Humangenetische Beratung

Seminar 23.6.2007 Arbeitsgruppe „Studium und Behinderung“
Humangenetische Beratung
Dr. med. Heidi Kleen
Fachärztin für Humangenetik
Guten Morgen,
Sie haben sich für das heutige Treffen den Schwerpunkt Humangenetik ausgewählt und Herrn Dr. Rettenberger und mich gebeten, von unserer Arbeit zu
berichten. Wir arbeiten in zwei verschiedenen Bereichen der Humangenetik, die
sich ergänzen: Herr Dr. Rettenberger auf dem Gebiet der Laborgenetik, ich
den Bereich der Humangenetischen Beratung.
Grundlage für unsere Arbeit ist die genetische Forschung- in den letzten 30
Jahren, also der Zeit, die ich als Humangenetikerin arbeite, hat sich ein
enormer Wissenszuwachs ergeben, der das Angebot an Personen, die eine
genetische Beratung in Anspruch nehmen, deutlich vergrößert.
Humangenetische Beratung
ist zum einen ein Angebot an Familien, in denen ein oder mehrere Familienangehörige eine Fehlbildung oder Erkrankung aufweisen, die schon im Kindesoder Jugendalter schwerwiegende Probleme erwarten lässt.
Die sind z.B. angeborene Herzfehler, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, „offener
Rücken“ Chromosomenanomalien wie Down-Syndrom („Mongolismus“),
Stoffwechselerkrankungen wie Mucoviscidose,Galactosämie oder Phenylketonurie, aber auch Muskelerkrankungen (z.B. Muskeldystrophie Duchenne)
oder schwerwiegende Hörstörungen.
Es werden aufgrund des Familienstammbaumes individuelle Risiken berechnet;
zum Teil können Untersuchungen auf Anlageträgerschaft und /oder vorgeburtliche Untersuchungen auch bei entfernteren Verwandten angeboten werden.
Sofern ein Kind eine schwerwiegende Entwicklungsverzögerung in Kombination
mit körperlichen Fehlbildungen oder auch kleineren Anomalien aufweist, kann
ein genetisches Syndrom vorliegen.
Hier kann der Genetiker bei der Abklärung helfen- es gibt an dem Krankenhaus,
in dem ich meine Praxis habe, das Angebot der „Kindersprechstunde“, in dem
ich, z.T. zusammen mit Ärzten der Kinderklinik versuche, Krankheitsbilder
zuzuordnen, sprich klinische (Verdachts-) Diagnosen zu stellen, die dann evtl.
mit laborgenetischen Methoden bestätigt werden.
Weiterhin ist genetische Beratung/ Untersuchung sinnvoll bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch vor evtl. reproduktionsmedizinischer Behandlung, bei
Paaren mit wiederholten Fehl-/ Totgeburten, aber auch vor Fruchtwasseruntersuchung (aus „Altersindikation“ oder bei „familiären Risiken“ ) .
Es sind auch eine Reihe genetische bedingter Erkrankungen bekannt, die erst in
mittlerem/ höheren Lebensalter gesundheitliche Probleme erwarten lassen. Dies
sind zum Beispiel neuromuskuläre Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Chorea
Huntington, familiäre Alzheimer-Erkrankung oder auch familiäre Tumorleiden
(familiärer Brustkrebs, familiärer Darmkrebs...) – auch hier kann genetische
Beratung und Untersuchung auf Anlageträgerschaft sinnvoll sein.
Genetische Beratungen werden auf Überweisung von Hausarzt oder Fachärzten
nur nach vorheriger Terminabsprache durchgeführt.
Der Beratungsablauf sieht vor, daß zunächst von den Ratsuchenden der
„Beratungsauftrag“ formuliert wird- sprich die interessierenden Fragen (meist
nach Höhe des Wiederholungsrisikos für ein bestimmtes Krankheitsbild, evtl.
Möglichkeiten genetischer Diagnostik zum Beispiel zur Bestätigung einer
Anlageträgerschaft, Möglichkeiten vorgeburtlicher Diagnostik..) von den
Patienten gestellt werden.
Danach wird die „Familienanamnese und der Stammbaum über 3 Generationen
aufgenommen, die Familienmitglieder mit bestimmten Fehlbildungen/Erkrankungen hierin eingetragen.
Häufig ergibt sich aus dieser Stammbaumkonstellation bereits eine Risikoabschätzung, die den Patienten mitgeteilt wird, teilweise müssen aber auch von
Familienangehörigen Befunde angefordert werden, diese gesichtet/bewertet
werden, evtl, genetische Untersuchungen veranlasst werden und es kann erst in
einem weiteren Gespräch die gestellte Frage beantwortet werden.
Lt. unseren Richtlinie sollte die Beratung „nicht-direktiv“ sein- sprich lediglich
den Patienten die Grundlagen für eine eigenständige Entscheidung über das
weitere Vorgehen ermöglichen.
Wir teilen den Risikobereich und die evtl. Möglichkeiten vorgeburtlicher
Diagnostik mit- ob sich ein Paar aber zu einer Schwangerschaft und in einer
Schwangerschaft evtl. zu angebotenen vorgeburtlichen Untersuchungen
entschließt oder nicht, bleibt jedem überlassen.
Gemäß § 218 a ist “ ein Schwangerschaftsabbruch nicht rechtswidrig, wenn
der Abbruch der Schwangerschaft unter Berücksichtigung der gegenwärtigen
und zukünftigen Lebensverhältnisse der Schwangeren nach ärztlicher Erkenntnis angezeigt ist, um die Gefahr für das Leben oder die Gefahr einer schwerwiegenden Beeinträchtigung des körperlichen oder seelischen Gesundheitszustandes der Schwangeren abzuwenden....- es ist also die Zumutbarkeit für die
Schwangere, die die Richtlinie bestimmt, nicht – wie dies leider einmal wareine politische Ideologie. Ein Schwangerschaftsabbruch nach vorgeburtlicher
Diagnostik ist gesellschaftlich akzeptiert bei anzunehmender „schwerer, nicht
behandelbarer Anomalie/ Erkrankung“ des Feten, wobei es aber keine Liste
gibt, welche Anomalien schwer und nicht behandelbar sind- in der Regel
versteht man hierunter ganz streng Anomalien, die nicht mit dem Überleben
eines Kindes vereinbar sind (z.B. fehlende Anlage von Großhirn oder Nieren,
wesentlich zu kleine Lungen..), aber auch viele Chromosomenanomalien
erfüllen die Definition- auch hier gibt es Befunde, die schwere Organstörungen
erwarten lassen, die letztendlich deutlich lebensverkürzend sind (die meisten
Kinder mit Trisomie 13 oder 18 versterben noch in der Schwangerschaft oder
wenige Tage/Wochen nach der Geburt).
Ein Grenzfall sind sicherlich Feten mit Trisomie 21- zu erwarten ist ein DownSyndrom („Mongolismus“). Was Ihnen vielleicht nicht bekannt ist- auch diese
Kinder werden häufig nicht lebend geboren, können aber lebensfähig sein und
eine relativ hohe Lebenserwartung haben- insofern stehen Eltern bei dieser
Diagnose vor einem Dilemma.
Nochmal- NICHT der Gynäkologe oder der Genetiker entscheidet über das
Fortführen oder den Abbruch einer Schwangerschaft- bei allen obengenannten
Diagnosen wird ggfs. dem Wunsch der Eltern entsprochen, wenn diese die
Schwangerschaft fortführen möchten oder bei Entscheidung der Eltern zu einem
Abbruch diese Entscheidung akzeptiert.
Sofern die voraussichtlich zu erwartende Fehlbildung /Erkrankung behandelt
werden kann (z.B. Operation von Gesichtsspalten, Herzfehler oder Medikamente
/Diät bei Stoffwechselerkrankungen) sind die Voraussetzungen für eine ElternEntscheidung nicht erfüllt- auch bei nachgewiesener Fehlbildung wird in der
Regel den Eltern die Option des Abbruchs nicht gegeben.
Die Zahlen im Verhältnis: in dem Krankenhaus , an dem ich meine Praxis habe,
werden jährlich ca. 1200 Kinder geboren- es gibt ca. 150 Abbrüche im Rahmen
der „Fristenregelung“ in den ersten 12 Wochen nach Eintritt der
Schwangerschaft (die meisten Kinder wären vermutlich gesund geboren
worden!) und jährlich 5-8 Abbrüche , nachdem bei vorgeburtlicher genetischer
Diagnostik ein pathologischer Befund erhoben wurde.
Ich möchte nun zu verschiedenen Situationen, in denen „Stammbaumgenetik“
und Laborgenetik eine Rolle spielen, Fallbeispiele ausführen, die meine Arbeit
verdeutlichen.
Noch aus der Schule bekannt ist Ihnen vermutlich ein solches Chromosomenbild. Die normalerweise 46 Chromosomen liegen im Zellkern jeder Zelle vor
und können im Lichtmikroskop mit ca. 3000facher Vergrößerung auf diese
Weise dargestellt werden. Auf den Chromosomen liegen- aneinandergereiht wie
Perlen auf einer Perlenschnur- die einzelnen Erbanlagen- nach heutiger
Kenntnis ca. 38.000 auf dem „haploiden“ = einfachen Chromosomensatz. Jeder
Mensch hat zwei haploide Chromosomensätze- einen von der Mutter, den
anderen vom Vater vererbt.
Wenn eine einzelne Erbanlage verändert ist, kann dies Auswirkungen habenman kennt „dominante“ Mutationen = Veränderungen, wo eine Veränderung
auf dem mütterlichen oder väterlichen Allel genügt, um eine Krankheit/anomalie
hervorzurufen.
Bei rezessiven Krankheitsbildern sind beide Eltern Träger einer Defektanlage,
die aber durch die „gesunde“ Partneranlage überdeckt wird. Nur wenn die
Defektanlagen beider Eltern bei einem Kind zusammentreffen und ein Kind zwei
Mutationen in beiden Allelen eines Gens hat, kommt es zum Auftreten einer
Krankheit.
Der dritte Erbgang ist der X-gebundene Erbgang. Sie wissen vermutlich noch,
daß Frauen zwei X-Chromosomen, Männer ein X- und ein Y-Chromosom als
Geschlechtschromosomen haben, wobei die Gene, die auf dem X-Chromosom
bzw. auf dem Y-Chromosom liegen, nicht identisch sind.
Wenn eine Frau auf einem ihrer X-Chromosomen eine (rezessive) Mutation in
einem Gen aufweist,spielt das für sie keine Rolle- sie ist- genau wie die
Anlageträger autosomal-rezessiver Erkrankungen- gesund. Wenn sie das XChromosom mit der Genveränderung aber an einen Sohn vererbt, wird das
veränderte Gen nicht durch ein „stärkeres“ gesundes Gen auf dem Partnerchromosom kompensiert, der Sohn weist damit eine Krankheit auf.
1. Familie mit dominant vererbter Glasknochenkrankheit/ Bindegewebsschwäche
Diese Familie lernte ich kennen, nachdem eine Mutter bei Geburt ihres dritten
Kindes fast verblutet wäre, nachdem es zu einer Uterusruptur, einem Riß in der
Gebärmuttermuskulatur kam.
Erst nach diesem dramatischen Ereignis, das zum Glück gut ausging- Mutter
und Kind wurden gerettet, auch die kleine Tochter entwickelt sich recht gutteilte die Mutter mit, daß sie als Kind eine „Glasknochenkrankheit“ gehabt
habe- sie hatte bis zur Pubertät ca. 10 Knochenbrüche bei z.T. Bagatelltrauma,
hat eine sehr weiche Haut und leicht „blaue Flecke“. Wie es recht typisch für
Menschen mit einer solchen Glasknochenkrankheit ist, hat sie graue Augenbindehäute (die aber dem Gynäkologen nicht aufgefallen waren).
Sie berichtete, daß eine Cousine väterlicherseits deutlich stärker betroffen sei
als sie- die Cosuine hatte bis zur Pubertät 10 Brüche von Arm-Bein oder
Finger-Zehenknochen, auch nach der Pubertät weitere Brüche- bei Geburt des
ersten Kindes einen Bruch des Beckens, danach noch Finger/Zehenbrüche.
Die Cousine hat zwei vermutlich von der familiären Bindegewebserkrankung
betroffene Töchter- eine hatte in den ersten 10 Jahren ihres Lebens 15 Brüche,
die andere bis zum 7. Lebensjahr 7 Brüche.
Alle Betroffenen haben graue Augenbindehäute.
Die Betroffenen sind über die Väter/Großväter verwandt. Einer der älteren
Männer hatte im Kindesalter auch einige Brüche- es war der Tochter bekannt,
daß er im Gipsbett gelegen habe. Der andere Vater hat lediglich die grauen
Skleren und eine „Bindegewebsschwäche“.
Für Glasknochen/Bindegewebsschwäche (Kollagenosen) sind verschiedene
Genmutationen bekannt. Derzeit läuft eine molekulargenetische Untersuchung,
die aber noch nicht abgeschlossen ist.
Dominante Vererbung ist auch bei einer Reihe von Skelettdysplasien, Zystennieren des Erwachsenenalters, familiärem Brustkrebs.. bekannt.
2. Familie mit autosomal-rezessiver Taubheit
Es handelt sich um eine türkische Familie, die in Deutschland lebt- sehr junge,
blutsverwandte Eltern, die zunächst eine gesunde Tochter bekamen, danach
zwei Töchter mit hochgradiger Schwerhörigkeit und als viertes Kind einen Sohn
mit normalem Gehör.
Beide Eltern hören, in der großen Verwandtschaft- die Mutter hat 12 Geschwister, der Vater 7 Geschwister mit zahlreichen Nachkommen- gibt es aber wohl
weitere schwerhörige Familienmitglieder- der Großmutter ist wohl als erste
aufgefallen, daß die Enkelin nicht hört- sie kannte die Anzeichen aus der
Familie.
Problem in dieser Familie ist die Blutsverwandtenehe, die in der Türkei auch
heute noch eine ganz „normale“ Konstellation ist- Sie sehen an den Doppellinien, daß außer meiner Familie auch ein Bruder der Frau mit eine Schwester
des Mannes blutsverwandt verheiratet ist, auch die Eltern des Mannes sind
Vetter und Cousine. (auch in Deutschland wäre dies gesetzlich erlaubt, ist aber
inzwischen sehr selten geworden)
Für familiäre Taubheit sind inzwischen mehrere Gene bekanntIn dieser Familie wurde zunächst in zwei häufigen Genen, im sog. Connexin- 30
und Connexin-26-Gen eine Mutationssuche durchgeführt, die aber keine
Mutation zeigten Im Rahmen eines Forschungsprojektes wurde dann die
Gesamtfamilie untersucht, eine Mutation im sog. DFNB12-Gen gefunden.
Erwartungsgemäß zeigen beide Eltern ein verändertes Allel, der kleine Sohn
ebenfalls, die große Tochter bekam von beiden Eltern das normale Allel.
In dieser Familie erkundigte sich der Vater genau, wer von den Kindern einen
Vetter heiraten kann und wer nicht!
Mit AR Vererbung werden auch viele Stoffwechselerkrankungen (Mucoviscidose, Galactosämie, Fructosurie.. ) vererbt.
2. Familie mit Muskeldystrophie Duchenne
Die Muskeldystophie Duchenne ist eine Erkrankung, die in der Regel nur Jungen betrifft. Nach zunächst normaler Entwicklung wird vielfach bereits ab der
Kleinkinderzeit/Einschulungsalter eine Schwäche in der Beinmuskulatur bemerkbar- Treppensteigen, Laufen wird immer schwerer, ab der Pubertät wird in
der Regel ein Rollstuhl benötigt. Die Erkrankung greift später auf andere
Mukelpartien über, die Betroffenen werden zunehmend weniger mobil, werden
pflegebedürftig und versterben meist im jungen Erwachsenenalter letztlich an
einer Mitbeteiligung auch der Atemmuskulatur.
In dieser Familie gibt es zwei betroffene Brüder, beide inzwischen > 20 Jahre
alt. Beide werden zu Hause gepflegt. Die Schwestern und auch die Cousinen
wissen um die Möglichkeit, daß auch sie betroffene Söhne bekommen könntensie wünschten Beratung und „Abklärung“.
In der Familie wurden mehrere Beratungen durchgeführt.
1. Beratung fand statt für die ältere Schwester von zwei betroffenen Brüdern. Es
war schon nach der Geburt des zweiten betroffenen Sohnes von den Eltern
eine Beratung in Anspruch genommen worden, auch wurde damals- mit noch
etwas anderen Methoden als heute- eine genetische Untersuchung durchgeführt, die die Mutter und eine Schwester mit hoher Wahrscheinlichkeit als
„Anlageträgerinnen“ erkennen ließ.
Bei der Tochter wurde die gleiche Untersuchung durchgeführt, auch sie wurde
als Anlageträgerin bestätigt . Meines Wissens hat sie sich bisher nicht zu einer
Schwangerschaft entschließen können.
Die zweite Beratung wurde bei einer Cousine durchgeführt, kurz bevor diese
heiratete. Auch bei ihr wurde aufgrund der Untersuchung die Anlageträgerschaft mit hoher Wahrscheinlichkeit bestätigt- die erste Schwangerschaft wurde
auf Wunsch der Eltern abgebrochen, nachdem ein männliches Kind mit dem XChromosom, das mit hoher Wahrscheinlichkeit das veränderte „DystrophinGen“ trug, bestätigt war.
Damals wurde geraten, noch etwas mit einer evtl. weiteren Schwangerschaft zu
warten, da eine Sequenzierung (= Bestimmung der Abfolge aller „Buchstaben
des genetischen Alphabets dieser Erbanlage) in der Familie sinnvoll und
möglich erschien.
Nach Aussage eines Kollegen in Oldenburg ist inzwischen eine weitergehende
molekulargenetische Untersuchung erfolgt, eine Punktmutation (ein einzelner
veränderter „Buchstabe“)gefunden und es liegt wieder eine Schwangerschaft
vor, die hoffentlich zu einem guten Ende führt.
Weitere X-gebunden rezessive Erkrankungen sind Farbenblindheit, Bluterkrankheit, oculärer Albinismus und das fragile X-Syndrom. Hierzu hat Herr Rettenberger einen Stammbaum mitgebracht und wird die Labordiagnostik erläutern.
Wie oben aufgeführt, gibt es aber auch recht häufig die Frage, ob der Genetiker
ein Kind, das körperliche Anomalien hat und vielleicht „komisch aussieht“ sagen kann, um welches Krankheitsbild es sich handelt. Dies sind häufig „Sorgenkinder“ der Familie, man hofft, durch die Diagnose auch eine Behandlungsmöglichkeit zu haben.
In diesen Fällen werden die Vor-Befunde anderer Kollegen gesichtet, das Kind
von mir und evtl. einem Kollegen aus der Kinderklinik untersucht, wobei der
Genetiker auch nach kleinen sog. „Dysmorphiezeichen“ sieht- wie einer auffällig geformten Ohrmuschel, tiefliegenden Augen, einer besonderen Nasenform,
einem kurzen oder krummen kleinen Finger – also vielfach Merkmale, die keine
Bedeutung für die Funktion von Ohren, Nase oder Händen haben. Auch kleine
Abweichungen sind aber manchmal hinweisend für ein bestimmtes „Syndrom“ –
so heißt eine charakteristische Kombination von kleineren oder größeren Auffälligkeiten.
Nur selten ergibt sich aber aus der Diagnose eine spezifische Behandlungsmöglichkeit: sehr viel häufiger richtet sich die Förderung nach den bei einem
Kind bestehenden Hauptproblemen- also unabhängig von der Zuordnung
Krankengymnastik /Ergotherapie für Kinder mit motorischen Problemen,
Logopädie für Kinder mit Sprachproblemen, eine Sonderschule für Kinder mit
Lernschwäche oder geistiger Behinderung.
Trotzdem ist es für Eltern häufig eine Erleichterung, wenn eine Diagnose
gestellt werden kann- optimal, wenn zur klinischen Diagnose (also dem, was ich
aufgrund der besonderen Merkmale als wahrscheinlich erachte) auch die
molekulargenetische Bestätigung hinzukommt.
Hierzu wie zu den Möglichkeiten vorgeburtlicher Untersuchungen wird nun
Herr Rettenberger etwas berichten.