Resistenz von
Mikroorganismen
M. Kresken
1
Antibiotika-Resistenz
 Resistenz ist ein natürliches Phänomen.
 Einige Erreger sind natürlicherweise gegen bestimmte
Antibiotikaklassen resistent.
 Alle Bakterien haben die Fähigkeit, Resistenzen zu
entwickeln oder zu erwerben.
 Der Gebrauch von Antibiotika erzeugt einen selektiven
Druck, der die Resistenzausbreitung begünstigt.
M. Kresken
2
Der Multiplikatoreffekt
Antibiotika-Gebrauch
 verstärkt die Selektion resistenter Stämme
 erhöht das Risiko, dass Patienten sich mit
resistenten Stämmen infizieren
x
Ausbreitung der resistenten Stämme von
einem Menschen zu anderen multipliziert die
Resistenz
M. Kresken
3
Antibakterielle Resistenz
 Problem weltweit
 Assoziiert mit erhöhter Morbidität,
Letalität und Krankenhauskosten
 Zunahme der Resistenz sowohl in
der Klinik als auch im ambulanten
Bereich
In den USA neu
zugelassene
Medikamente
18
15
12
9
6
3
0
19831987
http://www.idsociety.org/WorkArea/showcontent.aspx?id=5554;
Boucher et al. (2009) Clin Infect Dis 48: 1-12
19881992
19931997
19982002
20022007
M. Kresken
5
6
Quelle: EARS-Net; http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/maps_report.aspx
PEG-Resistenzstudie
 Longitudinalstudie seit 1975
 20 bis 30 Labore in Deutschland, Schweiz und
Österreich (vorwiegend an Krankenhäusern der
Maximalversorgung)
 200 klinische Isolate / Labor
 Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Staphylokokken, Enterokokken
 Einheitliche Methodik der Identifizierung der
Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfung
(Bestimmung von MHK-Werten)
M. Kresken
7
PEG-Resistenzstudie
Trends der Resistenzentwicklung
 Zeitraum 1975 bis Mitte der 80er Jahre
 unveränderte Resistenzlage oder rückläufige
Tendenz bei den meisten Bakteriengruppen
 Zeitraum Mitte der 80er Jahre bis 2010
 bei den meisten Bakteriengruppen Zunahme
der Resistenz gegenüber
vielen Antibiotika
M. Kresken
8
Resistenzentwicklung bei E. coli gegen Ampicillin
PEG-Resistenzstudie, 1975-2010
Anstieg 1984-2010: ~1,4%/Jahr
Jahr
n
987 1129 1344 1573 1401 1381 520 381 834 431 1323 783 783 619 745 648 627
M. Kresken
9
Risiko - Konstellation
 Zahlreiche Faktoren begünstigen das
Auftreten von resistenten Bakterien
 Wichtigste Faktoren sind:
- Existenz von Resistenzgenen
- Ausmaß des Gebrauchs von Antibiotika
M. Kresken
10
Resistente Staphylococcus aureus
 1944
 1949
 1950+
 1960
 1961
 1980+
 1996
 Juni 2002
M. Kresken
Einführung von Penicillin G
50% Penicillin-resistente Stämme
(bla-Gen)
Resistenz gegen Cycline, Makrolide,
Aminoglykoside, Chloramphenicol
Einführung von Methicillin, Oxacillin
MRSA (Methicillin/Oxacillin-resistenter SA)
Epidemische Ausbreitung von MRSA;
Multiresistenz, Zunahme des
Vancomycinverbrauches
VISA / GISA
VRSA / GRSA
11
Spezies-spezifische Entwicklung
der Resistenz gegenüber Penicillin



Staphylococcus aureus: bei niedrigem
Selektionsdruck 50% resistente Stämme nach 5
Jahren; heute weltweit 70-80%
Streptococcus pneumoniae: erstmals 1962
beschrieben; heute regional unterschiedlich <1 bis
50% resistente Stämme
Streptococcus pyogenes: bei hohem Selektionsdruck
weltweit kein resistenter Stamm beschrieben
M. Kresken
12
Spezifität der Resistenz
 Substanz
 Bakterien-Spezies
 Region
M. Kresken
13
Resistenz
 Natürliche Resistenz
 Erworbene Resistenz
M. Kresken
14
Resistenzmechanismen
Enzyme
zerstören AB
Effluxpumpen
(pumpen AB hinaus)
Permeabiltätsbarriere
(AB gelangt nicht in die Zelle)
Enzyme
modifizieren AB
AB bindet an
Zielstruktur
AB
gelangt in
die Zelle
Empfindlich
AB = Antibiotikum
Veränderung der
Zielstruktur
(Bindung des AB wird
verhindert)
Bildung einer
alternativen Zielstruktur
(Bindung des AB wird
verhindert)
Protektion der
Zielstruktur
(Bindung des AB wird
verhindert)
Resistent
15
Treibende Kräfte für den Erwerb von
Resistenzeigenschaften
 Veränderung vorhandener genetischer
Information (z. B. Punktmutation, Deletion,
Insertion)
 Aufnahme neuer genetischer Information
(z. B. Plasmide, chromosomale Fragmente)
 Selektion
 Klonale Ausbreitung
M. Kresken
16
Aufnahme von Resistenzgenen
Konjugation
Transduktion
(Multiresistenzplasmide,
Enterobacteriaceae)
(chromosomale
Fragmente,
Pseudomonas)
Transformation
(chromosomale
Fragmente,
Pneumokokken)
M. Kresken
17
Selektion auf Resistenz
Antibiotikum
M. Kresken
18
Verbrauch von Antibiotika
in USA
Bereich
Verwendung
Humanmedizin
(50%)
20% Klinik
Veterinärbereich
(50%)
M. Kresken
80% Praxis
20% Therapie
80% Prophylaxe /
Leistungsförderung
Harrison & Lederberg, 1998
Zweifelhafte
Verwendung
20-50% unnötig
40-80% sehr
fraglich
19
Selektion von Resistenz
7 Probanden erhielten Ciprofloxacin
2mal tgl. 750 mg über 7 Tage
Fluorchinolon-resistente S. epidermidis
wurden im Durchschnitt nach 2,7 Tagen
im Axillarbereich nachgewiesen.
M. Kresken
Hoiby et al. (1997) Lancet 349(9046):167-9
20
Ausbreitungstypen der Resistenz
 Ausbreitung bei einem einzelnen Patienten
(Patientenstamm)
- Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis
 Ausbreitung in einer Region
(Krankenhausstamm, Epidemiestamm)
- Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus
 Globale Entwicklung
(Weltstamm)
- Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae
M. Kresken
21
Penicillin-resistente Klone von Streptococcus pneumoniae
6B
6B
USA
6B
6B 9V
23F
SA
M. Kresken
23F
23F
19A
23F
6B
Asien
Hakenbeck et al. (1998) Chemother J; 7: 43-9
22
Klonale Ausbreitung der Resistenz
 Krankenhäuser, Tageseinrichtungen,
Altersheime etc.
 Fäkal-oral (sanitäre Einrichtungen,
Tierprodukte)
 Sexuelle Übertragung
 Aerogene Übertragung (Tröpfcheninfektion)
 Reisetätigkeit
M. Kresken
23
24
Multiresistenz
 Wahres Gefahrenpotential geht von
mehrfach resistenten Stämmen aus.
 Resistente Bakterien können offensichtlich
schneller (weitere) Resistenzgene erwerben
als sensible Bakterien.
M. Kresken
25
Multiresistente Erreger
 Methicillin-resistente S. aureus (MRSA)
 Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE)
 Penicillin-resistente S. pneumoniae (PRSP)
 Mehrfach-resistente gramnegative
Bakterien
M. Kresken
26
Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf Intensivstationen
ICU-KISS; 345 ICUs, 2005-2009; 946.485 Patienten; 3.456.110 Pt
Resistente Erreger/100 Patienten
2009
 MRSA: 1/72;
13.468 Patienten
 ESBL: 1/179;
3.466 Patienten
 VRE 1/500;
1.260 Patienten
Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: 87-93
27
28
Berlin, 5.12.2013; Nr. 28
29
http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf
 382.600 Infektionen durch
multiresistente Erreger
 25.100 zusätzliche Todesfälle
 2.536.000 zusätzliche
Krankenhaustage
 mindestens 1,5 Mrd. € pro Jahr
geschätzte Kosten für
Gesundheitspflege und
Produktivitätsverlust
30
http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf
The bacterial challenge:
time to react
A call to narrow the gap
between multidrug-resistant
bacteria in the EU and the
development of new
antibacterial agents
http://www.emea.europa.eu/pdfs/hu
man/antimicrobial_resistance/EMEA- 31
576176-2009.pdf
Herunterladen

Pharmakologie_Teil_6_Resistenz_von_Mikroorganismen_neu