69]. Da sich die Methoden untereinander im Hinblick auf ihre Messeinheiten und Vorzeichen unterscheiden, wird der jeweilige Ergebnisscore zu einem Standard-Score (Z-Score) umgerechnet [36; 69]. Die Scores der Patienten werden zur Standardisierung mit einer Referenzpopulation verglichen, indem Z-Scores für jeden der drei Tests gebildet werden (Z-score=(Score Referenzpopulation) [69]. Patient - Score Referenzpopulation) / Standardabweichung(SD) Nach der Vorlage des MSFC bilden sich die folgenden Formeln: Formel 1: Bildung der Z-Scores [69] Zleg = (Mittelwert des T25W- 9,5353) / 11, 4058 Zarm = (Mittelwert von (1/9HPT)-0,0439) / 0,0101 Zcog = (PASAT3-45,0311) / 12,0771 ZMSFC = (Zarm – Zleg +Zcog) / 3 29 Patienten und Methoden Das Ergebnis des Gesamt- Z-Scores (ZMSFC) des MSFC ist positiv, wenn Patienten besser und negativ, wenn Patienten schlechter sind als der Mittelwert der Referenzpopulation [69]. Der MSFC wurde nach Fischer et al. als ein valides und reliables Testverfahren eingeschätzt. Verglichen mit Daten des zeitgleich durchgeführten EDSS konnte außerdem gezeigt werden, dass der MSFC sensitiv gegenüber Änderungen des klinischen Zustandes im Verlauf von ein bzw. zwei Jahren ist [36]. 2.2.7.3 EDSS (The Expanded Disability Status Scale) Der EDSS ist der Goldstandard zur Erhebung des Schweregrades der Behinderung von Multiple Sklerose Patienten und das in klinischen MS-Studien am häufigsten verwendete Messinstrument zur Erhebung des Erkrankungsstatus [52, 59]. Das Testverfahren basiert auf der 1955 durch Kurtzke entwickelten Behinderungsskala (Disability Status Scale, DSS), die 10 Grade der Behinderung umfasst (0=keine neurologischen Defizite, bis 10=Tod durch MS). Diese zeigte sich jedoch als zu wenig sensibel, insbesondere in Bezug auf Änderungen im mittleren Schweregradbereich der Erkrankung, weshalb sie im Jahre 1983 von Kurtzke durch das Hinzufügen von Halbschritten auf 20 Grade erweitert und als EDSS (Expanded Disability Status Scale) betitelt wurde [59; 84]. Bei der aktuell verwendeten Testversion handelt es sich um eine nach Kappos 2004 leicht abgewandelte Form (s. Tab. 2) [73]. Die ordinale Skala erfasst die Krankheitsstufen basierend auf der Untersuchung von acht funktionellen Systemen (FS): Visuelles System, Hirnstamm-System, pyramidales System, Kleinhirn-System, sensorisches System, Harnblasen- und Mastdarm-System, zerebrales System und Gehstrecke [52]. Jedes System wird auf einer 5- oder 6-Punkteskala (3 bzw. 4 der 8 Systeme) bewertet [59], wobei unter einer Extrarubrik “Ambulation” die maximale Gehstreckendistanz und die dafür erforderlichen Hilfsmittel dokumentiert werden, welche maßgeblich den Gesamt-EDSS-Score definieren. Vor der Ermittlung des EDSS-Gesamtscores werden die Einzel-Scores des visuellen Systems und des Harnblasen/Mastdarm-Systems je nach Schweregrad zu einem niedrigeren Score konvertiert [73]. Die Verteilung der Scores unter den einzelnen Systemen wird anschließend einem der 20 möglichen Kategorien zugeordnet, die schließlich den Grad der Behinderung festlegen. Hierbei sollte sich keine EDSS-Stufe ergeben, die geringer ist als die Scores der einzelnen funktionellen Systeme 30 Patienten und Methoden (ausgenommen des visuellen und des Blasen/Mastdarm-Systems). Die nicht MSbedingten Symptome werden nicht in der Bestimmung des EDSS berücksichtigt [73]. Tabelle 2: Abgestufte Gliederung EDSS-Gesamtscore [73] Score 0-3,5 Klinische Präsentation Der Patient ist voll gehfähig mit maximal mäßiger Behinderung in mindestens einem funktionellen System. 4,0-6,5 Der Patient ist voll gehfähig trotz relativ schwerer Beeinträchtigung und einem eventuell dauerhaften Gebrauch beidseitiger Unterstützung, um mindestens 20 Meter zu gehen. 7,0-9,5 Der Patient ist auf einen Rollstuhl angewiesen, bettlägerig und vollkommen abhängig. 10 Tod durch Multiple Sklerose. 2.2.8 Tests zur Beurteilung der Lebensqualität 2.2.8.1 VAS (Visuelle Analog Skala) Die VAS entstammt dem EQ-5D-3L, entwickelt durch die EuroQol Group, die seit 1987 aus einem Netzwerk von multidisziplinären Forschern aus fünf verschiedenen europäischen Ländern besteht und sich den Messmethoden der gesundheitsbezogenen Lebensqualität widmet [25]. Der EQ-5D-3L ist ein standardisiertes, allgemeines Instrument zur Beschreibung und Bewertung von Gesundheit, gestaltet zur Selbstausfüllung durch den Probanden [25]. Mit Hilfe der EQ-VAS wird die selbst eingeschätzte Gesundheit der Befragten auf einer vertikalen, 20cm langen visuellen Analogskala (VAS) dokumentiert, deren Design vergleichbar mit dem eines Thermometers ist und eine Skala von 0 (schlechtester denkbarer Gesundheitszustand) bis 100 (bester denkbarer Gesundheitszustand) umfasst [25]. Zur Bearbeitung wird der Proband aufgefordert, seinen aktuellen, selbsteingeschätzten Gesundheitsstatus auf der EQ-VAS zu markieren [25]. Der EQ-5D-3L wurde mittels eines standardisierten Übersetzungsprotokolls durch die EuroQol Group unter anderem ins Deutsche übersetzt [25]. 2.2.8.2 SF-36 (36-item short form health survey) Der SF-36 Fragebogen ist ein krankheitsunspezifisches allgemeines Messinstrument zur Erfassung der physischen und psychischen Gesundheit eines Individuums [87]. Ursprünglich ist der SF-36 die Weiterentwicklung einer 20-Fragen-Version, die im Rahmen der Medical Outcomes Study (MOS) zur Beobachtung der Patienten31 Patienten und Methoden Gesundheit unter verschiedenen Therapieregimen in der medizinischen Praxis genutzt wurde [132]. Der Fragebogen lässt sich zur Auswertung in drei Stufen gliedern, bei denen jede Stufe die Zusammenfassung der vorangegangenen bildet (s. Abb. 2). Bei den initial 36 Elementen („items“) wurde die Frage nach einer möglichen Änderung des Gesundheitszustandes im Verlauf der Zeit ausgenommen. So wird die erste Stufe durch 35 Fragen gebildet, deren Antwortmöglichkeiten zum Teil dichotom (Frage 4a-d, 5a-c), zum Teil auf einer Skala von 1-5 (Frage 1, 6, 8, 10, 11a-d) oder einer Skala von 1-6 (Frage 7, 9a-i) oder unter Berücksichtigung von drei Antwortgraden (stark, etwas bzw. nicht eingeschränkt; Frage 3a-j) beantwortet werden können. Zur Auswertung werden von diesen 35 Fragen je 2-10 Fragen auf folgende acht Skalen verteilt: 1. Körperliche Funktionsfähigkeit (Frage 3a-3j), 2. Körperliche Rollenfunktion (Frage 4a-4d), 3. Körperliche Schmerzen (Frage 7&8), 4. Allgemeine Gesundheitswahrnehmung (Frage 1&11a-11d), 5. Energie/Vitalität (Frage 9a-9d), 6. Soziale Funktionsfähigkeit (Frage 6&10), 7. Emotionale Rollenfunktion (Frage 5a-5c) und 8. Psychisches Wohlbefinden (Frage 9b-9f) [58]. Im Rahmen der dritten Stufe werden die acht Skalen auf zwei verschiedene Cluster verteilt, wobei je vier Skalen dem Cluster der physischen Gesundheit (Physical Component Summary, PCS) und vier Skalen dem Cluster der mentalen Gesundheit (Mental Component Summary, MCS) zugeteilt werden [58]. 32 Patienten und Methoden Abbildung 2: Das Messmodell des SF-36. Übernommen von Ware et al. [58] Für jede der acht Skalen wird ein Rohwert berechnet, bestehend aus der Summe der Antworten aller Fragenelemente dieser Skala (s. Tab.3): Vor der Summation muss eine Umcodierung der negativ gepolten Items erfolgen, so dass alle Items einheitlich positiv gepolt sind [20]. 33 Patienten und Methoden Tabelle 3: Formeln für die Berechnung und Transformation von Skalenwerten [20] Summe der endgültigen Itemwerte* Niedrigster und höchst möglicher Rohwert Mögliche Spannweite des Rohwertes 3a+3b+3c+3d+3e+3f+3g+3h+3i+3j 10, 30 20 4a+4b+4c+4d 4, 8 4 Körperliche Schmerzen 7+8 2, 12 10 Allgemeine Gesundheit 1+11a+11b+11c+11d 5, 25 20 9a+9e+9g+9i 4, 24 20 6+10 2, 10 8 Emotionale Rollenfunktion 5a+5b+5c 3, 6 3 Psychisches Wohlbefinden 9b+9c+9d+9f+9h 5, 30 25 Skala Körperliche Funktionsfähigkeit Körperliche Rollenfunktion Vitalität Soziale Funktionsfähigkeit *nach Umcodierung der Items Im vorletzten Schritt werden die jeweiligen Scores der acht Skalen mittels Umrechnung jedes Skalenrohwertes in eine Skala von 0 bis 100 gemäß der folgenden Formel transformiert: Formel 2: Transformation der Skalenwerte [20] [(tatsächlicher Rohwert - niedrigst möglicher Rohwert)] Transformierte Skala ________________________________________________________________________________ x 100 Mögliche Spannweite des Rohwertes Je höher der Ergebnisscore des jeweiligen End-Clusters, desto besser ist die physische bzw. mentale Gesundheit und so die Lebensqualität des Befragten einzuschätzen [58]. 2.2.8.3 SeiQol-DW (Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life (SEIQoldirect weighting (DW))) Der SEIQol-DW, etabliert durch eine Forschungsgruppe am Royal College of Surgeons in Irland [67], ist eine Methode zur Beurteilung der allgemeinen Lebensqualität in Form eines semi-strukturierten Interviews, die das Wertesystem des Probanden integriert und 34 Patienten und Methoden dessen Bearbeitung drei Stufen umfasst [18]. In der ersten Stufe wird der Proband aufgefordert fünf Lebensbereiche (Cues) zu benennen, die er in Bezug auf seine Lebensqualität aktuell als die Wichtigsten empfindet. Es sollten hierbei keine Personen, sondern übergeordnete Bereiche genannt werden (z.B. Ehe, nicht Ehefrau) [100]. Im zweiten Schritt wird der Proband aufgefordert, anhand eines 0-100mm langen Balkendiagramms zu werten, wie zufrieden er in diesen Bereichen aktuell ist (0: in keinem Maße zufrieden; bis 100: in höchstem Maße zufrieden). [18]. Im dritten Schritt wird der Proband aufgefordert einzuschätzen, wie wichtig ihm die einzelnen Bereiche im Verhältnis zueinander sind (Direct Weighting Procedure) [100]. In Ermangelung einer dafür vorgesehenen, vorgefertigten Plastik-Scheibe, die als dynamisches Kuchendiagramm fungiert, wurde diese durch die Zeichnung eines Tortendiagramms ersetzt. Zur Auswertung wird zum einen die vertikale Höhe jedes Balkens im Diagramm gemessen (Cue Levels; maximal 100mm, entspricht 100%), so dass sich entsprechend der fünf verschiedenen Bereiche fünf unabhängige Prozentzahlen bilden [100]. Zum anderen werden die Gewichtungen im Tortendiagramm kalkuliert, indem die Gradeinteilung der einzelnen Tortenstücke im Diagramm gemessen und ihr prozentualer Anteil am Gesamtdiagramm (der Kreis umfasst 360°, entsprechend 100%) errechnet wird. Zur Bildung des Endwertes des Fragebogens, des SEIQoL-Index, wird für jeden der fünf Lebensbereiche die entsprechende prozentuale Gewichtung mit dem entsprechenden prozentualen Level (Höhe des Balkens) multipliziert und die resultierenden fünf Produkte zu einem Gesamt-Index summiert (SEIQoL Index= Σ(levels×weights)) [100]. Ein höherer Wert beschreibt eine bessere Lebensqualität [57]. In einem systematischen Review von Wettergren et al. wurde nachgewiesen, dass selbst bei Menschen mit relativ schwerer Behinderung eine gute Durchführbarkeit des SEIQol-DW besteht. Die Test-Retest-Reliabilität wurde dabei jedoch kontrovers eingeschätzt. Diese wurde in zwei Publikationen als akzeptabel im Hinblick auf den Index-Score und die Gewichtungen eingeschätzt, während eine Studie zur Test-RetestReliabilität der Stichworte (Cues) des SeiQol herausfand, dass mehr als ein Drittel der Probanden die Bereiche nach erneuter späterer Prüfung änderten, welches jedoch als Phänomen im Zeitverlauf unabhängig von einer stabilen Lebenssituation interpretiert wurde, ohne somit schlechtere Test-Retest-Reliabilität [143]. 35 Patienten und Methoden 2.2.5.4 Primus (Patient-Reported Indices for Multiple Sclerosis) Der Primus wurde in England entwickelt, um den Einfluss der Erkrankung MS in ihrer Gesamtheit aus der Perspektive der Betroffenen zu erfassen. Er besteht aus drei verschiedenen Skalen zur Bewertung der MS-Symptome, der Restriktion von Aktivitäten und der Einschätzung der Lebensqualität unter dem Einfluss der Erkrankung, wobei lediglich der Zustand der vorherigen Woche berücksichtigt wird [88]. Der Inhalt der Skalen wurde nach detaillierten, qualitativen Interviews mit englischen MS-Patienten mittels thematischer, interpretativer, phänomenologischer Analyse (IPA) gestaltet [32]. Zur Testung der Anwendbarkeit, Klarheit, Relevanz, Verständlichkeit und Praktikabilität des PRIMUS wurden semi-strukturierte Nachbesprechungen mit den MS-Patienten (n=15) durchgeführt und problematische Elemente aufgrund von Doppelungen, verminderter Relevanz oder Einfluss des Geschlechts eliminiert, so dass sich eine Version des PRIMUS mit 42 Elementen in der Symptom-Skala, 19 Elementen in der Aktivitäten-Skala und 45 Elementen in der Lebensqualitäts-Skala ergab [32]. Es wurden dichotome Antwortmöglichkeiten für die Symptom-Skala (ja/nein) und die Lebensqualitäts-Skala (stimmt/stimmt nicht) ausgewählt, während es für die AktivitätenSkala drei Antwortmöglichkeiten gibt („Konnte dies ohne Schwierigkeiten alleine tun“/ „Konnte dies mit Schwierigkeiten alleine tun“/ „ Konnte dies nicht alleine tun“) [32]. Da die drei Skalen des PRIMUS als voneinander unabhängig konstruiert wurden und sowohl als einzelne Werkzeuge, als auch in Kombination genutzt werden können, verwendeten wir in dieser Studie lediglich die für unsere Fragestellung relevante Aktivitäten- sowie die Lebensqualitäts-Skala [139]. Formal werden für die Auswertung des Tests sowohl die Antworten für die Lebensqualitäts-Skala summiert (1 Punkt für stimmt, 0 Punkte für stimmt nicht), als auch die Summe der Aktivitäten-Skala anhand einer 3-Punkte Skala („Konnte dies ohne Schwierigkeiten alleine tun“ (0 Punkte), „Konnte dies mit Schwierigkeiten alleine tun“ (1 Punkt), „Konnte dies nicht alleine tun“ (2 Punkte)) berechnet [88]. Im Rahmen unserer Testung wurden alternativ die Häufigkeiten der gegebenen Antwortmöglichkeiten der jeweiligen Skala zusammengefasst. Da es sich bei der Gestaltung der Fragen sowohl der Lebensqualitäts- als auch der Aktivitäten-Skala jeweils um negative Aussagen handelt, weist eine hohe Anzahl der Antwortmöglichkeit “stimmt” bei der Lebensqualitäts-Skala und eine hohe Anzahl der Antwortmöglichkeit “konnte dies nicht 36 Patienten und Methoden alleine tun” bei der Aktivitäten-Skala auf ein hohes Maß an Einschränkung der Lebensqualität bzw. der Durchführung alltäglicher Aktivitäten hin [88]. Twiss et al. konnten im Rahmen einer Studie mit 911 Teilnehmern zeigen, dass der PRIMUS ein valides Instrument zum Studiengebrauch bei Patienten mit RRMS ist [139]. 2.3 Statistik Die statistische Auswertung erfolgte mittels der Statistiksoftware SPSS (Statistical Package for Social Sciences; IBM SPSS Statistics, Version 20). Der Gruppenvergleich wurde mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests zur statistischen Auswertung von Kreuztabellen durchgeführt. Der nicht-parametrische Mann-Whitney-U-Test wurde zum Vergleich ordinal-skalierter Daten und der parametrische T-Test zum Vergleich unabhängiger Variablen durchgeführt. In einem zweiten Schritt wurden anhand des Korrelationskoeffizienten nach Pearson und mittels eines zweiseitigen Signifikanztests die verschiedenen Variablen miteinander verglichen. Das Signifikanzniveau wurde auf p=0,05 festgesetzt. 37 Ergebnisse 3 Ergebnisse _____________________________________________________________________ 3.1 Das Patientenkollektiv Die beiden Therapiegruppen (GLAT und FTY) umfassten insgesamt ein Kollektiv von 41 Patienten, die mindestens sechs Monate immunmodulatorisch mit FTY (20 Patienten) bzw. GLAT (21 Patienten) behandelt worden waren. Es wurden insgesamt zwölf Männer und 29 Frauen im Alter von 21-61 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 42,0 Jahren in die Studie eingeschlossen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf demographische Daten, die Therapiedauer oder Daten bezüglich der Erkrankungsaktivität (Schubrate, kernspintomographischer Krankheitsstatus/-aktivität) bzw. des Erkrankungsstatus (Erkrankungsdauer, EDSS/MSFC) zwischen den beiden Kollektiven. So betrug die durchschnittliche jährliche Schubrate der Patienten, die mit FTY behandelt wurden, unter ihrer aktuellen Therapie 0,23 bei einer durchschnittlichen Therapiedauer von 24,90 Monaten gegenüber einer durchschnittlichen jährlichen Schubrate von 0,68 ohne Therapie, wobei der durchschnittliche, aktuelle EDSS dieses Kollektivs bei 2,5 und der durchschnittliche, aktuelle MSFC bei 0,47 lag. Im Vergleich dazu lag die jährliche Schubrate der Patienten, die mit GLAT behandelt wurden, bei 0,26 nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 37,33 Monaten, gegenüber einer jährlichen Schubrate von 0,31 ohne Therapie, mit einem durchschnittlichen, aktuellen EDSS von 2,0 und einem durchschnittlichen, aktuellen MSFC von 0,27 (s. Tab. 4). Tabelle 4: Klinische Charakteristika der beiden Patientenkollektive klinische Kriterien* FTY GLAT Patientenzahl 20 21 Männer 8 4 Frauen 12 17 mittleres Alter (in Jahren) 43,15 40,90 mittlere Erkrankungsdauer (in Monaten) 91,20 70,86 mittlere Schubrate pro Jahr (unter der aktuellen Therapie) 0,23 0,26 mittlere Dauer der aktuellen Behandlung (in Monaten) 24,90 37,33 mittlerer EDSS 2,48 2,05 mittlerer MSFC 0,47 0,27 FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat; EDSS: Expanded Disability Status Scale; MSFC: MS Functional Composite * Es ergaben sich keine statistisch signifikanten Differenzen zwischen den beiden Behandlungsgruppen bezüglich dieser Parameter. 38 Ergebnisse Ein signifikanter Unterschied zeigte sich bezüglich der Anzahl von Begleitmedikamenten zwischen den beiden Kollektiven (p=0,001). So nahmen in der Patientengruppe, die mit FTY behandelt wurden, lediglich drei Personen weitere Medikamente neben der immunmodulatorischen Behandlung ein, während in der Patientengruppe, die mit GLAT behandelt wurden, 14 Patienten weitere Medikamente neben der immunmodulatorischen Therapie einnahmen. Es handelte sich dabei in der FTY-Gruppe um neun verschiedene Medikamente, die sich in fünf Anwendungsgruppen gliedern ließen, während in der GLATGruppe 14 weitere Medikamente eingenommen wurden, die man unter acht verschiedenen Anwendungsgruppen zusammenfassen konnte. Hierbei waren vier der Anwendungsgruppen in beiden Kollektiven gleich und umfassten Medikamente zur Behandlung einer Schilddrüsenüber- bzw. unterfunktion, Vitamine (Vit.D, B) und Calcium, orale Kontrazeptiva und Medikamente zur Behandlung von arterieller Hypertonie. Medikamentengruppen, die lediglich im GLAT-Kollektiv zu finden waren, umfassten Antikonvulsiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) und trizyklische Antidepressiva. Insgesamt befanden sich aufgrund von Überschneidungen bei der Einnahme dieser Medikamente in der GLAT-Gruppe fünf Patienten, die ein Medikament oder eine Kombination aus den genannten Medikamentengruppen zusätzlich einnahmen. Diese Medikation erfolgte in jeweils einem Fall aufgrund von Panikattacken in der Vergangenheit und stattgehabten epileptischen Anfällen und in drei Fällen zur Behandlung von Stimmungsschwankungen in der Vergangenheit. Bei allen Patienten waren die jeweiligen Begleiterkrankungen zum Zeitpunkt der Testung sowie in den Monaten davor nicht aktiv bei konstanter medikamentöser Behandlung ohne Dosisänderung in den vorherigen Monaten. Zudem bestand keine Änderung oder Verschlechterung der jeweiligen Begleiterkrankungen unter der immunmodulatorischen Behandlung mit GLAT. Es ergaben sich auch keine Nebenwirkungen der jeweiligen zusätzlichen Medikation, die einen möglichen Einflussfaktor auf die LQ der Patienten darstellen könnten, so dass die fünf Patienten nicht aus dem GLAT-Kollektiv ausgeschlossen wurden. Des Weiteren zeigte sich beim Vergleich der beiden Behandlungsgruppen ein deutlicher, wenn auch nicht statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Anzahl der immunmodulatorischen Vorbehandlungen. Hierbei war im FTY-Kollektiv eine Anzahl von fünf Patienten zu verzeichnen, die keine immunmodulatorische Behandlung vor der aktuellen Behandlung mit Fingolimod erhalten hatten, während sieben Patienten eine Vorbehandlung, sieben weitere Patienten bereits zwei verschiedene Vortherapien und ein Patient drei Vorbehandlungen aufwies. Hierbei handelte es sich insgesamt bei 16 39 Ergebnisse Patienten um eine Behandlung mit Interferonen (10x Avonex®, 2x Rebif®, 4x Betaferon®), vier Mal um eine Vorbehandlung mit GLAT, drei Mal um eine Behandlung mit Natalizumab und einmal war eine Vortherapie mit Azathioprin durchgeführt worden. Im Vergleich dazu befanden sich in unserem Behandlungskollektiv mit GLAT zwölf Patienten, die keine immunmodulatorische Behandlung vor ihrer aktuellen Behandlung erhalten hatten, während bei sieben Patienten eine Vortherapie, bei einem Patient zwei verschiedene und einem Patient drei verschiedene Vorbehandlungen erfolgt waren. Insgesamt wurde elf Mal eine Vorbehandlung mit einem IFN-β-Präparat (2x Betaferon®, 5x Avonex®, 4x Rebif®) und einmal mit FTY durchgeführt. Analog dazu fand sich ein deutlicher, jedoch nicht signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven bezüglich der Dauer der Vorbehandlungen (GLAT: 12,0 Monate, FTY: 26,41 Monate, p= 0,053). In Bezug auf Nebenwirkungen (NW) ergab sich ein hochsignifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen mit häufiger auftretenden NW unter der Behandlung mit GLAT. Am häufigsten wurden hierbei Hautreaktionen beschrieben (p<0,001). Neben acht Patienten aus der GLAT-Gruppe, die angaben keine NW zu verspüren, berichteten 13 Patienten nach der Injektion des Medikamentes an der Einstichstelle unter Hautirritationen zu leiden. Weitere NW, die jeweils von einzelnen Patienten in der GLAT-Gruppe genannt wurden, waren depressive Verstimmung, Schüttelfrost, Flush nach Injektion, Kopfschmerzen und Übelkeit. Im Vergleich gaben 18 Patienten in der FTY-Gruppe an, keine Nebenwirkungen zu verspüren, während eine Person eine Zunahme einer bereits vorbestehenden Hypästhesie und eine Person ebenfalls eine depressive Verstimmung unter der Therapie beschrieben. Hauterscheinungen traten nicht auf (s. Tab.5). Tabelle 5: Anzahl und Art der Nebenwirkungen unter den beiden Kollektiven Medikament NW Gesamt FTY GLAT Depression Anzahl 1 1 Kopfschmerzen Anzahl 0 1 Haut Anzahl 0 13** Grippe Anzahl 0 1 Flush Anzahl 0 1 Sonstiges Anzahl 1 1 Anzahl 2 18** NW: Nebenwirkungen; FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat; Signifikante (p<0,05) Unterschiede (p<0,001) sind mit * bwz. ** gekennzeichnet. 40 bzw. hochsignifikante Ergebnisse Auch das Ausmaß der Nebenwirkungen zeigte signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven (p=0,002). Die zwei Patienten des FTY- Kollektiv, die an Nebenwirkungen litten, bewerteten diese jeweils als leicht. Im GLAT-Kollektiv gaben 13 Patienten an, NW zu spüren, die von elf Patienten als leicht und von zwei Patienten als mittelgradig eingeschätzt wurden. Auf Nachfrage der aktuell bestehenden MSSymptomatik zeigte sich ein grenzwertig signifikant häufigeres Auftreten von Blasenfunktionsstörungen (Harndranginkontinenz, imperativer Harndrang, Harnretention) im FTY-Kollektiv (p=0,049). Nach Auswertung dieser Kategorie des EDSS ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven. 3.2 Fatigue, Depression, Kognition und Lebensqualität 3.2.1 Fatigue In der Anamnese gaben fünf Patienten der FTY-Gruppe und fünf Patienten der GLATGruppe an, keine Fatigue zu verspüren, während 15 Patienten der FTY-Gruppe (75,00%).und 16 Patienten der GLAT-Gruppe (76,19%) berichteten, unter Fatigue zu leiden (s. Tab. 6), was 75,61% unseres untersuchten Patientenkollektivs entspricht. Hierbei wurde das Ausmaß der Symptomatik von zwölf FTY-Patienten als leicht oder mittelgradig und von drei Patienten als stark oder sehr stark eingeschätzt, während die Symptomatik im GLAT-Kollektiv von acht Patienten als leicht oder mittelgradig und von acht Patienten als stark oder sehr stark beurteilt wurde. Das Ausmaß der anamnestisch erhobenen Fatigue unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den beiden Kollektiven (s. Abb.3). Tabelle 6: Verteilung und Ausmaß der Fatigue in beiden Kollektiven Fatigue Abbildung 3: Verteilung und Ausmaß der Fatigue in beiden Kollektiven Medikament 25 GLAT Keine 5 5 Leicht 7 3 Mittel 5 5 Stark 2 6 Sehr stark 1 2 Fingolimod Copaxone Gesamt 20 21 Medikament Patientenzahl FTY 20 sehr stark 15 Stark 10 Mittel 5 Leicht Keine 0 FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat 41 Ergebnisse Im FSS berichteten im FTY-Kollektiv elf Patienten über keine (Durchschnittswert <4), vier Patienten über eine grenzwertige (Durchschnittswert 4-5) und fünf Patienten über eine bestehende Fatigue (Durchschnittswert >5) (s. Tab. 7). Der Mittelwert des Kollektivs lag bei 3,76. Verglichen dazu ergaben sich in der GLAT-Gruppe neun Patienten ohne Fatigue, fünf Patienten im Grenzbereich und sieben Patienten mit Fatigue bei einem Mittelwert von 4,37. Somit war anhand des FSS bei 21 Patienten (51,22%) des Gesamtkollektivs eine grenzwertige oder deutliche Fatigue nachweisbar. Tabelle 7: Verteilung des FSS-Scores unter den beiden Kollektiven Medikament FSSScore FTY GLAT <4 11 9 4-5 4 5 >5 5 7 Gesamt 20 21 FSS: Fatigue Severity Scale; FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat Im MS-FSS ergaben sich aufgrund von teilweise unvollständiger Bearbeitung 16 gültige Fragebögen in der FTY-Gruppe, von denen sechs Patienten ohne Fatigue (Durchschnittswert <4), sieben Patienten im Grenzbereich (Durchschnittswert 4-5) und drei Patienten im Bereich einer Fatigue (Durchschnittswert >5) lagen (s. Tab. 8), wobei der Mittelwert des Kollektivs 3,86 betrug. Verglichen dazu ergaben sich im GLAT-Kollektiv sechs Patienten ohne Fatigue, neun Patienten im Grenzbereich und vier Patienten mit Fatigue bei einem Mittelwert des Kollektivs bei 4,22. Demnach zeigte sich im MS-FSS bei 65,71% des Gesamtkollektivs eine grenzwertige oder gesicherte Fatigue. Tabelle 8: Verteilung des MS-FSS-Score unter den beiden Kollektiven MS-FSS-Score Medikament FTY GLAT <4 6 6 4-5 7 9 >5 3 4 Gesamt 16 19 MS-FSS: MS-Fatigue Severity Scale; FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat 42 Ergebnisse Die Auswertung des MFIS ergab ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Kollektiven. Bei einer minimalen Punktzahl von 0 und einer maximalen Punktzahl von 156 lag die durchschnittliche Punktzahl in der Fingolimodgruppe bei 43,00 gegenüber einer durchschnittlichen Punktzahl von 52,14 in der GLAT-Gruppe, wobei die Durchschnittswerte beider Kollektive jeweils im unteren Drittel der maximal möglichen Ausprägung von Fatigue lagen. Somit ergab sich weder in der anamnestischen Erhebung noch in den Testverfahren zur Beurteilung der Fatigue-Symptomatik (FSS, MS-FSS, MFIS) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Patientenkollektiven bei jedoch tendenziell sowohl häufigerer als auch etwas schwerer ausgeprägter Fatigue im GLAT-Kollektiv (s. Tab. 9). Zudem zeigte sich eine hohe Prävalenz der Fatigue im Gesamtkollektiv mit 75,61% in der anamnestischen Erhebung und zwischen 51,22% und 65,71% in den verschiedenen Testverfahren. Tabelle 9: Verteilung von Fatigue im GLAT-Kollektiv gegenüber FTY-Kollektiv Fatigue GLAT FTY anamnest. Fatigue nein 5 Patienten 5 Patienten anamnest. Fatigue ja: 16 Patienten 15 Patienten leicht/mittel 8 Patienten 12 Patienten stark/sehr stark 8 Patienten 3 Patienten FSS 4,37 (Mittelwert)=Grenzbereich 3,76 (Mittelwert)=keine Fatigue MS-FSS 4,22 (Mittelwert)=Grenzbereich 3,86 (Mittelwert)=ohne Fatigue MFIS 52,14 (Mittelwert) 43,00 (Mittelwert) Abk.: GLAT: Glatirameracetat; FTY: Fingolimod; FSS: Fatigue Severity Scale; MS-FSS: MS-Fatigue Severity Scale; MFIS: Modified Fatigue Impact Scale 3.2.2 Depression Bei der Anamnese bezüglich der depressiven Symptomatik unter der aktuellen Behandlung verneinten elf Patienten des FTY-Kollektivs und neun Patienten der GLATGruppe depressive Symptome zu verspüren, während neun Patienten der FingolimodGruppe und zwölf Patienten des GLAT-Kollektivs angaben unter einer entsprechenden Symptomatik zu leiden (s. Tab. 10), welches 51,22% des untersuchten Gesamtkollektivs entspricht. Hierbei wurde das Ausmaß der Symptomatik von acht FTY-Patienten als leicht oder mittelgradig und von einem Patienten als stark eingestuft, während im GLAT-Kollektiv sieben Patienten die Symptomatik als leicht oder mittelgradig und fünf Patienten als stark 43 Ergebnisse einschätzten. Ein sehr starkes Ausmaß der depressiven Symptomatik wurde von keinem Patienten berichtet (s. Abb. 4). Abbildung 4: Verteilung und Ausmaß von Depression unter beiden Kollektiven Tabelle 10: Auftreten und Ausmaß von Depression unter beiden Kollektiven Medikament 25 FTY GLAT Keine (0P) 11 9 Leicht (1P) 4 1 Mittel (2P) 4 6 Stark (3P) 1 5 20 Patientenzahl Depression (Punkte 1-4) sehr stark 15 Stark 10 Mittel 5 Leicht Keine 0 Sehr stark (4P) 0 0 Fingolimod Copaxone Gesamt 20 21 Medikament FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat Im BDI zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse zwischen den beiden Kollektiven mit stärkerer Ausprägung der depressiven Symptomatik in der GLAT-Gruppe, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichte (p=0,075). Hierbei bestanden in der FTY-Gruppe bei zwei Patienten eine milde bis mäßige (11-17 Punkte) und bei zwei Patienten eine klinisch relevante Ausprägung der depressiven Symptome (≥18 Punkte). Demgegenüber ergaben sich in der GLAT-Gruppe vier Patienten mit milder bis mäßiger Ausprägung und zwei Patienten mit klinisch relevanter Ausprägung depressiver Symptome. Die Durchschnittswerte beider Kollektive lagen mit 6,3 in der FTY-Gruppe und 9,1 in der GLAT-Gruppe und somit in beiden Gruppen innerhalb des als normal betrachteten Bereichs (Durchschnittswert <11). Insgesamt sind demnach vier Patienten in der FTYGruppe und sechs Patienten in der GLAT-Gruppe nach der Definition des BDI von einer depressiven Symptomatik betroffen, was einem Anteil von 24,39% des Patientenkollektivs entspricht. Zusammenfassend zeigten sich somit weder in der Anamnese noch im BDI statistisch signifikante Unterschiede in der Prävalenz von Depressionen zwischen den beiden Behandlungskollektiven, bei tendenziell häufigerem depressiver Symptome im GLAT-Kollektiv (s. Tab.11). 44 und schwererem Auftreten Ergebnisse Tabelle 11: Verteilung von Depression im GLAT-Kollektiv gegenüber FTY-Kollektiv Depression* GLAT FTY anamnest. Depression nein 9 Patienten 11 Patienten anamnest. Depression ja 12 Patienten 9 Patienten leicht/mittel 7 Patienten 8 Patienten stark/sehr stark 5 Patienten 1 Patient 6 Patienten 4 Patienten BDI: Depr. mild/-mäßig 4 Patienten 2 Patienten BDI: Depr. klinisch relevant 2 Patienten 2 Patienten 9,1 6,3 BDI: Depression BDI: Mittelwert * weder anamnestisch noch im Testverfahren ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied. GLAT: Glatirameracetat; FTY: Fingolimod; BDI: Beck Depression Inventory In der Einzelanalyse der fünf Patienten im GLAT-Kollektiv mit stattgehabten psychiatrischen Ereignissen zeigte sich bezüglich der anamnestisch angegebenen Ausprägung der Depression ein Durchschnittwert von 3,0, was einer starken Ausprägung entspricht. Der Gruppendurchschnitt lag diesbezüglich, ohne die fünf Patienten, bei 0,81 Punkten und mit diesen Patienten bei 1,33 Punkten, also jeweils entsprechend einer leichten Ausprägung depressiver Verstimmung. Im BDI erreichten die fünf Patienten einen Durchschnittswert von 15,4 (Normalbefund im BDI bei <11 Punkten, milde bis mäßige Ausprägung 11-17 Punkte) und entsprechen demnach einer milden Ausprägung depressiver Symptome ohne klinische Relevanz, bei einem Gesamtgruppendurchschnitt von 7,18 Punkten ohne die fünf Patienten und von 9,1 Punkten mit den fünf Patienten, und somit jeweils einem Normalbefund entsprechend. 3.2.3 Kognition Bei der anamnestischen Erhebung allgemeiner kognitiver Defizite unter der aktuellen Behandlung gaben acht Patienten im FTY-Kollektiv und sieben Patienten der GLATGruppe an, subjektiv keine kognitiven Defizite wahrzunehmen, während zwölf Patienten des FTY-Kollektivs und 14 Patienten des GLAT-Kollektivs darauf hinwiesen, dass sie unter einer entsprechenden Symptomatik leiden (s. Tab. 12). Hierbei wurde das Ausmaß der kognitiven Defizite in der FTY-Gruppe von neun Patienten als leicht oder mittelgradig und von drei Patienten als stark oder sehr stark eingeschätzt, während im GLAT-Kollektiv acht Patienten die Symptomatik als leicht oder mittelgradig und sechs Patienten als stark oder sehr stark beurteilten (s. Abb. 5). 45 Ergebnisse Tabelle 12: Auftreten und Ausmaß kognitiver Defizite unter den Kollektiven Kognitive Defizite Medikament Abbildung 5: Auftreten und Ausmaß kognitiver Defizite unter den Kollektiven Gesamt 25 GLAT Keine 8 7 15 Leicht 3 3 6 Mittel 6 5 11 Stark 2 5 7 Sehr stark 1 1 2 Fingolimod Copaxone Gesamt 20 21 41 Medikament Patientenzahl FTY 20 sehr stark 15 Stark 10 Mittel 5 Leicht Keine 0 FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat Die anamnestischen Angaben in Bezug auf kognitive Defizite ergaben somit keine signifikanten Differenzen zwischen den beiden Kollektiven. Im Gesamtkollektiv verspürten 15 Patienten keine kognitiven Defizite, wohingegen insgesamt 26 Patienten der Stichprobe betroffen waren, was 63,41% unseres untersuchten Patientenkollektivs entsprach. Nach der statistischen Auswertung der Testverfahren zur Beurteilung von kognitiven Fähigkeiten (SDMT und PASAT (Teil des MSFC)) zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven. Bei der Auswertung des SDMT ergaben sich in der FTY-Gruppe durchschnittlich 48,25 Punkte und in der GLAT-Gruppe durchschnittlich 47,9 Punkte. Im Kollektiv der FTY-Patienten zeigte sich im PASAT ein durchschnittliches Ergebnis von 49,95 Punkten gegenüber 43,71 Punkten im Kollektiv der GLAT-Patienten, diese Differenz ergab keine statistische Signifikanz (p=0,052; s. Tab. 9). Tabelle 9: Verteilung von kognitiven Defiziten im GLAT-Kollektiv gegenüber FTY-Kollektiv Kognitive Defizite* GLAT FTY anamnest. Nein 7 Patienten 8 Patienten anamnest. Ja 14 Patienten 12 Patienten leicht/mittel 8 Patienten 9 Patienten stark/sehr stark 6 Patienten 3 Patienten SDMT 47,9 richtige Antworten 48,25 richtige Antworten PASAT 43,71 richtige Antworten 49,95 richtige Antworten * weder anamnestisch noch in den jeweiligen Testverfahren ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied GLAT: Glatirameracetat; FTY: Fingolimod; SDMT: Symbol Digit Modalities Test; PASAT: Paced Auditory Serial Addition Test 46 Ergebnisse 3.2.4 Lebensqualität Bei der anamnestischen Erhebung der allgemeinen Lebensqualität zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven, wobei die Patienten des GLAT-Kollektivs von einer schlechteren Lebensqualität berichteten (p=0,01). Hierbei gaben zehn Patienten der FTY-Gruppe und zwei Patienten der GLAT-Gruppe an, keine Beeinträchtigung zu verspüren, während zehn Patienten des FTY-Kollektivs und 19 Patienten des GLAT-Kollektivs mitteilten, unter einer reduzierten Lebensqualität zu leiden (s. Tab. 13). Dies entspricht 50% der FTY-Patienten und 90,48% der GLAT-Patienten. Hierbei wurde das Ausmaß der Beeinträchtigung von neun FTY-Patienten als leicht oder mittelgradig und von einem Patienten als stark eingeschränkt beurteilt, wobei kein Patient über eine sehr starke Beeinträchtigung berichtete, während unter dem GLAT-Kollektiv 13 Patienten die Minderung als leicht oder mittelgradig und sechs als stark oder sehr stark beeinträchtigend einschätzten (s. Abb. 6). Während demnach zwölf Patienten des Gesamtkollektivs keine Beeinträchtigung der allgemeinen Lebensqualität verspürten, berichteten 29 Patienten (70,73%) eine Minderung der Lebensqualität. Tabelle 13: Ausmaß der Beeinträchtigung der LQ unter den Kollektiven LQ Medikament Abbildung 6: Verteilung und Ausmaß von Lebensqualitätsdefiziten unter den beiden Kollektiven Gesamt 25 GLAT Keine 10 2 12 Leicht 4 9 13 Mittel 5 4 9 Stark 1 3 4 Sehr Stark 0 3 3 Fingolimod Copaxone Gesamt 20 21 41 Medikament Patientenzahl FTY 20 Sehr stark 15 Stark 10 Mittel 5 Leicht 0 Keine FTY: Fingolimod; GLAT: Glatirameracetat Anhand der Testverfahren zur Erfassung der Lebensqualität (SeiQol, Primus, SF-36, VAS) zeigten sich unterschiedliche Resultate mit ebenfalls teilweise signifikanten Differenzen zwischen den beiden Kollektiven. Hinsichtlich der Auswertung des SeiQol Gesamtindexes wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven zu Ungunsten des GLAT-Kollektivs nachgewiesen (p=0,015). So lag der durchschnittliche Index der FTY-Gruppe höher mit 47 Ergebnisse einem Wert von 14,82 Punkten im Vergleich zu einem durchschnittlichen Index in der GLAT-Gruppe von 11,27 Punkten. Im PRIMUS ergab sich in der Lebensqualitäts-Skala eine nicht-signifikante Differenz zu Ungunsten des GLAT-Kollektivs. So wurden in der Fingolimod-Gruppe durchschnittlich 6,65 Fragen mit „stimmt“ beantwortet gegenüber 10,71 Fragen in der GLAT-Gruppe, und 38,5 Fragen in der Fingolimod-Gruppe mit „stimmt nicht“ beantwortet gegenüber 34,29 Fragen in der GLAT-Gruppe. In der Aktivitäten-Skala des PRIMUS ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven. Von den insgesamt 19 Fragen dieser Skala wurden in der FTY-Gruppe durchschnittlich 16,65 Fragen mit der Antwort „konnte dies ohne Schwierigkeiten alleine tun“, 1,70 Fragen mit „konnte dies mit Schwierigkeiten alleine tun“ und 0,85 Fragen mit „konnte dies nicht alleine tun“ beantwortet. Im Vergleich dazu wurden in der GLAT-Gruppe 16,19 Fragen dieser Skala mit „konnte dies ohne Schwierigkeiten alleine tun“, 2,09 Fragen mit „konnte dies mit Schwierigkeiten alleine tun“ und 0,71 Fragen mit „konnte dies nicht alleine tun“ beantwortet. Kein signifikanter Unterschied ergab sich im Vergleich der acht verschiedenen Skalenniveaus bzw. der zwei End-Cluster (physische und mentale Gesundheit) des SF-36. In der visuellen Analogskala ergab sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven mit einem Score von 79,65 Punkten in der FTY-Gruppe gegenüber 70,26 Punkten in der GLAT-Gruppe (s. Tab. 14). 48 Ergebnisse Tabelle 14: Resultate der Testverfahren zur Erfassung der LQ TestverfahrenzurErfassungderLQ GLAT FTY SeiQol 11,27* 14,82* "stimmt" 10,71 6,65 "stimmt nicht" 34,29 38,05 "konnte dies ohne Schwierigkeiten alleine tun" 16,19 16,6 "konnte dies mit Schwierigkeiten alleine tun" 2,09 1,70 "konnte dies nicht alleine tun" 0,71 0,85 78,35% 82% 63% 60% Körperlicher Schmerz 70,90% 81,50% Allgemeine Gesundheit 49,90% 61,25% Vitalität 45,90% 55,50% Soziale Funktionsfähigkeit 81% 79,40% Emotionale Rollenfunktion 76,33% 66,70% Psychisches Wohlbefinden 66,70% 65,80% Physische Gesundheit (PCS) 65,69% 71,19% Mentale Gesundheit (MCS) 52,48% 51,85% 70,26 79,65 Gesamt Index Lebensqualität PRIMUS Aktivitäten Körperliche Funktionsfähigkeit Körperliche Rollenfunktion SF-36 VAS LQ: Lebensqualität; GLAT: Glatirameracetat; FTY: Fingolimod; SeiQol: Schedule for the Evaluation of Individual Quality of life; PRIMUS: Patient Reported Indices for Multiple Sclerosis; SF-36: 36-item Short Form health survey; VAS: Visuelle Analog Skala; *signifikant (p<0,05) Bemerkung: SeiQuol: Die Resultate sind als durchschnittlicher SEIQoL Index = Σ(levels×weights) angegeben. Höhere Werte bedeuten eine höhere LQ. Primus: Die Resultate sind als durchschnittliche Häufigkeiten der gegebenen Antwortmöglichkeiten der jeweiligen Skala angegeben. Eine hohe Anzahl der Antwortmöglichkeit “stimmt” bei der Lebensqualitätsskala und eine hohe Anzahl der Antwortmöglichkeit “konnte dies nicht alleine tun” bei der Aktivitätsskala weisen auf ein hohes Maß an Einschränkung der Lebensqualität bzw. der Durchführung alltäglicher Aktivitäten hin. SF-36: Die Resultate sind in durchschnittlichen prozentualen Werten angegeben. Je höher der Prozentsatz, desto besser ist die physische bzw. mentale Gesundheit (PCS/MCS) und somit die Lebensqualität der Befragten einzuschätzen. VAS: Die Resultate sind als durchschnittlicher, von den Probanden selbsteingeschätzter Wert zur Beurteilung des Gesundheitszustands angegeben (Skala von 0 bis 100). 49 Ergebnisse 3.3 Korrelationen des Gesamtkollektivs 3.3.1 Das Gesamtkollektiv Das Gesamtkollektiv umfasste die vier Behandlungsgruppen Fingolimod (20 Patienten), Glatirameracetat (21 Patienten), Interferone (20 Patienten) und Natalizumab (19 Patienten), mit einer Gesamtzahl von 80 Patienten. Vor Beginn der Auswertung wurde ein weiterer Patient aus dem Natalizumab-Kollektiv aufgrund der Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukencephalopathie (PML) nach einer Behandlung von 39 Monaten mit Natalizumab ausgeschlossen. Es nahmen 25 Männer und 55 Frauen im Alter von 19-62 Jahren und einem Durchschnittsalter von 39,91 Jahren an der Studie teil. Alle Teilnehmer erfüllten die vorgegebenen Einschlusskriterien (s. Tab. 15). Tabelle 15: Klinische Charakteristika mit Überblick über die 4 Therapiegruppen klinische Kriterien FTY GLAT IFN-β NAT Gesamt Patientenzahl 20 21 20 19 80 Männer 8 4 7 6 25 Frauen 12 17 13 13 55 Alter (in Jahren)* 43,15 40,90 38,80 36,70 39,91 Erkrankungsdauer (in Monaten)* 91,20 70,86 30,80 101,68 74,1 Schubrate pro Jahr (unter der aktuellen Therapie)* 0,23 0,26 0,51 0,30 0,32 Dauer der aktuellen Behandlung (in Monaten)* 24,90 37,33 25,05 32,11 29,85 EDSS* 2,48 2,05 2,25 2,67 2,36 0,47 0,27 0,29 0,40 0,36 MSFC 1* EDSS: The Expanded Disability Status Scale, MSFC: The MS Functional Composite, FTY: Fingolimod, GLAT: Glatirameracetat, IFN-β: Interferon-beta, NAT: Natalizumab. * Es wurden jeweils die Mittelwerte der einzelnen Parameter 1 angegeben. Mittelwert für NAT errechnet auf Grundlage von n=17 Patientendaten und folglich Mittelwert für Gesamtkollektiv errechnet auf Grundlage von n=78 Patientendaten 3.3.2 Korrelationen zwischen der Lebensqualität, allgemeinen Krankheitsdaten und der Erkrankungsaktivität Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der anamnestisch erhobenen Lebensqualität und der Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen (p=0,049). Im Hinblick auf die Testverfahren zur Erfassung der Lebensqualität ergab sich außerdem eine signifikante Korrelation zwischen der Skala Körperliche Funktionsfähigkeit des SF-36 und der Erkrankungsdauer (p=0,006). Ebenfalls relevant korrelierten die Lebensqualität erfasst anhand des Primus (Aktivitäten-Skala (p=0,015), Lebensqualitäts-Skala (p=0,013)) und die 50 Ergebnisse Erkrankungsdauer miteinander. Die meisten Parameter der Lebensqualität korrelierten jedoch nicht signifikant mit den allgemeinen Behandlungsdaten (s. Tab. 16). Zwischen der Lebensqualität und der Krankheitsaktivität (gemessen anhand der Schubrate, Anzahl jährlicher Kortisontherapien, Läsionslast der Patienten) ergab sich keine signifikante Korrelation mit der anamnestisch angegeben Lebensqualität. In den entsprechenden Tests zur Beurteilung der Lebensqualität zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der Skala Körperliche Funktionsfähigkeit (p=0,038) bzw. der Skala Vitalität (p=0,039) des SF-36 und der Läsionslast. Des Weiteren ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen der Skala Vitalität des SF-36 und der Schubrate (p=0,042) und zwischen der Skala Allgemeine Gesundheit des SF-36 und der Anzahl der Kortisontherapien (p=0,041). In Zusammenschau korrelierten jedoch der Großteil der Testverfahren zur Erfassung der Lebensqualität und die Erkrankungsaktivität nicht signifikant miteinander (s. Tab. 16). Tabelle 16: Korrelationen zwischen der Lebensqualität, allgemeinen Krankheitsdaten und der Erkrankungsaktivität Gesamtkollektiv Krankheitsdaten Erkrankungsaktivität BD KD NW Schubrate Kortisontherapie Läsionslast LQ anamnestisch 0,741 0,179 0,049* 0,198 0,571 0,387 SF-36: Körp. Funktionsfähigkeit 0,917 0,006* 0,624 0,388 0,680 0,038* Körp. Rollenfunktion 0,147 0,175 0,360 0,445 0,914 0,092 Körp. Schmerzen 0,639 0,226 0,293 0,576 0,712 0,148 Allgemeine Gesundheit 0,478 0,470 0,146 0,057 0,041* 0,415 Vitalität 0,980 0,236 0,553 0,042* 0,055 0,039* Soziale Funktionsfähigkeit 0,419 0,252 0,400 0,312 0,441 0,122 Emot. Rollenfunktion 0,639 0,442 0,549 0,853 0,745 0,235 Psych. Wohlbefinden 0,219 0,639 0,260 0,367 0,921 0,941 MCS 0,718 0,565 0,898 0,490 0,344 0,358 PCS 0,414 0,141 0,197 0,395 0,693 0,056 VAS 0,780 0,081 0,103 0,298 0,556 0,095 SeiQol 0,467 0,327 0,115 0,982 0,305 0,104 Primus Aktivität 0,563 0,015* 0,440 0,282 0,371 0,351 Primus LQ 0,812 0,013* 0,310 0,614 0,346 0,942 *Signifikant (p<0,05), **hochsignifikant (p<0,001) BD: Behandlungsdauer; KD: Krankheitsdauer; NW: Nebenwirkungen; LQ: Lebensqualität; SF-36: 36-item Short Form health survey; MCS: Mental Component Summary; PCS: Physical Component Summary; VAS: Visuelle Analog Skala; SeiQol: Schedule for the Evaluation of Individual Quality of life; Primus: Patient Reported Indices for Multiple Sclerosis; 51 Ergebnisse 3.3.3 Korrelationen zwischen der Lebensqualität und körperlichen Symptomen Hinsichtlich der Korrelation zwischen der Lebensqualität und den körperlichen Symptomen bestand eine signifikante Korrelation zwischen dem Gesamt-Score des MSFC und der anamnestisch erhobenen Lebensqualität (p=0,015), jedoch ohne signifikante Korrelation zwischen den Ergebnissen der Untertests des MSFC (SZT, SBT und PASAT) und der anamnestisch erhobenen Lebensqualität (s. Tab. 17). Ebenfalls ergab sich keine signifikante Korrelation zwischen dem neurologischen Status, erfasst anhand des EDSS, und der anamnestisch erhobenen Lebensqualität (p=0,061). Die Tests zur Erfassung der Lebensqualität korrelierten hingegen häufig signifikant mit dem EDSS (s. Tab. 17). Hochsignifikant (p<0,001) korrelierten hierbei u.a. das Endcluster Physische Gesundheit (PCS) des SF-36, die VAS sowie sowohl die Aktivitäten-Skala, als auch die Lebensqualitäts-Skala des Primus mit dem EDSS (jeweils p<0,001). Auch zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem MSFC-Gesamtscore und der Skala Körperliche Funktionsfähigkeit (p=0,001) des SF-36 bzw. eine hochsignifikante Korrelation zwischen der Subskala „körperliche Rollenfunktion“ des SF-36 und dem MSFCGesamtscore (p<0,001). Ebenfalls korrelierte der MSFC-Gesamtscore einerseits mit dem Endcluster Physische Gesundheit (PCS) des SF-36 und mit der VAS jeweils signifikant und andererseits hochsignifikant sowohl mit der Aktivitäten-Skala als auch der Lebensqualitäts-Skala des Primus (jeweils p<0,001). Demgegenüber zeigten sich weniger häufig statistisch signifikante Korrelationen zwischen den Testverfahren zur Erfassung der Lebensqualität und den Untertests des MSFC (SZT, SBT, PASAT; s. Tab. 17). 52 Ergebnisse Tabelle 17: Korrelation zwischen dem aktuellen Erkrankungsstatus und der Lebensqualität Erkrankungsstatus Gesamtkollektiv EDSS MSFCGesamt1 SZT SBT PASAT LQ anamnestisch 0,061 0,015* 0,341 0,086 0,339 SF-36: Körp. Funktionsfähigkeit <0,001** 0,001* 0,378 0,994 0,010* Körp. Rollenfunktion <0,001** 0,001* 0,410 0,001* 0,409 Körp. Schmerzen 0,183 0,073 0,417 0,878 0,415 Allgemeine Gesundheit 0,039* 0,226 0,063 0,217 0,659 Vitalität 0,029* 0,045* 0,256 0,141 0,874 Soziale Funktionsfähigkeit 0,015* 0,170 0,362 0,170 0,754 Emot. Rollenfunktion 0,039* 0,010* 0,494 0,015* 0,493 Psych. Wohlbefinden 0,430 0,174 0,377 0,357 0,699 MCS 0,397 0,111 0,417 0,186 0,441 PCS <0,001** 0,004* 0,239 0,043* 0,664 VAS <0,001** 0,001* 0,363 0,001* 0,710 SeiQol 0,253 0,293 0,591 0,951 0,590 Primus Aktivität <0,001** <0,001** 0,406 0,005* 0,330 Primus LQ <0,001** <0,001** 0,452 0,009* 0,018* 1 *Signifikant (p<0,05), **hochsignifikant (p<0,001); p-Werte errechnet auf Grundlage von n=17 Patientendaten. EDSS: Expanded Disability Status Scale; MSFC: Multiple Sclerosis Functional Composite; SZT: Strecke Zeit Test; SBT: Steck Brett Test; PASAT: Paced Auditory Serial Addition Test; LQ: Lebensqualität; SF-36: 36-item Short Form health survey; MCS: Mental Component Summary; PCS: Physical Component Summary; VAS: Visuelle Analog Skala; SeiQol: Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life; Primus: Patient reported Indices for Multiple Sclerosis 3.3.4 Korrelationen zwischen der Lebensqualität und nicht-körperlichen Symptomen (Fatigue, Kognition und Depression) Zwischen der Lebensqualität und der Fatigue zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem in der Anamnese geäußerten Ausmaß der Fatigue und der subjektiven Einschätzung der Lebensqualität der Patienten (p<0,001). Es ergaben sich außerdem zwischen fast allen Testverfahren zur Erhebung der Lebensqualität bzw. der Fatigue signifikante und hochsignifikante Korrelationen (s. Tab. 18). Zwischen der Lebensqualität und der Kognition ergab sich ebenfalls eine hochsignifikante Korrelation zwischen der anamnestisch erhobenen Lebensqualität und der subjektiven Einschätzung kognitiver Defizite (p<0,001). Genauso korrelierte die subjektive Einschätzung kognitiver Defizite signifikant und hochsignifikant mit allen Testergebnissen zur Erfassung der Lebensqualität. Es zeigten sich außerdem signifikante Korrelationen 53 Ergebnisse zwischen den Ergebnissen der jeweiligen Testverfahren zur Erfassung der Lebensqualität und den Ergebnissen des SDMT. Demgegenüber ergab sich jedoch lediglich eine signifikante Korrelation zwischen dem PASAT und zweier Testverfahren zur Erfassung der Lebensqualität, nämlich der Aktivitäten-Skala des PRIMUS (p=0,018) und der Skala Körperliche Funktionsfähigkeit des SF-36 (p=0,010; s. Tab. 18). Dabei korrelierten alle Untersuchungen der Lebensqualität (sowohl anamnestisch als auch per Testverfahren) signifikant oder hochsignifikant mit dem Auftreten depressiver Symptome (ebenfalls sowohl anamnestisch als auch per Testverfahren) (s. Tab. 18). Tabelle 18: Gesamtkollektiv: Korrelation zwischen den Parametern Fatigue, Kognition und Depression und der Lebensqualität: GesamtKollektiv Fatigue LQ anamnestisch <0,001** 0,030* FSS MS-FSS M-FIS 0,101 Kognition SDMT <0,001** <0,001** 0,015* PASAT 0,339 1 Depression BDI <0,001** <0,001** SF-36: <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** 0,010* <0,001** <0,001** Körp. Rollenfunktion 0,001* <0,001** 0,034* <0,001** <0,001** 0,001* 0,409 0,002* <0,001** Körp. Schmerzen 0,019* 0,002* 0,005* 0,005* 0,096 0,415 0,002* <0,001** <0,001** 0,001* 0,226 0,658 <0,001** <0,001** Körp. Funktionsfähigkeit 0,047* Allg. Gesundheit <0,001** <0,001** 0,007* Vitalität <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** 0,054 0,874 <0,001** <0,001** Soziale Funktionsfähigkeit <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** 0,003* 0,119 0,754 0,030* <0,001** Emot. Rollenfunktion 0,016* 0,001* 0043* 0,002* 0,493 0,005* <0,001** Psych. Wohlbefinden 0,019* 0,051 <0,001** 0,016* 0,307 0,480 <0,001** 0,003* MCS 0,001* 0,001* 0,001* <0,001** 0,001* 0,049* 0,441 0,003* <0,001** PCS <0,001** <0,001** 0,001* <0,001** <0,001** 0,008* 0,664 0,001* <0,001** VAS <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** <0,001** 0,001* 0,710 0,001* <0,001** SeiQol 0,001* 0,052 0,590 0,003* 0,061 Primus Aktivität <0,001** <0,001** 0,769 <0,001** <0,001** <0,001** 0,018* <0,001** <0,001** Primus LQ <0,001** <0,001** 0,173 <0,001** <0,001** <0,001** 0,330 <0,001** <0,001** 0,001* 0,012* <0,001** 0,001* 0,002* 0,010* 0,002* 1 *Signifikant (p<0,05), **hochsignifikant (p<0,001); p-Werte errechnet auf Grundlage von n=78 Patientendaten FSS: Fatigue Severity Scale; MS-FSS: MS-Fatigue Severity Scale; M-Fis: Modified Fatigue Impact Scale; SDMT: Symbol Digit Modalities Test; PASAT: Paced Auditory Serial Addition Test; BDI: Beck Depression Inventory; LQ: Lebensqualität; SF-36: 36-item Short Form health survey; MCS: Mental Component Summary; PCS: Physical Component Summary; VAS: Visuelle Analog Skala; SeiQol: Schedule for the Evaluation of Individual Qulity of Life; Primus: Patient reported Indices for Multiple Sclerosis 54 Diskussion 4 Diskussion _____________________________________________________________________ 4.1 Das Patientenkollektiv Ziel dieser Studie war es den Einfluss der jeweiligen immunmodulatorischen Therapie auf nicht-körperliche Symptome und die Lebensqualität bei Patienten mit RRMS miteinander zu vergleichen. Hierzu wurden 21 Patienten unter Behandlung mit GLAT und 20 Patienten unter Behandlung mit FTY eingeschlossen und mittels verschiedener Testverfahren im Hinblick auf Fatigue (FSS, MS-FSS, MFIS), auf Depression (BDI), auf kognitive und motorische Fähigkeiten (SDMT, MSFC, EDSS) sowie bezüglich der Lebensqualität (SF-36, Primus, VAS, SEIQol-DW) untersucht. In Bezug auf die demographischen Daten der beiden Therapiegruppen spiegeln sich mit der überproportionalen Teilnahme von weiblichen Patienten (w (29) > m (12)) sowie einem Durchschnittalter (42 Jahre) im mittleren Altersbereich die bereits durch diverse epidemiologische Studien dargelegten, typischen demographischen Eigenschaften der schubförmigen Multiplen Sklerose [39] wider. Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungskollektiven mit FTY bzw. GLAT zeigte sich bezüglich der Einnahme weiterer Medikamente neben der MSBehandlung. Hierbei muss vor allem die Einnahme von Antikonvulsiva, SSRIs und trizyklischen Antidepressiva bei 5 Patienten der GLAT-Gruppe diskutiert werden. Hintergrund der im GLAT-Kollektiv häufiger auftretenden psychiatrischen Vorgeschichte bei Patienten ist wahrscheinlich die Tatsache, dass unter IFN-β gelegentlich Depressionen als Nebenwirkungen beschrieben wurden [97, 7; 119, 16]. Andere Studien diskutieren das Risiko der Entwicklung von Depressionen unter einer Behandlung mit IFN-β kontrovers [113; 105; 103]. Kirzinger et al. konnten im Rahmen einer Vergleichsstudie über einen Beobachtungszeitraum von vier Jahren keinen Unterscheid bezüglich der Veränderung im BDI-Score zwischen einer Behandlungsgruppe mit IFN-β gegenüber einer Behandlungsgruppe mit GLAT darlegen [75].Da zum Zeitpunkt unserer Untersuchung lediglich GLAT und IFN-β als Behandlungsalternativen der RRMS mit mildem und moderatem Verlauf zur Verfügung standen, wurden dennoch Patienten mit psychiatrischen Symptomen in der Vergangenheit deutlich häufiger mit GLAT als mit IFN-β behandelt. Es ist daher von einem systematischen Fehler und nicht von einer Kausalität zwischen der Behandlung mit GLAT und den etwas häufiger auftretenden psychiatrischen Erkrankungen auszugehen. 55 Diskussion Ein weiterer Unterschied zwischen den Kollektiven lag in der durchschnittlich höheren Anzahl vorbehandelter Patienten im FTY- gegenüber dem GLAT-Kollektiv (Vorbehandlung bei 15 Patienten im FTY-Kollektiv und bei 9 Patienten im GLATKollektiv) sowie der längeren Dauer der Vorbehandlungen im FTY-Kollektiv (GLAT: 12,0 Monate, FTY: 26,41 Monate). Dieser Unterschied ist am ehesten darin begründet, dass zum Zeitpunkt der Testung die Behandlungsmöglichkeiten der RRMS in Basistherapie und in Eskalationstherapie bei Therapieversagen gegliedert waren und diese auch nach Anpassung der Leitlinien noch häufig so verwendet werden [31]. GLAT gehört zu den Medikamenten der Basistherapie und bildet damit ein Medikament der ersten Wahl, während FTY auch heute noch häufig als Eskalatationsbehandlung dient und damit oft erst nach erfolglosen anderen Behandlungsversuchen angewendet wird [31]. Daneben kann die höhere Anzahl und die längere Dauer der Vorbehandlungen im FingolimodKollektiv damit erklärt werden, dass Fingolimod zu einem deutlich späteren Zeitpunkt als GLAT zugelassen und zum Zeitpunkt der Testung nahezu ausschließlich im Rahmen von Studien angewandt wurde. Trotz des bekannten, weitreichenden Nebenwirkungsprofils, insbesondere von FTY, zeigte sich insgesamt in unserem Studienkollektiv eine gute Verträglichkeit beider Behandlungen, ähnlich der Resultate der Studien von Johnson et al. und Ford et al. zu GLAT [65, 40] und Comi et al. und Kappos et al. zu FTY [27, 72]. Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kollektiven wurde im Ausmaß und Profil der Nebenwirkungen, insbesondere im Hinblick auf das Auftreten von Hauterscheinungen beobachtet. Dieses ist im Rahmen der subkutanen Anwendung von GLAT und der in der Folge auftretenden lokalen Hautreizungen gegenüber einer oralen Einnahme bei Fingolimod begründet [40, 101]. Weitere mögliche Langzeit-Nebenwirkungen sind im GLAT-Kollektiv nicht aufgetreten. Inwiefern unter FTY Langzeit-Nebenwirkungen auftreten können, lässt sich aktuell weder anhand unserer Daten noch aufgrund der Daten in der Literatur angesichts der bislang nur kurzen klinischen Erfahrung mit FTY beantworten. 4.2 Vergleich der Verteilung von Fatigue, Depression, kognitiven Defiziten und Lebensqualität zwischen den beiden Kollektiven Die Fatigue ist unter MS-Patienten ein sehr häufiges Phänomen, welches sich auch in unserem Behandlungskollektiv mit GLAT und FTY zeigte (anamnestische Fatigue bei 56 Diskussion GLAT in 76,19% und bei FTY in 75,00%). Ein Einfluss von Fatigue auf die Lebensqualität ist bekannt, so dass es im klinischen Alltag bei der Auswahl einer künftigen immunmodulatorischen Behandlung sehr wichtig zu wissen ist, ob unter dem jeweiligen Medikament eine gehäufte Prävalenz der Fatigue beobachtet werden konnte und so ggfs. eine vorbestehende Fatigue durch dieses Medikament noch verstärkt wird. Dieser Punkt ist vor allem vor dem Hintergrund stetig wachsender Behandlungsmöglichkeiten mit nun auch neueren Medikamenten wie z.B. FTY, relevant. Hinsichtlich eines möglichen Einflusses der GLAT-Behandlung auf die Fatigue ergaben sich in der Literatur bisher Hinweise darauf, dass Patienten unter dieser Behandlung gegenüber therapie-naiven MS-Patienten eine geringere Fatigue verspüren [149, 66]. Auch die Ergebnisse von Vergleichsstudien (z.B. Metz et al) zeigten, dass eine signifikante Verbesserung der Fatigue nach 6-monatiger Behandlung mit GLAT um 25% gegenüber einer Behandlung mit IFN (Verbesserung um 12%) erreicht werden konnte [89]. Dabei wurde die Fatigue jedoch nach einem relativ kurzen Behandlungszeitraum von sechs Monaten getestet [89]. Eine weitere wichtige Limitation der Studie von Metz et al. ist außerdem, dass die beiden Patientenkollektive nicht eindeutig vergleichbar waren, da in der IFN-Behandlungsgruppe weniger Fälle von RRMS sowie insgesamt signifikant schwerer betroffene Patienten waren (mittlerer EDSS 4,0 gegenüber EDSS von 2,5 im GLAT-Kollektiv, p<0,001) [89]. Dennoch werden diese Ergebnisse u.a. von der Comptimize-Studie unterstützt, in der Patienten mit RRMS, die von einer Behandlung mit einem anderen DMT (hauptsächlich von IFN-β) auf GLAT umgestellt wurden, eine signifikante Verbesserung der Fatigue innerhalb von 24 Monaten aufwiesen [150]. Auf der anderen Seite konnte in neueren Vergleichsstudien zwischen Patienten, die mit Natalizumab, Interferon-β und GLAT behandelt wurden, [148] sowie im Vergleich zu einer nicht-behandelten Kontrollgruppe [117] kein überlegener Effekt von GLAT auf die Fatigue bestätigt werden. Unter der Behandlung mit Fingolimod ist ebenfalls eine Reduktion von Fatigue gegenüber einer Placebo-Kontrollgruppe beschrieben [95]. Ein direkter Vergleich der Prävalenz der Fatigue zwischen den beiden Medikamenten GLAT und FTY ist in der Literatur bislang noch nicht beschrieben. Diesbezüglich konnten unsere Studiendaten weder hinsichtlich der anamnestischen Erhebung der Fatigue (GLAT 76,19% und FTY 75,00%), noch in den Testverfahren zur Beurteilung der Fatigue-Symptomatik (Mittelwert-FSS GLAT 4,37 / FTY 3,76; Mittelwert-MS-FSS 57 Diskussion GLAT 4,22 / FTY 3,86; mittlere Punktzahl MFIS GLAT 52,14 / FTY 43,00) einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nachweisen. Im GLAT-Kollektiv zeigte sich jedoch die Fatigue tendenziell häufiger und auch schwerer ausgeprägt. Im Rahmen der EPOC (Evaluate Patient Out-Comes)-Studie wurde an 1053 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose der Effekt eines Wechsels von einer iDMT (injectable disease-modifying therapy), hierunter Glatirameracetat und IFN-β, auf eine Behandlung mit Fingolimod gegenüber einer persistierenden Therapie mit iDMT untersucht. Hierbei konnte eine Verbesserung der Fatigue, gemessen anhand des FSS, zwar im Rahmen der Post-hoc-Analyse nach einem Wechsel von s.c IFN-β1a und IFN-β1b, nicht aber nach einem Wechsel von GLAT gezeigt werden [24]. Somit ist in der Zusammenschau sowohl für die Behandlung mit GLAT als auch für die Behandlung mit FTY ein positiver Effekt auf die Fatigue beschrieben. Bis anhin ist weder gemäß den Resultaten unserer Studie, die keine signifikant unterschiedliche Prävalenz der Fatigue zwischen den Behandlungsgruppen zeigte, noch aus den Daten der EPOC-Studie, ein Behandlungsvorteil von FTY gegenüber GLAT in Bezug auf die Fatigue ersichtlich. Die Fatigue war jedoch tendenziell häufiger und etwas schwerer ausgeprägt in unserem GLAT-Kollektiv, wenn auch nicht statistisch signifikant. In Zusammenschau dieser Tendenz sowie den kontroversen Daten hinsichtlich eines Vorteils der Behandlung mit GLAT gegenüber IFN-β und einer möglichen Überlegenheit der Behandlung mit FTY gegenüber IFN-β, könnte dies auf einen möglichen Behandlungsvorteil von FTY hinweisen. Hinsichtlich der Prävalenz von Depressionen gaben 51,22% des Kollektivs der GLAT und FTY Patienten an, betroffen zu sein und anhand des BDI zeigten 24,39% der untersuchten Patienten eine Depression. Diese Werte bewegen sich in der Bandbreite der Prävalenzdaten, die bezüglich des Auftretens von depressiven Störungen unter MSPatienten mit 14 bis 37% und einer lebenslangen Prävalenz von 42 bis 54% publiziert wurden [127, 93]. Somit ist auch die Depression ein häufiges Phänomen unter MSPatienten. Insbesondere nachdem u.a. im Rahmen der Zulassungsstudien von Betaferon® [135] ein erhöhtes Auftreten von Depressionen und sogar ein erhöhtes Suizidrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet wurde, stellt sich bei neuen Medikamenten wie FTY die Frage, ob sich solche Begleiterscheinungen auch hierunter 58 Diskussion manifestieren bzw. sich gegenüber den bekannten Basistherapien nach einem allfälligen Wechsel aggravieren könnten. Aufgrund der Erfahrungen mit den Interferonen neigt man bereits dazu, Patienten mit bekannter Depression als Basistherapie primär mit GLAT zu behandeln. In der Literatur wird diesbezüglich auch ein positiver Effekt von GLAT auf die Depression diskutiert, begründet in der Stimulation der Produktion eines Wachstumsfaktors (brain-derived neurotrophic factor (BDNF)) im Nervensystem sowie im Rahmen des antientzündlichen Effekts [138]. Auch in der Comptimize-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit RRMS, die von einer Behandlung mit einem anderen DMT (insbesondere von IFN-β) auf GLAT gewechselt haben, eine signifikante Verbesserung von Depressionen bei stabilem klinischem Status aufwiesen [150]. Demgegenüber beobachteten Kirzinger et al. hingegen im Rahmen einer Vergleichsstudie mit 67 RRMS-Patienten über vier Jahre bezüglich der depressiven Symptomatik keinen Vorteil von GLAT gegenüber IFN-β. Bei beiden Behandlungskollektiven zeigte sich jedoch über die Beobachtungszeit auch keine Verschlechterung der depressiven Symptomatik [75]. Im klinischen Alltag besteht häufig die Situation, dass bei einem RRMS-Patienten depressive Beschwerden bekannt sind und als initiale Therapie daher nicht IFN-β sondern GLAT gewählt wurde. Sollte sich die RRMS jedoch in einen aktiveren Verlauf verändern, so dass ein Wechsel z.B. auf FTY indiziert ist, stellt sich die Frage, ob unter der Behandlung mit FTY ein gehäuftes Vorkommen von Depressionen bereits beobachtet werden konnte und somit möglicherweise nicht die Therapie der ersten Wahl wäre. Für FTY konnten Montalban et al. im Rahmen einer Phase-II-Studie zeigen, dass Patienten, die mit FTY behandelt werden, nach sechs Monaten signifikant weniger Depressionen entwickelten, als diejenigen, die Placebo erhielten. Die mit FTY Behandelten zeigten darüber hinaus eine Verbesserung der Stimmungslage zum initialen Ausgangsstatus, welche auch über den Zeitraum der Extensionsstudie für insgesamt 24 Monate nachgewiesen werden konnte [95]. Im Rahmen der Beobachtung unseres Studienkollektivs konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiegruppen mit GLAT und FTY hinsichtlich der Verteilung von Depressionen gezeigt werden. Gemäß diesen Daten besteht zumindest die Annahme, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass ein negativer Einfluss der Behandlung mit FTY gegenüber der gut bekannten Basistherapie mit GLAT zu erwarten ist, wobei zu beachten ist, dass für eine definitive Aussage die Zahl von 41 Patienten möglicherweise zu gering ist. Hinsichtlich dieser Thematik liegen in der Literatur auch 59 Diskussion bereits positive Daten vor. So wurde, anders als in unserer Studie, in der bereits erwähnten post-hoc-Analyse der EPOC (Evaluate Patient Out-Comes)-Studie ein Vorteil der FTY-Behandlung nachgewiesen, denn nach der Umstellung der Behandlung von GLAT auf FTY zeigte sich, gemessen anhand des BDI-II, eine signifikante Verbesserung depressiver Symptome (p=0,03) [24]. Bezüglich des Auftretens von Depressionen zeigt sich demnach in der Literatur, sowohl für die Behandlung mit GLAT als auch für die Behandlung mit FTY, ein positiver Effekt. Widersprüchlich wird dabei eine Überlegenheit einer der immunmodulatorischen Behandlungen diskutiert. Während sich diesbezüglich in unserem Studienkollektiv kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit FTY gegenüber GLAT ergab, zeigen erste Daten in der EPOC-Studie eine Überlegenheit von Fingolimod. Es ist nicht auszuschließen, dass der fehlende Hinweis einer Überlegenheit der jeweiligen Medikamente in unserer Studie auf eine zu geringe Patientenanzahl zurückzuführen ist. Es bleibt somit zu prüfen, ob diese Ergebnisse auch in anderen und größeren Kohorten mit anderen Untersuchungsmethoden wiederholt werden können. In Bezug auf das Auftreten kognitiver Defizite zeigte sich in unserer Studie, dass mehr als die Hälfte des Patientenkollektives (63,41%) bei der Anamnese mitteilten, unter kognitiven Defiziten zu leiden. Diese Werte bewegen sich in der Bandbreite der Werte verschiedener Studien, die nachwiesen, dass ca. die Hälfte der MS-Patienten (45-65%) im Verlauf ihres Lebens kognitive Defizite entwickeln [17, 3, 118]. Im Rahmen unserer Studie lag, bei tendenziell schlechteren Resultaten in der GLAT-Gruppe, kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungskollektiven in der Verteilung kognitiver Defizite vor, weder hinsichtlich der anamnestischen noch in den mittels der zwei Testverfahren (SDMT, PASAT) erhobenen Daten. Demgegenüber wird auch in der Literatur ein möglicher positiver Effekt von GLAT auf die Kognition kontrovers diskutiert, während im Rahmen einer post-hoc-Analyse der gepoolten Daten aus der FREEDOMS-I und FREEDOMS- II-Studie eine positive Wirkung von Fingolimod im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der kognitiven Defizite postuliert wird [71]. Hierbei wurde nach sechsmonatiger Behandlung eine signifikante Verbesserung im PASAT im FTY-Kollektiv gegenüber der Kontrollgruppe nachgewiesen (p=0,015) [71]. Im Vergleich dazu konnte im Rahmen einer multizentrischen Vergleichsstudie unter 248 RRMS-Patienten von Weinstein et al. nach einem Beobachtungszeitraum von zwei Jahren kein positiver Effekt der Behandlung mit GLAT 60 Diskussion gegenüber einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe auf die kognitive Funktion nachgewiesen werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die Patienten beider Vergleichsgruppen zu Beginn der Studie keine kognitiven Defizite aufwiesen, und ein relevanter Effekt von GLAT möglicherweise lediglich innerhalb eines defizitären Behandlungskollektivs nachvollziehbar ist [142]. Demgegenüber zeigte sich in der Comptimize-Studie bei den Patienten, die von einer anderen DMT (vor allem IFN-β (589 Patienten; 95,5%)) auf eine Behandlung mit GLAT gewechselt haben, eine signifikante Verbesserung u.a. der kognitiven Leistung (gemessen anhand des PASAT) bei stabilem klinischem Status [150]. Zusammenfassend zeigte sich auch in unserem Studienkollektiv, dass das Auftreten kognitiver Defizite ein häufiges Phänomen unter MS-Patienten ist. Schwierig sind diesbezüglich direkte Literatur-Vergleiche, da in den meisten bisherigen Studien Vergleiche von Medikamenten mit Placebo erfolgt sind und nur wenige Studien die Medikamente FTY und GLAT direkt miteinander vergleichen. Unsere Ergebnisse stützen jedoch die bisherigen indirekten Vergleiche aus Placebo-kontrollierten Untersuchungen, die zeigen, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen gibt, mit eventuell leichten Vorteilen von FTY. Diese möglichen Vorteile müssen sich jedoch im Verlauf der nächsten Jahre noch bestätigen, da für eine Aussage der aktuelle Zulassungszeitraum von FTY noch zu kurz ist. Im Hinblick auf die Lebensqualität stützen die Prävalenzzahlen in unserem Studienkollektiv, die bereits in der Literatur beschriebene Annahme, dass bei MSPatienten eine relativ hohe Einschränkung der allgemeinen Lebensqualität besteht [130; 99, 123, 56], da insgesamt 70,73% im zusammengefassten Kollektiv der FTY und GLAT Patienten eine reduzierte LQ angaben. Hierbei weisen unsere Ergebnisse auf eine z.T. signifikant größere Einschränkung der Lebensqualität im GLAT-Kollektiv hin. Zu diskutieren ist diesbezüglich, inwiefern die unterschiedliche Applikationsform der beiden Therapien einen Einfluss auf die LQ hat, da durch viele Patienten eine orale Applikation angenehmer als eine subkutane Applikation empfunden wird. Hinzu kommen die Einschränkungen im Alltag (Aufbewahrung, Kühlung etc.) und die durch die Injektion bedingten unangenehmeren lokalen Nebenwirkungen. In diesem Zusammenhang wurde bereits beschrieben, dass der Effekt eines Wechsels von einer iDMT (injectable disease-modifying therapy) auf eine Behandlung mit Fingolimod mit einer höheren Behandlungszufriedenheit bei den Patienten assoziiert ist [43]. In der 61 Diskussion post-hoc-Analyse der EPOC-Studie zeigte sich zwischen GLAT und FTY jedoch kein signifikant unterschiedlicher Effekt auf die Lebensqualität [24]. In der Literatur liegen im Hinblick auf die Lebensqualität unter der GLAT-Behandlung bisher nur wenige Studien vor. Es gibt jedoch Hinweise, dass die Wirksamkeit von GLAT eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ermöglicht [66]. Es wird hierbei jedoch weniger ein medikamentenspezifischer Effekt, sondern vor allem der Einfluss eines verbesserten allgemeinen Gesundheitsstatus durch eine reduzierte Entzündungsaktivität unter immunmodulatorischer Therapie diskutiert [149, 66]. So wurde beobachtet, dass im Rahmen einer Behandlung mit GLAT in einem zuvor Therapie-naiven Patientenkollektiv ein positiver Effekt auf die LQ in den ersten 6 bzw. 12 Behandlungsmonaten besteht, während sich in der bereits vorbehandelten Kontrollgruppe (v.a. mit Interferonen, weniger auch mit Mitoxantron) kein weiterer positiver Effekt zeigte [66]. Auch bei der Behandlung mit Fingolimod ist der Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten noch wenig bekannt. Im Rahmen einer Phase-II-Studie konnten Montalban et al. zeigen, dass Patienten, die mit Fingolimod behandelt werden, nach 6 Monaten Behandlungsdauer eine bessere Lebensqualität aufwiesen als diejenigen, welche mit Placebo behandelt wurden. Auch in der Extensionsphase der Studie konnte im Verlauf von 24 Monaten unter der Therapie mit Fingolimod keine Minderung der Lebensqualität erfasst werden [95]. Es bestätigt sich somit im Rahmen unserer Studie, dass eine reduzierte Lebensqualität unter MS-Patienten häufig ist. Für beide DMTs (FTY und GLAT) ist gemäß Studien ein jeweils positiver Behandlungseffekt beschrieben, während sich im direkten Vergleich zwischen der Immunmodulation mit GLAT gegenüber FTY bislang kein signifikant unterschiedlicher Effekt auf die Lebensqualität zeigte [24]. In unserem Studienkollektiv resultierte eine schlechtere Lebensqualität im GLATKollektiv, wobei als mögliche Gründe die Unannehmlichkeiten einer zu injizierenden Behandlung gegenüber einer oralen Medikation zu berücksichtigen sind. Insgesamt ist die Studienlage zu dieser Fragestellung noch verhältnismäßig gering und die Kollektivzahlen sind klein, so dass auch unsere tendenzielle Beobachtung eines Unterschiedes der Lebensqualität zwischen dem Behandlungskollektiv mit GLAT bzw. FTY in größeren Kohorten bekräftigt werden muss. 62 Diskussion 4.3 Korrelationen im Gesamtkollektiv 4.3.1 Korrelationen zwischen der Lebensqualität, allgemeinen Behandlungsdaten und der Krankheitsaktivität Bei Betrachtung der Daten unabhängig von der Art der immunmodulatorischen Behandlung zeigten sich in unserem Gesamtkollektiv (n=80) keine signifikanten Korrelationen zwischen der Behandlungsdauer und der Lebensqualität. Lediglich in 3 Fällen ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und der Lebensqualität, nämlich jeweils zwischen der Krankheitsdauer und der Skala Körperliche Funktionsfähigkeit des SF-36 und zwischen der Krankheitsdauer und dem Aktivitäten-Skala bzw. der Lebensqualitäts-Skala des PRIMUS. Hierbei ist auffällig, dass sich die signifikanten Korrelationen vor allem auf die primär körperlichen Teilaspekte der Lebensqualität beziehen, so dass der Hinweis besteht, dass mit steigender Krankheitsdauer nachvollziehbarer Weise diese zunehmend affektiert sind. Des Weiteren korrelierte in unserer Studie das Ausmaß an Nebenwirkungen signifikant mit der anamnestischen Lebensqualität. Ähnliche Resultate zeigten sich in der Comptimize-Studie [150], in der eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität deutlicher bei Patienten nachgewiesen wurde, die vielmehr aufgrund von Nebenwirkungen als wegen unzureichender Wirksamkeit die Behandlung wechselten [150]. Aus diesen Studiendaten ergibt sich außerdem der Diskussionspunkt, dass eine unzureichende Wirksamkeit der immunmodulatorischen Behandlung, und damit einhergehend eine erhöhte Krankheitsaktivität, einen geringeren Einfluss auf die Lebensqualität aufweisen könnte, als das Ausmaß der Nebenwirkungen. Interessanterweise zeigte sich im Rahmen unserer Studie tatsächlich in vielen Tests ebenfalls keine Korrelation zwischen der Erkrankungsaktivität (gemessen anhand der Schubrate, Anzahl jährlicher Kortisontherapien und Läsionslast der Patienten) und der Lebensqualität. Einzig korrelierten die Skala Körperliche Funktionsfähigkeit bzw. die Skala Vitalität des SF-36 mit der Läsionslast und außerdem zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der Skala Vitalität“des SF-36 und der Schubrate und zwischen der Skala Allgemeine Gesundheit des SF-36 und der Anzahl der Kortisontherapien. Ähnlich der Beobachtung bezüglich der Korrelation zwischen Erkrankungsdauer und Lebensqualität, ergaben sich auch hinsichtlich der Korrelationen zwischen der Krankheitsaktivität und der Lebensqualität vor allem signifikante Korrelationen bezüglich 63 Diskussion der primär körperlichen Teilaspekte der Lebensqualität, so dass auch hier der Hinweis besteht, dass mit steigender Erkrankungsaktivität diese zunehmend affektiert sind. Bezüglich des Zusammenhangs zwischen Erkrankungsaktivität und Lebensqualität konnten auch Janardhan et al. nachweisen, dass die zerebrale Läsionslast im SchädelMRT sowie die Hirnatrophie mit einer eingeschränkten Lebensqualität assoziiert sind. Hierbei zeigten sich die Korrelationen zwischen MRT-Befunden und Lebensqualitätsdaten stärker zwischen hypointensen Läsionen und Hirnatrophie in T1-gewichteten Bildern als für hyperintense Läsionen in T2-gewichteten Bildern, während keine Signifikanz gegenüber KM-aufnehmenden Läsionen aufgewiesen wurde [63]. Dies deutet darauf hin, dass die Krankheitsaktivität auch erst im Verlauf mit der Lebensqualität korreliert, da tendenziell eher im späteren Krankheitsverlauf T1Läsionen und früh neue T2- und KM-aufnehmende Läsionen auftreten. Diesbezüglich zeigten auch Benito-Leon et al. im Rahmen einer Subgruppenanalyse von insgesamt 209 MS-Erkrankten, aufgeteilt in zwei Subgruppen nach Erkrankungsgrad gemessen anhand des EDSS (≤EDSS 5,5 und >6,0), der Erkrankungsdauer (1-10 und ≥ 11 Jahre) und des Erkrankungsverlaufs (schubförmig bzw. progredient), dass mit zunehmender Erkrankungsdauer die Lebensqualität im untersuchten Patientenkollektiv abnimmt [15]. Ähnliche Resultate erbrachte eine niederländische Studie von Pfennings et al., die ebenfalls im Rahmen einer Subgruppenanalyse von 90 MS-Patienten zeigen konnten, dass je schwerer betroffen, je progressiver der Verlauf und je länger die Erkrankungsdauer ist, desto grösser die Beeinträchtigung der Lebensqualität erscheint [107]. Klevan et al. konnten wiederum zeigen, dass die Krankheitsdauer nicht mit der Lebensqualität von MS-Patienten korreliert. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass in der Studie MS-Patienten in einer frühen Erkrankungsphase (mittlere Erkrankungsdauer seit Erstdiagnose 27,8 Monate bzw. seit Erstsymptomatik 95 Monate) mit gesunden Kontrollpersonen verglichen wurden, und Patienten mit RRMS zwar den größten Anteil im untersuchten Kollektiv umfassten (76%), jedoch auch die sekundär- und primärprogredienten Verlaufsformen mit eingeschlossen wurden [76]. Zusammenfassend ergaben sich in unserer Studie keine Korrelation zwischen der Behandlungsdauer und der Lebensqualität, bei ebenfalls nur wenigen signifikanten Korrelationen zwischen der Erkrankungsdauer bzw. der Erkrankungsaktivität und der Lebensqualität. Im Hinblick darauf zeigen sich widersprüchliche Resultate in den 64 Diskussion genannten Studien, mit häufiger Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und der Lebensqualität bei schweren und progressiven Krankheitsverläufen. Dass unsere Daten demgegenüber nur geringe Korrelationen zeigen, könnte darauf zurückzuführen sein, dass in unserem Patientenkollektiv keine Patienten mit schweren (EDSS >6,0) und progredienten Krankheitsverläufe untersucht wurden. Zudem wiesen unsere Patienten unter der aktuellen Behandlung, bei durchschnittlich 0,38 Schüben pro Jahr und bei mittlerer Dauer der aktuellen Behandlung von 30,04 Monaten, durchschnittlich weniger aktive Krankheitsverläufe auf. Somit könnte die Erkrankungsdauer bzw. die Erkrankungsaktivität als Einflussfaktor gegenüber den anderen getesteten Faktoren zu wenig präsent sein, als dass sie entsprechend vergleichbar wäre. 4.3.2 Korrelation zwischen der Lebensqualität und körperlichen Symptomen Im Rahmen unserer Studie zeigten sich unterschiedliche Resultate bezüglich der Korrelation zwischen der Lebensqualität und den körperlichen Symptomen im Gesamtkollektiv in den verschiedenen Tests. Hierbei ist vor allem zu beachten, dass keine signifikante Korrelation zwischen dem EDSS-Gesamtscore und der anamnestisch erhobenen Lebensqualität der Patienten sowie dem Endcluster mentale Gesundheit (MCS) des SF-36 nachgewiesen werden konnte. Hochsignifikant korrelierte dagegen das Endcluster physische Gesundheit (PCS) des SF-36 sowohl mit dem EDSS als auch mit dem MSFC-Gesamtscore. Somit scheinen körperliche Defizite zwar nachvollziehbarer Weise einen Einfluss auf die körperlichen Aspekte der Lebensqualität zu haben, nicht jedoch auf die ganzheitliche sowie subjektiv wahrgenommene Lebensqualität. Die Beziehung zwischen der LQ und dem Erkrankungsstatus wird auch in der Literatur kontrovers diskutiert. So untersuchten Klevan et al. 93 MS-Patienten und zeigten, dass die LQ, gemessen anhand des SF-36 mit Anstieg der physischen Einschränkung im EDSS signifikant abnimmt (p< 0,001). Dies galt im Unterschied zu unseren Beobachtungen sowohl für das Endcluster der Physischen (PCS) als auch Mentalen Gesundheit (MCS) [76]. Im Hinblick auf einen Vergleich mit unseren Studienresultaten ist zu beachten, dass das Patientenkollektiv bei Klevan et al. zwar zum Großteil Patienten mit RRMS umfasste (76%), jedoch auch Patienten mit sekundärer Verlaufsform (14% SPMS, 10% PPMS) getestet wurden und die Patienten insgesamt einen höheren Behinderungsgrad mit durchschnittlichem EDSS von 3,33 gegenüber 65 Diskussion einem durchschnittlichen EDSS von 2,27 in unserem Kollektiv aufwiesen [76]. Weitere Studien konnten nachweisen, dass Patienten mit niedrigen EDSS-Werten gegenüber Patienten mit höheren EDSS-Werten in vielen Lebensqualitätsdimensionen bessere Werte erzielen [107; 63]. In anderen Studien ergaben sich hingegen, ähnlich unserer Daten, vor allem eine Korrelation zwischen dem EDSS und körperlichen Aspekten der Lebensqualität, so dass häufig bis auf die Korrelation mit der Skala Physische Funktionsfähigkeit im SF-36 kein Hinweis auf eine Korrelation zwischen dem EDSSScore und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität bestand [19]. Die Resultate zeigten sich, obwohl auch in diesen Studien sowohl Patienten mit schubförmigen als auch progredienten Krankheitsverläufen teilnahmen und der EDSS-Score der untersuchten Patienten von 0-8,5 reichte [19] bzw. der mittlere EDSS-Score bei 5,5 lag [121]. Insgesamt weisen die Daten unserer Studie demnach darauf hin, dass die körperlichen Symptome einen nicht vollumfänglichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben und nachvollziehbar insbesondere die physische und weniger die mentale Gesundheit sowie die selbst wahrgenommene Lebensqualität beeinflusst scheint. Wie verschiedene Studien zeigen, ist dabei jedoch zu diskutieren, ob der Behinderungsgrad unseres Patientenkollektivs möglicherweise nicht ausgeprägt genug gewesen ist, um einen umfassenden Effekt auf die Lebensqualität zu erzielen. 4.3.3 Korrelation zwischen der Lebensqualität und nicht-körperlichen Symptomen (Fatigue, Kognition und Depression) Die nicht-körperlichen Symptome Fatigue, kognitive Defizite und Depression korrelierten in unserer Studie hingegen in allen untersuchten Verfahren jeweils signifikant mit der Lebensqualität (s. Tab.18). Auch Klevan et al. wiesen nach, dass die Fatigue und die Depression, erhoben anhand des FSS und des BDI, einen signifikanten Einfluss auf die LQ haben. Gemessen mittels des SF-36 wurde dieser Einfluss sowohl auf die physische als auch auf die mentale Gesundheit nachgewiesen [76]. Entgegen unserer Daten ergab sich jedoch keine Korrelation zwischen der kognitiven Funktion und der Lebensqualität [76]. Ebenso konnten Glanz et al. im Rahmen der Untersuchung an CIS- und MS-Patienten mit schubförmiger MS in einer frühen Erkrankungsphase (max. Krankheitsdauer 3 Jahre) keine Korrelation zwischen kognitiven Defiziten (u.a. analysiert anhand des SDMT und des PASAT) und einer Einschränkung der Lebensqualität aufweisen, während 66 Diskussion depressive Symptome in der Testung (mittels dem CES-D-Fragebogen (Center of Epidemiologic Studies Depression Scale)) deutlich mit einer Einschränkung der Lebensqualität korrelierten [48]. Trotz widersprüchlicher Daten zum Einfluss kognitiver Defizite findet sich jedoch insgesamt sowohl in unseren Studiendaten als auch in der Literatur der Nachweis einer negativen Wirkung der nicht-körperlichen Symptome auf die Lebensqualität Darüber hinaus könnten unsere Daten darauf hindeuten, dass nicht-physische Symptome wie Fatigue, Depression und kognitive Defizite gegenüber den physischen Symptomen und der Krankheitsaktivität einen größeren Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten aufweisen. Diese Resultate stützen bereits vereinzelt publizierte Daten. So wurde in einem Review von Bakshi postuliert, dass 15- 40% der MS-Erkrankten die Fatigue als das am meisten einschränkende Symptom einstufen und sich hierdurch in der Durchführung alltäglicher Aktivitäten stärker eingeschränkt fühlen als durch andere neurologische Symptome [10]. Insgesamt bestehen bezüglich des Einflusses von körperlichen und nicht-körperlichen Symptomen auf die Lebensqualität jedoch nicht sehr viele Studien. Hinzu kommt, dass die Vergleichbarkeit mit unseren Daten aufgrund methodischer Unterschiede der Studien mit häufig anderen Testverfahren und einer differierenden Konstellation des Patientenkollektivs nur eingeschränkt möglich ist. Auch bezüglich unserer Studie sind einige Limitationen zu nennen. Allem voran wurden die Daten anhand eines relativ kleinen Patientenkollektivs von insgesamt 80 Patienten erhoben und es bleibt abzuwarten, ob unsere Ergebnisse innerhalb größerer Kohorten reproduzierbar sind. Da die Lebensqualität generell wie auch unter MS-Patienten ein multifaktorielles Konstrukt ist, sind diesbezüglich außerdem einige Schwächen unserer Studie aufzuzeigen. Auch wenn unser Patientenkollektiv zumindest geographisch aus einer umschriebenen Region stammt, könnten insbesondere Unterschiede im Bildungsgrad, Einkommen, Beziehungsgerüst/Partnerschaft, Lebensbedingungen und Versorgungssituation zusätzliche Einflussfaktoren unabhängig von der Erkrankung bzw. der immunmodulatorischen Behandlung auf die getesteten, nicht-körperlichen Symptome wie Fatigue, Depression und kognitive Defizite sowie auch auf die Lebensqualität bedeuten. Zu bemerken ist außerdem, dass verschiedene von uns benutzte 67 Diskussion Fragebögen, z.B. der SF-36, ein Fragebogen ist, der auf Selbsteinschätzung basiert und zum Teil die Möglichkeit besteht, dass Patienten mit kognitiven Defiziten ihre eigenen Defizite nicht valide wahrnehmen. Es können darüber hinaus weitere Einflussfaktoren wie aktuelles Tagesgeschehen etc. eine Rolle spielen. Anzumerken ist außerdem, dass einige Testverfahren im Rahmen unserer Studie leicht angepasst wurden (s. Kapitel 2: Patienten und Methoden) und somit formal zum Teil abweichend von ihrer Validation verwendet wurden. Insbesondere bei der Anwendung des SeiQol ist außerdem zu erwähnen, dass sich während der Durchführung mittels standardisierter Erläuterungen rezidivierend Verständnisschwierigkeiten bei den Patienten zeigten, so dass die Erläuterungen über die Vorgaben hinaus erweitert werden mussten. 68 Zusammenfassung 5 Zusammenfassung _____________________________________________________________________ Neben körperlichen Symptomen leiden viele Patienten mit RRMS an nicht-körperlichen Symptomen wie Fatigue, Depression und kognitiven Defiziten. Bei der Beurteilung des Erkrankungsstatus bzw. der Wirksamkeit einer Medikation werden diese Symptome im klinischen Alltag kaum beachtet. Es ist zudem wenig über den Einfluss immunmodulatorischer Behandlungen auf nicht-körperliche Symptome bekannt. Das Studienziel war den Einfluss der immunmodulatorischen Medikation auf nichtkörperliche Symptome zu untersuchen. Zum anderen wurde erfasst, inwiefern Einschränkungen der Lebensqualität innerhalb der Behandlungsgruppen vorliegen, und ob bzw. in welchem Ausmaß die Lebensqualität mit den nicht-körperlichen Symptomen bzw. der Krankheitsaktivität und dem Erkrankungsstatus korrelieren. Es wurden 41 Patienten mit RRMS unter Behandlung mit GLAT (n=21) bzw. FTY (n=20) klinisch und neuropsychologisch untersucht. Die Krankheitsaktivität wurde anamnestisch erfasst und Auftreten bzw. Ausmaß nicht-körperlicher Symptome und die Lebensqualität mit standardisierten Fragebögen ermittelt. Gleicher Studienaufbau und Studienziel gelten für eine Partnerstudie, die Patienten unter Medikation mit IFN-β (n=20) bzw. Natalizumab (n=19) vergleicht. Das Kollektiv beider Studien betrug 80 Patienten. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede von Verteilung und Ausmaß von Fatigue und kognitiven Defiziten zwischen dem GLAT,- und dem FTY-Kollektiv. Depressionen traten tendenziell häufiger und stärker im GLAT-Kollektiv auf, am ehesten, da Patienten mit bestehenden Depressionen häufiger mit GLAT behandelt werden. Zudem bestand eine signifikant stärkere Einschränkung der Lebensqualität im GLAT-Kollektiv. Ein möglicher Einfluss sind Beschwerden einer Injektionsbehandlung gegenüber einer oralen Medikation. Im Gesamtkollektiv zeigten sich nur wenige signifikante Korrelationen zwischen der Krankheitsaktivität und der Lebensqualität. Der Erkrankungsstatus korrelierte nur teilweise mit der Lebensqualität. Demgegenüber korrelierten alle Untersuchungen nicht-körperlicher Symptome signifikant mit Einschränkungen der Lebensqualität. Die Studiendaten weisen darauf hin, dass das Auftreten nicht-körperlicher Symptome unter Patienten mit RRMS häufig ist und sich kein signifikanter Verteilungsunterschied unter der immunmodulatorischen Behandlung zeigt. Zudem könnten diese Daten aufzeigen, dass nicht-körperliche Symptome die Lebensqualität stärker beeinflussen als die Krankheitsaktivität und mindestens genau so stark wie körperliche Symptome. 69 Literaturverzeichnis 6 Literaturverzeichnis _____________________________________________________________________ [1] Abramsky O, Teitelbaum D, Arnon R (1977) Effect of a synthetic polypeptide (COP1) on patients with multiple sclerosis and with acute disseminated encephalomyelitis. Preliminary report. Journal of the Neurological Sciences 31(3): 433-438. [2] Amato MP, Ponziani G, Rossi F et al. (2001) Quality of life in multiple sclerosis: the impact of depression, fatigue and disability. Multiple Sclerosis 7: 340-344. [3] Amato MP, Ponziani G, Siracusa G et al. (2001) Cognitive Dysfunction in EarlyOnset Multiple Sclerosis: A Reappraisal After 10 Years. Archiv of Neurology 58(10): 1602-1606. [4] Amtmann D, Bamer AM, Noonan V et al. (2012) Comparison of the Psychometric Properties of Two Fatigue Scales in Multiple Sclerosis. Rehabilitation Psychology 57 (2):159-166. [5] Ascherio A, Munger KL (2007) Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis. Part I: The Role of Infection. Annals of Neurology 61(4):288-299. [6] Ascherio A, Munger KL (2007) Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis. Part II: Noninfectious Factors. Annals of Neurology 61(6):504-513. [7] Avonex [prescribing information] Cambridge, MA: Biogen Idec Inc (2012). [8] Bakshi R, Czarnecki D, Shaik ZA, et al. (2000) Brain MRI lesions and atrophy are related to depression in multiple sclerosis. Neuro Report 11(6): 1153-1158. [9] Bakshi R, Shaik ZA, Miletich RS, et al. (2000) Fatigue in multiple sclerosis and its relationship to depression and neurologic disability. Multiple Sclerosis 6: 181-186. [10] Bakshi R (2003) Fatigue associated with multiple sclerosis: diagnosis, impact and management. Multiple Sclerosis 9: 219-227. [11] Beck AT, Ward CH, Mendelson M, et al. (1961) An Inventory for Measuring depression. Archives of General Psychiatry 4: 561-571. [12] Benedict RHB, Bruce JM, Dwyer MG, et al. (2006) Neocortical Atrophy, Third ventricular width, and Cognitive Dysfunction in Multiple Sclerosis. Archives of Neurology 63: 1301-1306. [13] Benedict RHB, Duquin JA, Jurgensen S, et al. (2008) Repeated assessment of neuropsychological deficits in multiple sclerosis using the Symbol Digit Modalities Test and the MS Neuropsychological Screening Questionnaire. Multiple Sclerosis 14: 940946. [14] Benedict RHB, Smerbeck A, Parikin R, et al. (2012) Reliability and equivalence of alternate forms for the Symbol Digit Modalities Test: implications for multiple sclerosis clinical trials. Multiple Sclerosis Journal 18 (9): 1320-1325. 70 Literaturverzeichnis [15] Benito-Leon J, Morales JM, Rivera-Navarro J (2002) Health-related quality of life and its relationship to cognitive and emotional functioning in multiple sclerosis patients. European Journal of Neurology 9: 497-502. [16] Betaferon [prescribing Pharmaceuticals Inc (2010). information] Montville, NJ: Bayer HealthCare [17] Bobholz JA, Rao SM (2003) Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: a review of recent developments. Current Opinion in Neurology 16: 283-288. [18] Browne JP, O`Boyle CA, McGee HM, et al. (1997) Development of a direct weighting procedure for quality of life domains. Quality of life Research 6: 301-3909. [19] Brunet DG, Hopman WM, Singer MA, et al. (1996) Measurement of Health-Related Quality of Life in Multiple Sclerosis Patients. Can. J. Neurol. Sci. 23: 99-103. [20] Bullinger M, Kirchberger I (1998) Der SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand, Handanweisung. Horgrefe Verlag für Psychologie, Göttingen, Bern, Toronto, Seattle, 89. Original: Ware JE (1994) A 36-Item short-form SF-36 health survey manual and interpretation guide. The Health Institute, New England Medical Center, Boston. [21] Burton JM, O`Conner PW, Hohol M, et al. (2009) Oral versus Intravenous Steroids for Treatment of Relapses in multiple Sclerosis. Cochrane Database Syst. Rev. 3: CD006921. [22] Cadavid D, Wolonsky LJ, Skurnick J, et al. (2009) Efficacy of treatment of MS with IFNβ-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME Study. Neurology 72: 1976-83. [23] Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL et al. (2014) Pegulated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol 13: 657-65. [24] Calkwood J, Cree B, Crayton H, et al. (2014) Impact of a switch to fingolimod versus staying on glatiramer acetate or beta interferons on patient- and physicianreported outcomes in relapsing multiple sclerosis: post hoc analyses of the EPOC trial. BMC Neurology 14: 220. [25] Cheung K, Oemar M, Oppe M, et al. (2009) User Guide. Basic information on how to use EQ-5D. Version 2.0. www.euroqol.org/about-eq-5d/publications/user-guide.html. Abgerufen am 10.08.2015. [26] Chwastiak L, Ehde DM, Gibbons LE, et al. (2002) Depressive Symptoms and Severity of Illness in Multiple Sclerosis: Epidemiologic Study of a Large Community Sample. Am J Psychiatry 159: 1862-1868. [27] Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. (2010) Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine 362: 402-415. [28] Comi C, Filippi M, Wolinsky JS, et al. (2001) European/Canadian Multicenter, Double-blind, Randomized, Palcebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer 71 Literaturverzeichnis Acetate on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Ann Neurol 49: 290-297. [29] Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. (2009) Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (preCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 374: 1503-11. [30] Compston A, Coles A (2008) Multiple sclerosis. Lancet 372:1502-17. [31] DGN (Stand Januar 2012, Ergänzung April 2014, Verlängert 21.August 2015, Gültig bis April 2017) Diagnose und Therapie der MS. http://www.dgn.org/leitlinien/11leitlinien-der-dgn/2333-ll-31-2012-diagnose-und-therapie-der-multiplen-sklerose. Abruf am 01. Oktober 2016. [32] Doward LC, McKenna SP, Meads DM, et al. (2009) The development of patientreported outcome indices for multiple sclerosis (PRIMUS). Multiple Sclerosis 15: 10921102. [33] Ebers GC, Sadovnick AD, Risch NJ (1995) A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Nature 377: 150-151. [34] Ebers GC, Traboulsee A, Li D, et al. (2010) Analysis of clinical outcomes according to original traetment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81: 907-912. [35] Filippi M, Wolinsky JS, Comi G (2006) Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI- monitored disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-conrolled study. Lancet Neurology 5(3): 213-220. [36] Fischer JS, Rudick RA, Cutter GR, et al. (1999) The Multiple Sclerosis Functional Composite measure (MSFC): an integrated approach to MS clinical outcome assessment. Multiple Sclerosis 5: 244-250. [37] Fisk JD, Ritvo PG, Ross L, et al. (1994) Measuring the Functional Impact of Fatigue: Initial Validation of the Fatigue Impact Scale. Clinical Infectious Diseases 18 (Supp 1): 79-83. [38] Flachenecker P, Zettl U (2012) Krankheitsverlauf und Prognose. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban &Fischer, München: 59-67. [39] Flachenecker P, Zettl UK (2012) Epidemiologie. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban &Fischer, München: 11-17. [40] Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, et al. (2006) A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 12: 309-320. [41] Forn C, Belenguer A, Parcet-Ibars MA, et al. (2008) Information-processing speed is the primary deficit underlying the poor performance of multiple sclerosis patients in the Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT). Journal of clinical and experimental neuropsychology 30(7): 789-796. 72 Literaturverzeichnis [42] Forrest M, Sun SY, Hajdu R, et al. (2004) Immune Cell Regulation and Cardiovascular Effects of sphingosine 1-Phosphate Receptor Agonists in Rodents Are Mediated via Destinct Receptor Subtypes. The Journal of Phrmacology and Experimental Therapeutics 309: 758-768. [43] Fox E, Edwards K, Burch G, et al. (2014) Outcomes of switching directly to oral fingolimod from injectable therapies: Results of the randomized, open-label, multicenter, Evaluate Patient OutComes (EPOC) study in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders 3: 607-619. [44] Freal JE, Kraft GH, Coryell JK (1984) Symptomatic fatigue in multiple sclerosis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 65(3): 135-138. [45] Fruehwald S et al. (2001) Depression and quality of life in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 104: 257-261. [46] Gale CR, Martyn CN (1995) Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 47:425-448. [47] Gemmel C, Haas J, Harzheim M et al.(2012) Pathophysiologisch ansetzende Therapie. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban&Fischer, München: 247-256. [48] Glanz BI, Healy BC, Rintell DJ, et al. (2019) The association between cognitive impairment and quality of life in patients with early multiple sclerosis. Journal of the Neurogical Sciences 290: 75-79. [49] Gold R, Linington C, Lassmann H (2006) Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research. Brain 129:1953-1971. [50] Goodin DS, Jones J, Li D, et al. (2011) Establishing Long-Term Efficacy in Chronic Disease: Use of Recursive Partitioning and Propensity Score Adjustment to Estimate Outcome in MS. PLoS ONE Vol.6/Issue 11: e22444.doi:10.1371/journal.pone.0022444. [51] Grauer O, Offenhausser M, Schmidt J, et al. (2001) Glucocorticosteroid therapy in optic neuritis and multiple sclerosis. Evidence from clinical studies and practical recommendations. Nervenarzt 72(8): 577-589. [52] Gray O, Butzkueven H (2008) Measurement of disability in multiple sclerosis. Neurology Asia 13: 153-156. [53] Hartung HP, Gonsette R, Konig N et al. (2002) Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 360: 2018-2025. [54] Hautzinger M (1991) Das Beck-Depressionsinventar (BDI) in der Klinik. Der Nervenarzt 62: 689-696. [55] Hein T, Hopfenmüller W (2000) Hochrechnung der Zahl an Multiple Sklerose erkrankten Patienten in Deutschland. Nervenarzt 71:288-94. 73 Literaturverzeichnis [56] Hermann BP et al (1996) A comparison of health-related quality of life in patients with epilepsy, diabetes and multiple sclerosis. Epilepsy Res 25: 113 -118. [57] Hickey AM, Bury G, O`Boyle CA, et al. (1996) A new short form individual quality of life measure (SEIQoL-DW): application in a cohort of individuals with HIV/AIDS. BMJ 313: 29-33. [58] Hobart J, Freeman J, Lamping D, et al. (2001) The SF-36 in multiple sclerosis: Why basic assumptions must be tested. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 71: 363-370. [59] Hobart J, Freeman J, Thompson A (2000) Kurtzke scales revisited: the application of psychometric methods to clinical intuition. Brain 123:1027-1040. [60] Hoffmann F (2012) Pathophysiologisch ansetzende Therapie-Glatirameracetat. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Muliple Sklerose. Elsevier, Urban&Fischer, München: 271-275. [61] Hoffmann FA., Block A (2012) Symptomatische Therapie. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban&Fischer, München: 198-205. [62] Jacobs CD, Cookfair DC, Rudick RA, et al. (1996) Intramuscular Interferon Beta-1a for Disease Progression in Relapsing Multiple Sclerosis. Ann Neurol 39: 285-294. [63] Janardhan V, Bakshi R (2000) Quality of Life and Its Relationship to Brain Lesions and Atrophy on Magnetic Resonance Images in 60 Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol 57: 1485-1491. [64] Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. (1995) Copolyemer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remetting mltiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placbo-controlled trial. Neurology 45: 1268-1276. [65] Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, et al. (2000) Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Multiple Sclerosis 6: 255-266. [66] Jongen JP, Lehnick D, Sonders E, et al. (2010) Health-related qualitiy of life in relapsing remittng multiple sclerosis patients during treatment with glatiramer acetate: a prospective, observational, international, multi-centre study. Health and Quality of life Outcomes 8: 133. [67] Joyce CRB, Hickey A, McGee HM, et al. (2003) A theory-based method for the evaluation of individual quality of life: The SEIQoL. Quality of life Research 12: 275-280. [68] Kahan BD, Karlix JL, Ferguson RM, et al. (2003) Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safty of multiple doses of FTY720 in stable renal transplant patients: a multicenter, randomized, placebo-controlled, phase I study. Transplantation 76: 1079-1084. [69] Kalkers NF, Polman CH, Kitdehaag BMJ (2001) Measuring clinical disability: the MS functional composite. Int. MSJ 8(3): 79-86. 74 Literaturverzeichnis [70] Kappos L, Antel J, Comi C, et al. (2006) Oral Fingolimod (FTY720) for Relapsing Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine 355: 1124-40. [71] Kappos L, Radue EW, Chin P, et al. (2016) Onset of clinical and MRI efficacy occurs early after fingolimod treatment initiation in relapsing multiple sclerosis. J Neurol 263: 254-360. [72] Kappos L, Rodue EW, O`Connor P, et al. (2010) A Placebo-Conrolled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine 362: 387-401. [73] Kappos L (Version 12/2004) Neurostatus. Standardised Neurological Examination and Assessment of Kurtzke´s Functional Systems and Expanded Disability Status Scale. Department of Neurology, University Hospitals, CH-4031 Basel, Switzerland. [74] Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. (2013) Three Times Weekly Glatiramer Acetate in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Ann Neurol 73: 705-713. [75] Kirzinger SS, Jones J, Siegwald A, et al. (2013) Relationship Between DiseaseModifying Therapy and Depression in Multiple Screlosis. Int J MS Care 15: 107-112. [76] Klevan G, Jacobson CO, Aarseth JH, et al. (2014) Health related quality of life in patients recently diagnosed with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 129: 21-26. [77] Köhler W, Hoffmann FA (2012) Klinik der Multiplen Sklerose. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban &Fischer, München: 51-58. [78] Koutsouraki E, Costa V, Baloyannis S (2010) Epidemiology of multiple sclerosis in Europe: a review. International Review of Psychiatry 22(1): 2-13. [79] Kroencke DC, Lynch SG, Denney DR (2000) Fatigue in multiple sclerosis: relationship to depression, disability and disease pattern. Multiple Sclerosis 6: 131-136. [80] Krumbholz M, Meinl E (2012) Immunpathogenese. In: Schmidt RM, Hoffmann FA(Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban &Fischer, München (2012); S. 37-47. [81] Krupp LB, Coyle PK, Doscher C, et al. (1995) Fatigue therapy in multiple sclerosis: Resultsof a double-blind, randomized, parallel trial of amantadine, pemoline, and placebo. Neurology 45: 1956-1961. [82] Krupp LB, La Rocca NG, Muir-Nash J, et al. (1989) The fatigue severity scale. application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Archives of Neurology 46 (10): 1121-1123. [83] Kurtzke JF (2000) Epidemiology of multiple sclerosis. Does this reall point toward an etiology? Lectio Doctoralis. Neurol Sci 21:383-403. [84] Kurtzke JF (1983) Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDSS). Neurology 33: 1444-1452. [85] Lazeron RHC, Langdon DW, Filippi M, et al. (2000) Neuropsychological impairment in multiple sclerosis patients: the role of (juxta)cortical lesion on FLAIR. Multiple Sclerosis 6: 280-285. 75 Literaturverzeichnis [86] Lutterotti A, Martin R (2008) Getting specific: monoclonal antibdies in multiple sclerosis. Lancet Neurol 7: 538-547. [87] MC Horney CA, Ware JE, Raczek A (1993) The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): II. Psychometric and clinical Tests of Validity in Measuring Physical and Mental Health Constructs. Medical Care 31(3): 247-263. [88] McKenna SP, Doward LC, Twiss J, et al. (2010) International Development of the Patinet-Reported Outcome Indices for Multiple Sclerosis (PRIMUS). Value in Health 13(8): 946-951. [89] Metz CM, Patten SB, Archibald CJ, et al. (2004) The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 75: 1045-1047. [90] Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. (2008) Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurology 7(10): 903-14. [91] Milligan NM, Newcombe R, Compston DAS (1987) A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 1. clinical effects. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 50: 511-516. [92] Mills RJ, Young CA (2010) The relationship between fatigue and other clinical features of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 17: 604-612. [93] Minden SL (2000) Mood disorders in multiple sclerosis: diagnosis and treatment. Journal of NeuroVirology 6: 160-167. [94] Mohr DC, Goodkin DE, Likosky W, et al. (1997) Identification of Beck Depression inventory Items Related to Multiple Sclerosis. Journal of Behavioral Medicine 20: 407414. [95] Montalban X, Comi G, O Connor P, et al. (2011) Oral fingolimod (FTY 720) in relapsing multiple sclerosis: impact on health-related quality of life in a phase II study. Multiple Sclerosis Journal 17 (11): 1341-1350. [96] Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (1998) Fatigue and Multiple Sclerosis: evidence-based management strategies for fatigue in multiple sclerosis. Paralyzed Veterans of America, Washington, DC. [97] Neilley LK, Goodin DS, Goodkin DE, et al. (1996) Side effect profile of interferon beta-1b in MS: results of an open label trial. Neurology 46: 552-554. [98] Nortvedt MW et al.(2001) Reduced quality of life among multiple sclerosis patients with sexual disturbance and bladder dysfunction. Mult Scler 7: 231-235.] [99] Nortvedt MW, Riise T, Myhr KM, et al. (1999) Quality of life in multiple sclerosis: measuring the disease effects more broadly. Neurology 53: 1091-1103. [100] O`Boyle CA, Browne J, Hickey AM, et al. (1993) The Schudel for the evaluation of Individual Quality of life (SEIQoL): a Direct Weighting procedure for Quality of Life 76 Literaturverzeichnis Domains (SEIQoL-DW). Administration manual. Department pf Psychology. Royal College of Surgeons in Ireland. [101] O`Connor P, Comi G, Montalban X, et al. (2009) Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Two-year results of a phase II extension study. Neurology 72: 73-79. [102] O`Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. (2009) 250ugr or 500ugr interferon beta1b versus 20mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicenter study. Lancet Neurology 8: 889-97. [103] Pandya R, Patten S (2002) Depression in multiple Sclerosis Associated With Interferon Beta-1a (Rebif). The Canadian Journal of Psychiatry 47 (7). 686. [104] Parmenter NBA, Weinstock-Gutman B, Garg N, et al. (2007) Screening for cognitive impairment in multiple sclerosis using the Symbol Digit Modalities Test. Multiple Sclerosis 13: 52-57. [105] Patti F, Amato MP, Trojano M, et al. (2011) Quality of life, depression and fatigue in mildly disabled patients with relapsing remitting multiple sclerosis receiving subcutaneus interferon beta-Ia: a 3-year results from the COGIMUS (COGnitive Impairment in MUltiple Sclerosis) study. Multiple Scleroisis Journal 17(8): 991-1001. [106] Paty DW, Li D, the UBC MS/MRI Study Group, the IFNB Multiple Sclerosis Study Group (1993) Interferon beta-1b is effective in relapsing-remiting multiple sclerosis. II MRI analysis results f a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 43: 662-667. [107] Pfennings L, Cohen L, Adèr H, et al. (1999) Exploring differences between subgroups of multiple sclerosis patients in health-related quality of life. J Neurol 246: 587-591. [108] Piras MR, Magnano I, Canu EDG, et al. (2003) Longitudal study of cognitive dysfunction in multiple sclerosis: neuropsychological, neuroradiological, and neurophysiological findings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 878-885. [109] Pittock SJ, Lucchinetti CF (2007) The Pathology of MS. New Insights and Potential Clinical Applications. The Neurologist 13: 45-56. [110] Pöhlau D (2012) Pathophysiologisch ansetzende Therapie- Fingolimod. In: Schmidt RM, Hoffmann FA (Hrsg.) Multiple Sklerose. Elsevier, Urban&Fischer, München: 289-297. [111] Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. (2011) Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol 69: 292-302. [112] Polmann CH, O`Connor PW, Havrdova E, et al. (2006) A Randomized, PlaceboConrolled Trial of Natalizumab for relapsing Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine 354(9): 899-910. [113] Porcel J, Rio J, Sanchez-Betancourt A, et al. (2006) Long-term emotional state of multiple sclerosis patients treated with interferon beta. Multiple Sclerosis 12: 802-807. 77 Literaturverzeichnis [114] PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon β-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group (1998) Randomised double-blind placebo-controlled study of interefron β-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 352: 1458-1504. [115] Pugliatti M, Rosati G, Carton H, et al. (2006) The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol 13: 700-722. [116] Pujol J, Bello J, Deus J, et al. (1997) Lesions in the left arcuate fasciculus region and depressive symptoms in multiple sclerosis. Neurology 49: 1105-1110. [117] Putzki N, Katsarava Z, Vago S et al. (2008) Revalence and severity of multiplesclerosis-associated fatigue in treated and untreated patients. European Neurology 59 (3-4): 136-142. [118] Rao SM (1995) Neuropsychology of multiple sclerosis. Curent Opinion in Neurology 8: 216-220. [119] Rebif [prescribing information] New York, NY: Pfizer Inc (2011). [120] Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, et al. (1997) Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: A 18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology 48: 1566-1571. [121] Rothwell PM, McDowell Z, Wong CK, et al. (1997) Doctors and patients don’t agree: cross sectional study of patients' and doctors' perceptions and assessments of disability in multiple sclerosis. BMJ 314: 1580-1583. [122] Rovaris M, Filippi M, Falautano M, et al. (1998) Relation between MR abnormalities and patterns of cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurology 50(6): 1601-1608. [123] Rudick RA, Miller D, Clough JD, et al. (1992) Quality of life in multiple sclerosis. Comparison with inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis. Arch Neurol 49: 1237-1242. [124] Rudick RA, Goelz SE (2011) Beta-interferon for multiple sclerosis. Experimental Cell Resaerch 317: 1301-1311. [125] Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. (2006) Natalizumab plus Interferon beta-1a for Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 354: 911-923. [126] Sadovnick AD, Ebers GC, Dyment DA, et al. (1996) Evidence for genetic basis of multiple sclerosis. The Lancet 347: 1728-1730. [127] Sadovnick AD, Remick RA, Allen J, et al. (1996) Depression and Multiple Sclerosis. Neurology 46: 628-632. [128] Selleberg F, Frederiksen JL, Nielsen M, et al. (1999) Randomized controlled trial of high-dose peroral methylprednisolone in attacks of multiple sclerosis. Ugeskrift for Laeger 161(48): 6625-6629. 78 Literaturverzeichnis [129] Sellner J, Schirmer L, Hemmer B, et al. (2010) The radiologically isolated syndrome: take action when the unexpected is uncovered? J Neurol 257: 1602-1611. [130] Solari A, Radice D (2001) Health status of people with multiple sclerosis: a community mail survey. Neurol Sci 22: 307-315. [131] Sospedra M, Martin R (2005) Immunology of Multiple Sclerosis. Annu Rev Immunol 23: 683-747. [132] Stewart AL, Hays RD, Ware JE (1988) The MOS Short-form General Health Survey. Medical Care 26(7): 724-735. [133] Tellez N, Rio J, Tintore M, et al. (2005) Does the Modified Fatigue Impact Scale offer a more comprehensive assesment of fatigue in MS? Multiple Sclerosis 11: 198202. [134] The IFNB Multiple Sclerosis Study Group (1993) Interferon beta- 1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Neurology 43:655-661. [135] The IFN Multiple Sclerosis study group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group (1995) Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: Final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 45: 1277-1285. [136] Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, et al. (1997) Primary progressive multiple sclerosis. Brain 120: 1085-1096. [137] Trojano M, Paolicelli D, Bellacosa A, et al. (2003) The transition from relapsingremitting MS to irreversible disability: clinical evaluation. Neurol Sci 24(Suppl 5): 68–70. [138] Tsai SJ (2007) Glatiramer acetate could be a potential antidepressant through its neuroprotective and anti-inflammatory effects. Medical hypotheses 69: 145-148. [139] Twiss J, Doward LC, McKenna SP, et al. (2010) Interpreting scores on muliple sclerosis-specific patient reported outcome measures (the PRIMUS and the U-FIS). Health an Quality of Life Outcomes 8: 117. [140] Valko PO, Bassetti CL, Bloch KE, et al. (2008) Validation of the Fatigue Severity Scale in a Swiss Cohort. SLEEP 31(11): 1601-1607. [141] Van Assche G, Van Ronst M, Sciot R, et al. (2005) Progressive Multifocal Leukencephalopathy after Natalizumab Therapy for Crohn´s Disease. N Engl J Med 353: 362-368. [142] Weinstein A, Schwid SIL, Schiffer RB, et al. (1999) Neuropsychologic Status in Multiple Sclerosis After Treatment With Glatiramer. Arch Neurol 56: 319-324. [143] Wettergren L, Kettis-Lindblad A, Sprangers M, et al. (2009) The use, fesibility and psychometric properties of an individualised quality-of-life instrument: a systematic review of the SEIQoL-DW. Qual Life Res 18: 737-746. [144] Wiendl H, Kieseier BC, Hohlfeld R, et al. (2006) Multiple Sklerose-Revision der neuen McDonald-Diagnosekriterien. Der Nervenarzt 77: 1235-1245. 79 Literaturverzeichnis [145] Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ et al. (2003) Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis. PNAS 100(22): 12877-12882. [146] Wynia K, Middel B, van Dijk JP, et al. (2008) The impact of disabilities on quality of life in people with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 14: 972-980. [147] Yildiz M, Tettenborn B, Putzki N (2011) Multiple Sclerosis-Associated Fatigue during Disease-Modifying Treatment with Natalizumab, Interferon-Beta and Glatiramer Acetate. Eur Neurol 65: 231-232. [148] Yousry TA, O`Major E, Ryschkewitsch C, et al. (2006) Evaluation of Patients Treated with Natalizumab for Progresive Multifocal Leukencephalopathy. The New England Journal of Medicine 354: 924-33. [149] Ziemssen T, Hoffman J, Apfel R, et al. (2008) Effects of glatiramer acetate on fatigue and days of absence from work in first-time treated relapsing-remiting multiple sclerosis. Health and Qualitiy of life Outcomes 6: 67. [150] Ziemssen T, Bajenaru OA, Carrá A, et al. (2014) A 2-year observational study of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis converting to glatiramer acetate from other disease-modifying therapies: the COMPTIMIZE trial. J Neurol 261: 2101-2111. 80 Tabellen-, Abbildungs- und Formelverzeichnis 7 Tabellen-, Abbildungs- und Formelverzeichnis _____________________________________________________________________ Tabelle 1: Revidierte McDonald-Kriterien 2010 zur Diagnosestellung einer RRMS [111]6 Tabelle 2: Abgestufte Gliederung EDSS-Gesamtscore [73] .......................................... 31 Tabelle 3: Formeln für die Berechnung und Transformation von Skalenwerten [20] ..... 34 Tabelle 4: Klinische Charakteristika der beiden Patientenkollektive .............................. 38 Tabelle 5: Anzahl und Art der Nebenwirkungen unter den beiden Kollektiven .............. 40 Tabelle 6: Verteilung und Ausmaß der Fatigue ............................................................. 41 Tabelle 7: Verteilung des FSS-Scores unter den beiden Kollektiven ............................ 42 Tabelle 8: Verteilung des MS-FSS-Score unter den beiden Kollektiven........................ 42 Tabelle 9: Verteilung von Fatigue im GLAT-Kollektiv gegenüber FTY-Kollektiv ............ 43 Tabelle 10: Auftreten und Ausmaß von Depression ...................................................... 44 Tabelle 11: Verteilung von Depression im GLAT-Kollektiv gegenüber FTY-Kollektiv.... 45 Tabelle 12: Auftreten und Ausmaß kognitiver ................................................................ 46 Tabelle 13: Ausmaß der Beeinträchtigung der LQ......................................................... 47 Tabelle 14: Resultate der Testverfahren zur Erfassung der LQ .................................... 49 Tabelle 15: Klinische Charakteristika mit Überblick über die 4 Therapiegruppen.......... 50 Tabelle 16: Korrelationen zwischen der Lebensqualität, allgemeinen Krankheitsdaten und der Erkrankungsaktivität ......................................................................................... 51 Tabelle 17: Korrelation zwischen dem aktuellen Erkrankungsstatus und der Lebensqualität................................................................................................................ 53 Tabelle 18: Gesamtkollektiv: Korrelation zwischen den Parametern Fatigue, Kognition und Depression und der Lebensqualität: ....................................................................... 54 Abbildung 1: Stufentherapie der Multiplen Sklerose [31] ............................................... 12 Abbildung 2: Das Messmodell des SF-36. Übernommen von Ware et al. [58] .............. 33 Abbildung 3: Verteilung und Ausmaß der Fatigue in beiden Kollektiven ...................... 41 Abbildung 4: Verteilung und Ausmaß von Depression unter beiden Kollektiven .......... 44 Abbildung 5: Auftreten und Ausmaß kognitiver Defitite unter den Kollektiven .............. 46 Abbildung 6: Verteilung und Ausmaß von Lebensqualitätsdefiziten unter den beiden Kollektiven .................................................................................................................... 47 Formel 1: Bildung der Z-Scores [69] .............................................................................. 29 Formel 2: Transformation der Skalenwerte [20]............................................................. 34 81 82 Anhang 8 Anhang _____________________________________________________________________ 8.1 Eidesstattliche Versicherung Zum Antrag auf Zulassung zur Promotion Zum Dr. med. (med. / med. dent.) Orsini Anna-Lena (Name) (Vorname) Eidesstattliche Versicherung gemäß § 8 Absatz 1 Nr. 3 der Promotionsordnung der Universität Freiburg für die Medizinische Fakultät 1. Bei der eingereichten Dissertation zu dem Thema Lebensqualität und nicht-körperliche Symptome bei schubförmiger Multipler Sklerose: Erfassung in Abhängigkeit der immunmodulatorischen Behandlung und Einfluss nichtkörperlicher Symptome auf die Lebensqualität. Glatirameracetat und Fingolimod. handelt es sich um meine eigenständig erbrachte Leistung. 2. Ich habe nur die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt und mich keiner unzulässigen Hilfe Dritter bedient. Insbesondere habe ich wörtlich oder sinngemäß aus anderen Werken übernommene Inhalte als solche kenntlich gemacht. Niemand hat von mir unmittelbar oder mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen. 3. Die Ordnung der Albert-Ludwigs-Universität zur Sicherung der Redlichkeit in der Wissenschaft habe ich zur Kenntnis genommen und akzeptiert 4. Die Dissertation oder Teile davon habe ich (Zutreffendes bitte ankreuzen) ý bislang nicht an einer Hochschule des In- oder Auslands als Bestandteil einer Prüfungs- oder Qualifikationsleistung vorgelegt. ¨ wie folgt an einer Hochschule des In- oder Auslands als Bestandteil einer Prüfungs- oder Qualifikationsleistung vorgelegt: Titel der andernorts vorgelegten Arbeit: Name der betreffenden Hochschule: Jahr der Vorlage der Arbeit: 82 83 Anhang Art der Prüfungs- oder Qualifikationsleistung: 5. Die Richtigkeit der vorstehenden Erklärungen bestätige ich. 6. Die Bedeutung der eidesstattlichen Versicherung und die strafrechtlichen Folgen einer unrichtigen oder unvollständigen eidesstattlichen Versicherung sind mir bekannt. Ich versichere an Eides statt, dass ich nach bestem Wissen die reine Wahrheit erklärt und nichts verschwiegen habe. _____________________________ Ort und Datum ___________________________________ Unterschrift 83 84 8.2 Anhang Erklärung zum Eigenanteil Die vorliegende Arbeit wurde durch Herrn Prof. Dr. Sebastian Rauer in Zusammenarbeit mit Frau Dr. Annette Baumgartner konzipiert. Die Studie ist als eine Partner-Studie angelegt, in deren Rahmen die Daten von Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RRMS) nach mindestens sechsmonatiger immunmodulatorischer Behandlung verglichen wurden. Hierbei wurden die Daten von vier Studiengruppen (Interferone, Glatirameracetat, Natalizumab, Fingolimod) in zwei Teilstudien untersucht. Auf der Basis von archivierten Patientenunterlagen bzw. Arztbriefen von Januar 2005 bis Juli 2011 des Neurozentrums der Universitätsklinik Freiburg wurde das Patientenkollektiv jeweils eigenständig durch die beiden Studienpartner Elena Gluitz (Interferone und Natalizumab; n=39) bzw. mich, Anna-Lena Orsini (Glatirameracetat und Fingolimod; n=41) ermittelt. Die Rekrutierung der Patienten erfolgte jeweils telefonisch. Im Rahmen eines ambulanten Termins wurden die Verlaufsdaten der Patienten anhand einer ausführlichen allgemeinen und neurologischen Anamnese sowie mittels standardisierter Tests zur Beurteilung der Lebensqualität, der FatigueSymptomatik, der Depression sowie der kognitiven und motorischen Fähigkeiten erhoben und ein neurologischer Status zur Ermittlung des aktuellen Erkrankungsgrades durchgeführt. Die beiden Studienteile (inklusive Recherche, klinische Testung und Analyse der Daten von Patienten) wurden jeweils eigenständig und unabhängig von Frau Elena Gluitz (Interferone bzw. Natalizumab) und mich, Anna-Lena Orsini (Glatirameracetat und Fingolimod) durchgeführt, jeweils nach Vorgaben eines gemeinsamen Studienprotokolls. Die Daten des jeweiligen Studienkollektivs wurden in einer ExcelTabelle von Frau Elena Gluitz (Interferone und Natalizumab) bzw. von mir, Anna-Lena Orsini (Glatirameracetat und Fingolimod) gesammelt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels der Statistiksoftware SPSS, unterstützt durch Frau Dr. Annette Baumgartner. Des Weiteren wurden die Daten beider Teilstudien-Kollektive durch Frau Dr. Annette Baumgartner zu einem Datensatz als Gesamtkollektiv (umfassend alle Patientendaten 84 85 der Anhang Kollektive Interferone, Glatirameracetat, Natalizumab, Fingolimod; n=80). zusammengefasst und zwecks Korrelationen im Gesamtkollektiv ebenfalls statistisch mittels der Statistiksoftware SPSS ausgewertet. Die anschließende Bearbeitung dieser gemeinsamen Daten, wurde ebenfalls eigenständig und unabhängig von beiden Studienpartnern, Elena Gluitz und mich, Anna-Lena Orsini, dargestellt, interpretiert und diskutiert bzw. entsprechend in der Dissertation verfasst. Die Betreuung der Dissertation erfolgte maßgeblich durch Frau Dr. Annette Baumgartner und wurde unterstützt durch Herrn Prof. Dr. Sebastian Rauer. 85