Vectibix, INN-panitumumab
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Vectibix 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg Panitumumab. Jede Durchstechflasche enthält entweder 100 mg Panitumumab in 5 ml, 200 mg in 10 ml oder 400 mg in 20 ml. Die endgültige Konzentration von Panitumumab darf 10 mg/ml nicht überschreiten, wenn es, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, zubereitet wurde. Panitumumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNATechnologie in einer Säugetierzelllinie (CHO) hergestellt wird. Sonstige Bestandteile: Jeder ml des Konzentrates enthält 0,150 mmol Natrium, was 3,45 mg Natrium entspricht. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). Farblose Lösung, die durchscheinende bis weiße, sichtbare amorphe, proteinöse PanitumumabPartikel enthalten kann. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Vectibix ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des metastasierten, EGFR-exprimierenden kolorektalen Karzinoms mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapieregime versagt haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Die Behandlung mit Vectibix sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Durchführung von Tumortherapien erfahren ist. Der Nachweis der Expression des nicht-mutierten KRAS-Gens sollte mittels validierter TestMethoden durch ein erfahrenes Labor erfolgen. Die empfohlene Dosis von Vectibix beträgt 6 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. Vectibix muss vor der Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration, die 10 mg/ml nicht überschreitet, verdünnt werden (Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6). 2 Art der Anwendung Die Anwendung von Vectibix erfolgt als intravenöse Infusion durch einen peripheren Venen- oder Verweilkatheter mittels Infusionspumpe und unter Verwendung eines In-Line-Filters mit einer Porengröße von 0,2 oder 0,22 Mikrometern und niedriger Protein-Bindungskapazität. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt ungefähr 60 Minuten. Bei Dosierungen über 1000 mg muss die Infusionsdauer ungefähr 90 Minuten betragen (Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6). Die Infusionsschläuche müssen vor und nach der Anwendung von Vectibix mit NatriumchloridLösung durchgespült werden, um eine Vermischung mit anderen Arzneimitteln oder i.v.-Lösungen zu vermeiden. Nicht als rasche intravenöse bzw. als Bolus-Injektion anwenden. Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Besondere Patientengruppen Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vectibix wurden nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. In klinischen Studien wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet. Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern; Vectibix darf bei Patienten, die jünger als 18 Jahre alt sind, nicht angewendet werden. 4.3 Gegenanzeigen Vectibix ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie oder Lungenfibrose (siehe Abschnitt 4.4). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hautreaktionen Hautreaktionen, eine pharmakologische Wirkung, die bei epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)-Inhibitoren beobachtet wurde, treten bei nahezu allen mit Vectibix behandelten Patienten (ungefähr 90%) auf; diese sind mehrheitlich leicht bis mäßig im Schweregrad (siehe Abschnitt 4.8). Sollte ein Patient Hautreaktionen dritten Grades (NCI-CTC/CTCAE) oder höher entwickeln oder werden die Hautreaktionen als nicht tolerierbar eingeschätzt, ist die Anwendung von Vectibix vorübergehend auszusetzen, bis eine Besserung eingetreten ist (≤ Grad 2). Nach Besserung auf ≤ Grad 2 sollte die Behandlung mit Vectibix mit 50% der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Treten die Hautreaktionen dann nicht wieder auf, so ist die Vectibix-Dosierung in Schritten von 25% zu erhöhen, bis die empfohlene Dosis erreicht ist. Bilden sich die Hautreaktionen nach Auslassen von ein oder zwei Anwendungen von Vectibix nicht zurück (auf ≤ Grad 2) oder treten sie bei 50% der ursprünglichen Dosis erneut auf oder sind nicht mehr tolerierbar, so muss Vectibix endgültig abgesetzt werden. In klinischen Studien beobachtete man in Folge der Entwicklung schwerer Hautreaktionen (einschließlich Stomatitis) infektiöse Komplikationen einschließlich Sepsis, in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf, sowie lokale Abszesse, die Inzision und Drainage erforderten. Patienten, die 3 schwere Hautreaktionen entwickeln oder deren Hautreaktion sich während der Behandlung mit Vectibix verschlechtert, müssen hinsichtlich entzündlicher oder infektiöser Folgeerscheinungen (einschließlich bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes) überwacht werden; eine adäquate Behandlung ist ggf. unverzüglich einzuleiten. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Vectibix erhalten und Hautausschläge/Hautreaktionen entwickeln, ein Sonnenschutzmittel verwenden und eine Kopfbedeckung tragen. Außerdem sollten sich diese Patienten nur sehr eingeschränkt dem Sonnenlicht aussetzen, da Sonnenlicht jegliche möglicherweise auftretende Hautreaktion verstärken kann. Pulmonale Komplikationen Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie oder Lungenfibrose oder entsprechender Anamnese wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Da interstitielle Lungenerkrankungen (ILD Interstitial Lung Disease) mit EGFR-Inhibitoren beobachtet worden sind, ist im Fall von akut einsetzenden oder sich verschlechternden Lungensymptomen die Behandlung mit Vectibix zu unterbrechen und die Symptome sind unverzüglich abzuklären. Falls eine Pneumonie oder Lungeninfiltrate diagnostiziert werden, ist Vectibix abzusetzen und der Patient entsprechend zu behandeln. Elektrolytstörungen Bei einigen Patienten wurde ein zunehmend sinkender Magnesiumspiegel im Serum beobachtet, der zu einer schweren (Grad 4) Hypomagnesiämie führte. Daher sollten Patienten regelmäßig vor Beginn und bis 8 Wochen nach dem Ende der Vectibix-Behandlung hinsichtlich einer Hypomagnesiämie und einer begleitenden Hypokalzämie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine angemessene Supplementierung mit Magnesium wird empfohlen. Andere Elektrolytstörungen, u.a. eine Hypokaliämie, wurden ebenfalls beobachtet. Eine angemessene Supplementierung mit den jeweiligen Elektrolyten wird ebenfalls empfohlen. Infusionsreaktionen In einer klinischen Studie entwickelten 4% der Patienten Infusionsreaktionen und bei 1% der Patienten wurden diese Reaktionen als schwer eingestuft (NCI-CTC Grad 3 und 4). Über alle klinischen Studien hinweg betrachtet, wurden bei 3% der mit Vectibix behandelten Patienten Infusionsreaktionen (innerhalb von 24 Stunden nach jeglicher Infusion) berichtet, von denen < 1% schwergradig waren (NCI-CTC Grad 3 und 4). In der Phase nach der Zulassung wurde über schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet, einschließlich seltener Berichte mit tödlichem Ausgang. Wenn eine schwere oder lebensbedrohliche Reaktion während einer Infusion oder zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Infusion auftritt [z. B. Vorhandensein eines Bronchospasmus, eines Angioödems, einer Hypotonie, des Bedarfes an parenteraler Medikation oder einer Anaphylaxie], muss Vectibix dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Patienten mit milder oder mäßiger (NCI-CTC Grad 1 und 2) Infusionsreaktion ist die Infusionsrate für die Dauer dieser Infusion zu reduzieren. Es wird empfohlen, diese niedrigere Infusionsrate für alle nachfolgenden Infusionen beizubehalten. Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die mehr als 24 Stunden nach der Infusion auftraten, einschließlich eines Angioödems mit tödlichem Ausgang, welches mehr als 24 Stunden nach der Infusion auftrat. Patienten müssen über die Möglichkeit einer spät einsetzenden Infusionsreaktion informiert werden und angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. 4 Weitere Vorsichtsmaßnahmen Dieses Arzneimittel enthält 0,150 mmol Natrium (dies entspricht 3,45 mg Natrium) pro ml des Konzentrates. Dies ist bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu berücksichtigen. Vectibix in Kombination mit IFL Bei Patienten, die Vectibix in Kombination mit dem IFL-Chemotherapieregime [Bolus 5-Fluorouracil (500 mg/m2), Leucovorin (20 mg/m2) und Irinotecan (125 mg/m2)] erhielten, kam es mit hoher Inzidenz zu schwerer Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist die Anwendung von Vectibix in Kombination mit IFL zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapieregimen In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 1053 Patienten wurde die Wirksamkeit von Bevacizumab und Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltigen chemotherapeutischen Regimen mit oder ohne Vectibix in der Erstlinien-Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms untersucht. In einer Interimsanalyse, die auf 947 Patienten basiert, wurden eine verkürzte progressionsfreie Überlebenszeit und vermehrte Todesfälle bei Patienten beobachtet, die Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie erhielten. Zusätzlich wurden im Behandlungsarm mit Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie mit einer höheren Häufigkeit Lungenembolien, Infektionen (überwiegend dermatologischen Ursprungs), Diarrhöen, Elektrolytstörungen und Dehydratation beobachtet. Eine weitere Analyse der Wirksamkeitsdaten im Hinblick auf den KRASStatus identifizierte keine Patienten-Subgruppe, die von der Behandlung mit Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger Chemotherapie und Bevacizumab profitiert. Es wurde ein Trend zu schlechterem Überleben unter Behandlung mit Vectibix in der KRAS-Wildtyp-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte beobachtet. Ebenso wurde ein Trend zu schlechterem Überleben unter Behandlung mit Vectibix in der Irinotecan-Kohorte unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus beobachtet. Daher sollte Vectibix nicht in Kombination mit Bevacizumab enthaltender Chemotherapie angewendet werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) Vectibix darf bei mCRC-Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren oder mit unbekanntem KRASTumorstatus nicht in Kombination mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie angewendet werden. In einer Phase-3-Studie (n = 1183, 656 Patienten mit KRAS-Wildtyp und 440 Patienten mit KRASmutierten Tumoren) wurde Panitumumab in Kombination mit einer Infusionstherapie aus 5-Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (FOLFOX) im Vergleich zur alleinigen FOLFOXErstlinientherapie bei mCRC untersucht. Dabei wurden ein verkürztes progressionsfreies Überleben und eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren beobachtet, die Panitumumab und FOLFOX (n = 221) versus alleiniger FOLFOX-Therapie (n = 219) erhielten. Akutes Nierenversagen Über akutes Nierenversagen wurde bei Patienten berichtet, die eine schwere Diarrhö und Dehydratation entwickelten. Augentoxizitäten Nach der Zulassung wurde selten über schwerwiegende Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis berichtet. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie akute oder sich verschlechternde Entzündung des Auges, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Schmerzen im Auge und/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen. 5 Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Vectibix unterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden. Vectibix sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer Form eines trockenen Auges mit Vorsicht angewendet werden. Die Verwendung von Kontaktlinsen ist auch ein Risikofaktor für Keratitis und Ulzeration. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Vectibix sollte nicht in Kombination mit einer IFL-Chemotherapie oder Bevacizumab-haltiger Chemotherapie angewendet werden. Eine hohe Inzidenz schwerer Diarrhöen wurde beobachtet, wenn Panitumumab in Kombination mit einer IFL-Therapie angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Eine erhöhte Toxizität und vermehrte Todesfälle wurden beobachtet, wenn Panitumumab mit Bevacizumab und Chemotherapie kombiniert wurde (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Vectibix darf nicht bei mCRC-Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren oder mit unbekanntem KRASTumorstatus in Kombination mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie angewendet werden. In einer klinischen Studie wurden ein verkürztes progressionsfreies Überleben und eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren beobachtet, die Panitumumab und FOLFOX erhielten (siehe Abschnitt 4.4). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Vectibix bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Der EGFR spielt bei der Steuerung der pränatalen Entwicklung eine Rolle und kann für die normale Organogenese, Proliferation und Differenzierung des sich entwickelnden Embryos wesentlich sein. Deshalb hat Vectibix das Potential, den Fötus zu schädigen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Es ist bekannt, dass menschliches IgG die Plazentaschranke passiert; daher könnte Panitumumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vectibix und über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis einen zuverlässigen Konzeptionsschutz verwenden. Wird Vectibix während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger, so ist sie über das Risiko einer möglichen Fehlgeburt oder die potentielle Gefahr für den Fötus zu informieren. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Panitumumab in die Muttermilch übertritt. Da menschliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird, könnte auch Panitumumab sezerniert werden. Die Wahrscheinlichkeit einer Resorption und einer Schädigung des Kindes nach Aufnahme über die Nahrung ist unbekannt. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Therapie mit Vectibix und über einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis nicht stillen. Fertilität Tierexperimentelle Studien zeigten einen reversiblen Effekt auf den Menstruationszyklus und eine verminderte weibliche Fruchtbarkeit bei Affen (siehe Abschnitt 5.3). Panitumumab könnte daher die 6 Fähigkeit von Frauen, schwanger zu werden, beeinflussen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Falls Patienten Symptome im Zusammenhang mit der Behandlung zeigen, die ihr Sehvermögen und/oder ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, wird empfohlen, dass sie kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome nachlassen. 4.8 Nebenwirkungen Basierend auf einer Analyse aller Patienten aus klinischen Studien, die Vectibix als Monotherapie erhalten haben (n = 1052), waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Hautreaktionen, die bei 93% der Patienten auftraten. Diese Reaktionen standen mit den pharmakologischen Wirkungen von Vectibix im Zusammenhang und waren in der Mehrheit der Fälle leicht oder mäßig, 12% der Fälle waren schwer (Grad 3 oder höher, NCI-CTC). Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 20% der Patienten auftraten, waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts [Übelkeit (30%), Diarrhö (27%) und Erbrechen (22%)], allgemeine Erkrankungen [Fatigue (35%)], Infektionen und parasitäre Erkrankungen [Paronychie (21%)] und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes [Pruritus (53%), Erythem (52%), akneiforme Dermatitis (51%), Hautausschlag (38%)]. Wenn nicht anders vermerkt, beziehen sich die Daten in der untenstehenden Tabelle auf unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die Panitumumab als Monotherapie erhielten (n = 1052). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Unerwünschte Wirkungen Systemorganklassen gemäß MedDRA Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Akneiforme Dermatitis Hautausschlag Exfoliativer Hautausschlag Erythem Exfoliation der Haut Pruritus Trockene Haut Fissuren der Haut Akne Palmar-plantares ErythrodysästhesieSyndrom Papulöser Hautausschlag Juckender Hautausschlag Geröteter Hautausschlag Fleckenförmiger Hautausschlag Makulopapulöser Hautausschlag Hautgeschwür Wundschorf Hypertrichose Alopezie Onychoklasie Nagelfunktionsstörung (Onycholyse) 7 Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1000) Angioödem1 Unerwünschte Wirkungen Systemorganklassen gemäß MedDRA Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Infusionsstelle Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig (≥ 1/10) Diarrhö Übelkeit Erbrechen Abdominale Schmerzen Stomatitis Konstipation Fatigue Pyrexie Paronychie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Erkrankungen des Immunsystems Herzerkrankungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gefässerkrankungen Dyspnoe Husten Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1000) Trockener Mund Infusionsreaktion Entzündung der Schleimhaut Schüttelfrost Beschwerden im Brustkorb Eitriger Hautausschlag Augenentzündung Infektion des Augenlides Bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes Hypomagnesiämie Hypokalzämie Hypokaliämie Dehydratation Lungenembolie Epistaxis Nasentrockenheit Kopfschmerzen Schwindel Konjunktivitis Wimpernwachstum Verstärkte Tränensekretion Okuläre Hyperämie Trockenes Auge Augenpruritus Irritation des Augenlides Irritation des Auges Überempfindlichkeit Tachykardie Rückenschmerz Bronchospasmus Keratitis Anaphylaktische Reaktion Zyanose Hypotonie Hypertonie Hautrötung 8 Ulzerative Keratitis2 1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zur Monotherapie berichtet (n = 1052). Die Häufigkeit wurde aus Berichten zu allen klinischen Studien abgeleitet, die mit Vectibix durchgeführt wurden (n = 4593). 2 Die Meldungen dieser unerwünschten Wirkung traten in der Phase nach der Zulassung auf. Das Sicherheitsprofil von Panitumumab bei Patienten, deren Tumore KRAS-Wildtyp exprimieren (n = 394), entsprach im Allgemeinen dem der oben beschriebenen Gesamt-mCRC-MonotherapieGruppe (n = 1052). Die einzigen Unterschiede waren, dass über Nagelfunktionsstörungen und Hypomagnesiämie im KRAS-Wildtyp-Arm sehr häufig (≥ 1/10) berichtet wurden, während diese unerwünschten Wirkungen in der Gesamt-mCRC-Monotherapie-Population häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) berichtet wurden. Ferner wurde über Stomatitis und Akne häufig in der KRAS-WildtypPopulation versus sehr häufig in der Gesamt-mCRC-Monotherapie-Population berichtet. Zusätzlich wurde in der Gesamt-mCRC-Monotherapie-Gruppe gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) und in der KRAS-Wildtyp-Gruppe häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) über Bronchospasmus, Hypotonie und Hypertonie berichtet. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Wenn von Diarrhö berichtet wurde, war diese überwiegend leicht oder mäßig im Schweregrad. Bei 2% der Patienten mit KRAS-Wildtyp wurde von einer schweren Diarrhö berichtet. Über akutes Nierenversagen wurde bei Patienten berichtet, die eine Diarrhö und Dehydratation entwickelten (siehe Abschnitt 4.4). Infusionsreaktionen In klinischen Prüfungen und in der Phase nach der Zulassung wurde während des Auftretens von Infusionsreaktionen, die innerhalb von 24 Stunden nach Infusion auftraten, über unerwünschte Wirkungen, einschließlich abdominaler Schmerzen, anaphylaktischer Reaktionen, Angioödeme, Rückenschmerzen, Bronchospasmen, Herz-Kreislauf-Versagen, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Zyanose, Dyspnoe, Hautrötung, Hypertonie, Hypotonie, Pyrexie, Tachykardie und Erbrechen berichtet. In allen klinischen Studien wurde bei 3% der mit Vectibix behandelten Patienten über Infusionsreaktionen, die innerhalb von 24 Stunden nach Infusion auftraten, berichtet. Weniger als 1% dieser Reaktionen waren schwer (NCI-CTC Grad 3 und 4). In der Phase nach der Zulassung wurde über schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet, die in seltenen Fällen einen tödlichen Ausgang hatten. Ein Fall eines Angioödems mit tödlichem Ausgang trat in einer klinischen Studie auf, bei der ein Patient mit rezidivierendem und metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereiches mit Vectibix behandelt wurde. Das Ereignis mit tödlichem Ausgang trat nach Reexposition auf und folgte einer vorherigen Episode eines Angioödems. Beide Episoden traten mehr als 24 Stunden nach der Anwendung auf (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Überempfindlichkeitsreaktionen, die mehr als 24 Stunden nach der Infusion auftraten, wurden ebenfalls in der Phase nach der Zulassung beobachtet. Zur klinischen Behandlung von Infusionsreaktionen, siehe Abschnitt 4.4. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag trat am häufigsten im Gesicht, im Bereich der oberen Brustpartie und dem Rücken auf, konnte sich aber bis auf die Extremitäten erstrecken. Im Anschluss an schwere dermatologische und subkutane Reaktionen wurde über infektiöse Komplikationen einschließlich Sepsis, in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf, bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes und lokaler Abszesse, welche Inzisionen und Drainage erforderten, berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Symptom der dermatologischen Reaktionen betrug 10 Tage, die mediane Dauer bis zur Rückbildung nach der letzten Dosis von Vectibix betrug 28 Tage. 9 Eine Paronychie ging mit einer Schwellung des seitlichen Nagelumlaufs von Zehen und Fingern einher. Dermatologische Reaktionen (einschließlich der Auswirkungen auf Nägel), die bei mit Vectibix oder anderen EGFR-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wurden, hängen bekanntermaßen mit den pharmakologischen Wirkungen der Therapie zusammen. Im Datensatz der Gesamt-mCRCMonotherapie-Gruppe schlossen schwere (Grad 3 und Grad 4) Ereignisse akneiforme Dermatitis (5%), Erythem (4%), Hautausschlag (3%), Pruritus (2%), exfoliativen Hautausschlag (1%), Akne (1%), Fissuren der Haut (1%), Exfoliation der Haut (< 1%), trockene Haut (< 1%), Hautgeschwür (< 1%), Wundschorf (1%), geröteten Hautausschlag (< 1%), papulösen Hautausschlag (< 1%) und makulopapulösen Hautausschlag (< 1%) ein. Paronychie wurde bei 1% der Patienten mit Vectibix beobachtet. Vectibix in Kombination mit anderen Antitumor-Wirkstoffen und/oder Monotherapie Über alle klinischen Studien hinweg, in Kombination mit anderen Antitumor-Wirkstoffen und/oder Monotherapie, waren die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die mit der Behandlung mit Vectibix in Zusammenhang stehen, Lungenembolie, schwere dermatologische Toxizität mit Komplikationen durch infektiöse Folgen sowie Tod durch Sepsis, Infusionsreaktionen und Hypomagnesiämie. Unerwünschte Wirkungen, die das Absetzen von Vectibix erforderlich machten, waren Infusionsreaktionen, schwere Hauttoxizität und Paronychie. Augentoxizitäten Nicht-schwerwiegende Fälle von Keratitis wurden bei 0,2 bis 0,7% der Patienten in klinischen Studien beobachtet. In der Phase nach der Zulassung wurde selten über schwerwiegende Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4). 4.9 Überdosierung In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 9 mg/kg untersucht. Es wurde von Überdosierungen bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen Dosis berichtet. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse schlossen Hauttoxizitäten, Diarrhö, Dehydratation und Fatigue ein und entsprachen dem Sicherheitsprofil bei Anwendung der empfohlenen Dosis. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC08 Wirkmechanismus Panitumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse IgG2. Er bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den humanen EGFRezeptor (epidermal growth factor). Beim EGFR handelt es sich um ein transmembranöses Glykoprotein, das zu einer Unterfamilie der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinasen gehört, zu der EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 und HER4 zählen. EGFR fördert das Zellwachstum in normalen epithelialen Geweben einschließlich der Haut und Haarfollikel und wird auf diversen Tumorzelllinien exprimiert. Panitumumab bindet an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt kompetitiv die Rezeptor-Autophosphorylierung, die von allen bekannten EGFR-Liganden induziert wird. Die Bindung von Panitumumab an den EGFR führt zur Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, 10 Hemmung des Zellwachstums, Induktion der Apoptose und Verminderung der Produktion von Interleukin 8 sowie vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor. Das KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue)-Gen codiert ein kleines, GTP-bindendes Protein, welches in die Signaltransduktion involviert ist. Eine Vielzahl von Stimuli, einschließlich desjenigen vom EGFR, aktiviert KRAS, welches wiederum andere intrazelluläre Proteine aktiviert und dadurch die Zellproliferation, das Zellüberleben und die Angiogenese stimuliert. Aktivierende Mutationen im KRAS-Gen treten häufig bei verschiedenen Tumoren des Menschen auf und sind sowohl mit der Onkogenese als auch mit der Tumorprogression in Zusammenhang gebracht worden. Pharmakodynamische Wirkungen In-vitro-Tests und tierexperimentelle in-vivo-Untersuchungen ergaben, dass Panitumumab das Wachstum und Überleben von EGFR-exprimierenden Tumorzellen hemmt. An humanen TumorXenotransplantaten ohne EGFR-Expression zeigten sich keine antitumoralen Wirkungen von Panitumumab. In Tierversuchen bewirkte die zusätzliche Anwendung von Panitumumab zu Strahlentherapie, Chemotherapie oder anderen gezielt angewendeten Therapeutika eine erhöhte antitumorale Wirkung im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie, Chemotherapie oder gezielt angewendeten Therapeutika. Immunogenität Ergebnisse zur Entwicklung von anti-Panitumumab-Antikörpern wurden mit zwei verschiedenen immunologischen Testmethoden ausgewertet (ELISA zum Nachweis hochaffiner Antikörper und ein Biosensor-Immunoassay zur Unterscheidung hochaffiner und wenig affiner Antikörper). Hierdurch zeigte sich eine insgesamt geringe Inzidenz der Bildung von anti-Panitumumab-Antikörpern nach dessen Applikation. Bereits vor der ersten Panitumumab-Applikation ließen sich mit ELISA bei 5 von 636 Patienten (< 1%) und mit dem Biosensor-Test bei 16 von 635 Patienten (2,5%) Antikörper nachweisen. Nach der Applikation ließen sich bei 1 von 447 Patienten (0,2%) (ELISA) bzw. 7 von 447 Patienten (1,6%) (Biosensor-Test) neutralisierende Antikörper nachweisen. Im Vergleich zu Patienten ohne Entwicklung von Antikörpern wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von anti-Panitumumab-Antikörpern und Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit beobachtet. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper-Nachweise kann von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden, darunter die Handhabung des Untersuchungsmaterials, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheiten. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz der Antikörperbildung mit der anderer Präparate irreführend sein. Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Vectibix bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit progredientem Krankheitsverlauf während oder nach der vorangegangenen Chemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie (463 Patienten) und in offenen, einarmigen Studien (384 Patienten) untersucht. Die Unbedenklichkeit von Vectibix wurde anhand von 920 Patienten mit mCRC, die mindestens eine Dosis Vectibix erhalten hatten, beurteilt. Weitere Studien wurden mit Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit anderen soliden Tumoren, kombiniert mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab bei Patienten mit mCRC oder in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durchgeführt. 463 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in eine multinationale, randomisierte, kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 11 1:1 randomisiert und einer von zwei Behandlungen zugeteilt: 6 mg/kg Vectibix alle zwei Wochen plus beste supportive Behandlung (BSC = Best Supportive Care, ohne Chemotherapie) oder alleinige BSC. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten ihrer Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht tolerabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten Patienten mit alleiniger BSC in eine Begleitstudie wechseln und erhielten 6 mg/kg Vectibix alle zwei Wochen. Von 463 Patienten waren 63% männlich. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich 27 bis 83 Jahre) und 99% waren kaukasischer Herkunft. Bei 396 (86%) Patienten betrug der Ausgangswert des ECOG-Performance-Status 0 oder 1. Siebenundsechzig Prozent der Patienten hatten ein Kolon- und 33% ein Rektumkarzinom. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS = Progression Free Survival). In einer Analyse, bei der der potentielle systematische Fehler durch unplanmäßige Auswertungen bereinigt wurde, war der Anteil der Patienten mit Tumorprogression oder Todesfolge, die Vectibix erhielten, um 40% gegenüber solchen, die BSC erhielten, verringert [Hazard Ratio 0,60 (95% KI: 0,49; 0,74), stratifizierter Log-Rank, p < 0,0001]. Da in beiden Behandlungsarmen mehr als 50% der Patienten beim ersten planmäßigen Arztbesuch einen Progress aufwiesen, wurde kein Unterschied beim medianen PFS gesehen. Beim ersten planmäßigen Arztbesuch (Woche 8) betrug die progressionsfreie Überlebensrate 45,5% bei Vectibix plus BSC und 24,6% bei alleiniger BSC; ein Unterschied von 20,9% (95% KI: 12,4; 29,4). Es wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben beobachtet. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Patienten, die in den BSC-Arm randomisiert wurden, nach dem Progress Panitumumab erhielten. Das Ansprechen des Tumors wurde durch eine zentrale Überprüfung gemäß der modifizierten RECIST-Kriterien bestimmt. Insgesamt wurde ein bestätigtes objektives Ansprechen (partielle Remission) bei 9,5% (95% KI: 6,1; 14,1) der Patienten, die mit Vectibix und BSC und bei 0% (95% KI: 0,0; 1,6) der Patienten, die mit alleiniger BSC behandelt wurden, festgestellt. Bei 26% bzw. 10% blieb die Tumorerkrankung stabil. Bei den 176 Patienten, die nach Progression unter alleiniger BSC Vectibix erhielten, betrug die von den Studienärzten beurteilte Ansprechrate 11,4% (95% KI: 7,1; 17,0). PFS – Alle Patienten 100% 90% Median Treatment Group Proportion Event-Free Ereignisfreier Anteil 80% 70% 60% 50% / N (%) in Weeks BehandlungsgruppeEvents Ereignisse/N(%) Median in Wochen Vectibix + BSC 193 / 231 193/231 Vectibix+BSC ( 84(84) ) 8.0 8,0 Alleinige BSC 208/232 BSC Alone 208 / 232 ( 90(90) ) 8.0 8,0 Hazard Ratio = 0,60 (95% KI: 0,49; 0,74) Stratifizierter Log-Rank Test p<0,0001 40% 30% 20% 10% 0% Subjects at risk: Gefährdete Patienten: Vectibix+BSC Vectibix+BSC BSC Alone Alleinige BSC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Weeks Wochen 231 228 221 216 212 85 84 65 64 41 40 40 40 22 19 19 19 232 230 225 220 216 39 39 20 20 11 10 7 7 4 4 4 4 8 3 8 2 8 2 7 2 2 1 2 1 1 1 1 1 0 0 Unplanmäßige Arztbesuche wurden an den am nächsten liegenden planmäßigen Zeitpunkt gelegt Die Beziehung zwischen dem Status der KRAS-Mutationen von aufbewahrtem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe und den klinischen Ergebnissen wurde in einer retrospektiven Analyse ausgewertet. 12 Aufbewahrte Tumorproben, die bei der Primärresektion des kolorektalen Karzinoms entnommen wurden, wurden auf das Vorkommen der sieben häufigsten aktivierenden Mutationen in den Codons 12 und 13 des KRAS-Gens (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys und Gly13Asp) unter Verwendung einer Allel-spezifischen Polymerase-Kettenreaktion analysiert. 427 (92%) Patienten konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen Mutationen auf. In einer Analyse, bei der der potentielle systematische Fehler durch unplanmäßige Auswertungen bereinigt wurde, war die Hazard Ratio für PFS 0,49 (95% KI: 0,37; 0,65) zugunsten von Panitumumab in der KRAS-Wildtyp-Gruppe und 1,07 (95% KI: 0,77; 1,48) in der Gruppe mit KRAS-Mutationen. Der Unterschied im medianen PFS der KRAS-Wildtyp-Gruppe war 8 Wochen. Beim ersten planmäßigen Arztbesuch (Woche 8) betrug die progressionsfreie Überlebensrate in der KRAS-Wildtyp-Gruppe 59,7% bei Vectibix plus BSC und 21% bei alleiniger BSC, was einen Unterschied von 38,7% (95% KI: 27,4; 50,0) ausmachte. Der Unterschied in der Gruppe mit KRASMutationen betrug 0 Wochen. Beim ersten planmäßigen Arztbesuch (Woche 8) betrug die progressionsfreie Überlebensrate in der Gruppe mit KRAS-Mutationen 21,4% bei Vectibix plus BSC und 28% bei alleiniger BSC; ein Unterschied von -6,6% (95% KI: -19,0; 5,9). In keiner der beiden Gruppen wurde ein Unterschied im Gesamtüberleben gesehen. In der KRAS-Wildtyp-Gruppe war die Ansprechrate 17% für Panitumumab und 0% für BSC. In der Gruppe mit KRAS-Mutationen war in keinem der beiden Behandlungsarme ein Ansprechen zu verzeichnen. Die Raten für eine stabile Erkrankung waren in der KRAS-Wildtyp-Gruppe 34% für Panitumumab und 12% für BSC, in der Gruppe mit KRAS-Mutationen 12% für Panitumumab und 8% für BSC. Die Ansprechrate (Beurteilung durch Prüfärzte) bei Patienten, die nach Progression unter BSC zu Panitumumab wechselten, betrug 22% (95% KI: 14,0; 31,9) für KRAS-Wildtyp-Tumore und 0% (95% KI: 0,0; 4,3) für Tumore mit KRAS-Mutationen. PFS – Patienten mit KRAS-Mutation und -Wildtyp KRAS-Wildtyp-Gruppe 100% 90% Treatment Group Median / N (%) in Weeks BehandlungsgruppeEvents Ereignisse/N(%) Median in Wochen Vectibix+BSC 115 / 124 ( 93(93) ) 16.0 Vectibix + BSC 115/124 16,0 Alleinige BSC 114/119 8,0 BSC Alone 114 / 119 ( 96(96) ) 8.0 Ereignisfreier Anteil Proportion Event-Free 80% 70% 60% Hazard Ratio = 0,49 50% Hazard ratio = 0.60 (95% KI: 0,37; 0,65) (95% CI: 0.49,Log-Rank 0.74) Stratifizierter Test p<0,0001 Stratified log-rank test p<0.0001 40% 30% 20% 10% 0% Subjects at risk: Gefährdete Patienten: Vectibix+BSC Vectibix+BSC BSCBSC Alone Alleinige 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Weeks Wochen 124 122 116 114 114 69 69 58 58 45 44 44 44 24 20 20 20 13 13 13 12 119 118 116 116 114 19 19 15 15 11 11 9 9 6 6 6 6 5 4 3 3 Unplanmäßige Arztbesuche wurden an den am nächsten liegenden planmäßigen Zeitpunkt gelegt 13 7 2 7 2 6 2 6 2 4 1 Gruppe mit KRAS-Mutationen 100% 90% Treatment Group Behandlungsgruppe Vectibix+BSC Vectibix + BSC Alleinige BSC BSC Alone Median Events / N (%) in Weeks Ereignisse/N(%) Median in Wochen 76 / 76/84 84 ((90) 90 ) 8.0 8,0 95/100( (95) 8,0 95 / 100 95 ) 8.0 Proportion Event-Free Ereignisfreier Anteil 80% 70% 60% Hazard Ratio = 1,07 (95% KI: 0,77; 1,48) 50% 40% 30% 20% 10% 0% Subjects at risk: Gefährdete Patienten: Vectibix+BSC Vectibix+BSC BSC Alone Alleinige BSC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Wochen Weeks 84 84 82 81 77 10 9 6 6 100 99 97 91 90 22 22 10 10 5 8 5 7 5 5 5 5 4 4 4 4 4 4 4 4 2 4 2 4 2 4 2 4 2 3 2 2 1 2 1 2 1 2 Unplanmäßige Arztbesuche wurden an den am nächsten liegenden planmäßigen Zeitpunkt gelegt PACCE-Studie: In dieser randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Prüfung wurden Chemotherapie (Oxaliplatin oder Irinotecan) und Bevacizumab mit oder ohne Panitumumab in der Erstlinien-Behandlung bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom angewendet (n = 1053 [n = 823 Oxaliplatin-Kohorte, n = 230 Irinotecan-Kohorte]). Die Panitumumab-Behandlung wurde abgebrochen, da in einer Interimsanalyse eine signifikante Verminderung des PFS bei Patienten, die Panitumumab erhalten hatten, beobachtet wurde. Das Hauptziel der Studie war ein Vergleich des PFS in der Oxaliplatin-Kohorte. In der Endauswertung betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,27 (95% KI: 1,06; 1,52). Das mediane PFS betrug 10,0 (95% KI: 8,9; 11,0) und 11,4 (95% KI: 10,5; 11,9) Monate im Behandlungsarm mit bzw. ohne Panitumumab. Es zeigte sich eine erhöhte Sterblichkeit im Behandlungsarm mit Panitumumab. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 1,43 (95% KI: 1,11; 1,83). Das mediane Gesamtüberleben betrug 19,4 Monate (95% KI: 18,4; 20,8) im Behandlungsarm mit Panitumumab und 24,5 Monate (95% KI: 20,4; 24,5) im Behandlungsarm ohne Panitumumab. Eine weitere Analyse der Wirksamkeitsdaten im Hinblick auf den KRAS-Status identifizierte keine Patienten-Subgruppe, die von der Behandlung mit Panitumumab in Kombination mit Oxaliplatinoder Irinotecan-haltiger Chemotherapie und Bevacizumab profitiert. In der Wildtyp-KRAS-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,36 mit 95 % KI: 1,04; 1,77. Für die mutierte KRAS-Subgruppe betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,25 mit 95% KI: 0,91; 1,71. In der Wildtyp-KRAS-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte wurde ein günstiger Trend für das Gesamtüberleben im Kontrollarm beobachtet (Hazard Ratio = 1,89; 95% KI: 1,30; 2,75). Unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus wurde ein Trend zum schlechteren Überleben mit Panitumumab auch in der Irinotecan-Kohorte beobachtet. Die Behandlung mit Panitumumab in Kombination mit Chemotherapie und Bevacizumab ist unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus des Tumors mit einem ungünstigen Nutzen/Risiko-Profil verbunden. Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden; insbesondere sind Daten erforderlich, die die Wirkung von Panitumumab bei Patienten mit Wildtyp-KRAS exprimierenden Tumoren bestätigen. Diese Wirkung ist gegenwärtig über eine retrospektive Analyse gestützt. Es werden weiterhin Nachweise über die Wirkung von Panitumumab in Kombination mit Chemotherapie auf das 14 progressionsfreie Überleben bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren erwartet. Studien, die diese Wirkung untersuchen, werden derzeit durchgeführt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA = European Medicines Agency) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Vectibix zeigt bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie keine linearen Verläufe. Nach einer einzelnen Panitumumab-Anwendung als einstündige Infusion stieg der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC = Area Under the Curve) überproportional an und die Clearance (CL) von Panitumumab fiel mit steigender Dosis von 0,75 auf 9 mg/kg von 30,6 auf 4,6 ml/Tag/kg. Bei Dosierungen von über 2 mg/kg stieg die AUC von Panitumumab jedoch etwa proportional zur Dosis an. Nach der empfohlenen Dosis (6 mg/kg einmal alle 2 Wochen als einstündige Infusion) erreichten die Panitumumab-Konzentrationen bei der dritten Infusion das Fließgleichgewicht mit einer mittleren (± SD) maximalen Konzentration von 213 ± 59 µg/ml und einer mittleren minimalen Konzentration von 39 ± 14 µg/ml. Der mittlere Wert (± SD) für die AUC0-τ betrug 1306 ± 374 µg x Tag/ml und 4,9 ± 1,4 ml/kg/Tag für die CL. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug etwa 7,5 Tage (Bereich: 3,6 bis 10,9 Tage). In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde die mögliche Auswirkung ausgewählter CoVariaten auf die Pharmakokinetik von Panitumumab untersucht. Alter (21 bis 88), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Leber- und Nierenfunktion, chemotherapeutische Wirkstoffe und die Intensität der EGFR-Membranfärbung (1+, 2+, 3+) in Tumorzellen hatten keine offensichtliche Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Panitumumab. Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Panitumumab bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Folgende Nebenwirkungen wurden bei Tieren beobachtet, nachdem sie Dosierungen ähnlich denen in der klinischen Anwendung erhielten. Diese sind möglicherweise für den klinischen Einsatz relevant: Hautausschlag und Diarrhö waren bei Javaner-Affen die wichtigsten Befunde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation und einer Dauer von bis zu 26 Wochen. Diese Befunde wurden bei Dosierungen beobachtet, die der für Menschen empfohlenen Dosis in etwa entsprechen und waren nach Absetzen von Panitumumab reversibel. Für den Hautausschlag und die Diarrhö bei Affen nimmt man einen Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Panitumumab an und sie stimmen mit den unerwünschten Wirkungen anderer Anti-EGFR-Inhibitoren überein. Es wurden keine Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Panitumumab durchgeführt. Hinsichtlich der Embryo-fetalen Entwicklung liegen keine ausreichenden Daten aus tierexperimentellen Studien vor, da die fetale Panitumumab-Exposition nicht untersucht worden ist. Für Panitumumab wurde beim Javaner-Affen gezeigt, dass es fetale Aborte bzw. fetalen Tod verursacht, wenn es während der Organogenese in Dosierungen, die in etwa der empfohlenen Dosis beim Menschen entsprechen, angewendet wurde. Formale Studien zur männlichen Fertilität liegen nicht vor. Doch zeigte die mikroskopische Untersuchung männlicher Fortpflanzungsorgane von Javaner-Affen, die Panitumumab in Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung in einer Dosierung erhielten, die ungefähr der 515 fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (bezogen auf mg/kg) entspricht, keinen Unterschied im Vergleich zu männlichen Affen der Kontrollgruppe. Fertilitätsstudien an weiblichen Javaner-Affen ergaben, dass Panitumumab zu einem verlängerten Menstruationszyklus und/oder Amenorrhoe und einer verminderten Schwangerschaftsrate führen kann. Dieser Effekt trat bei allen untersuchten Dosierungen auf. Es wurden keine prä- und postnatalen Entwicklungsstudien mit Panitumumab am Tier durchgeführt. Vor Behandlungsbeginn mit Panitumumab sollten alle Patienten bezüglich eines potentiellen Risikos in der prä- und postnatalen Entwicklung aufgeklärt werden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumchlorid Natriumacetat-Trihydrat Essigsäure (Eisessig, zur pH-Wert-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. Vectibix enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel oder bakteriostatische Wirkstoffe. Das Präparat sollte nach seiner Zubereitung sofort verwendet werden. Falls nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen beim Anwender, wobei 24 Stunden bei +2°C bis +8°C nicht überschritten werden sollten. Frieren Sie die verdünnte Lösung nicht ein. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflasche (Typ I-Glas) zum Einmalgebrauch mit einem Elastomer-Stopfen, AluminiumVerschluss und einer abnehmbaren Plastikkappe. Eine Durchstechflasche enthält: 100 mg Panitumumab in 5 ml, 200 mg Panitumumab in 10 ml oder 400 mg Panitumumab in 20 ml als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Packung zu 1 Durchstechflasche mit 5 ml. Packung zu 1 Durchstechflasche mit 10 ml. Packung zu 1 Durchstechflasche mit 20 ml. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 16 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Vectibix ist von medizinischem Fachpersonal mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter aseptischen Bedingungen zu verdünnen. Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Wenden Sie Vectibix nicht an, wenn Sie Verfärbungen beobachten. Ziehen Sie die erforderliche Menge von Vectibix für eine Dosis von 6 mg/kg auf. Auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnen. Die endgültige Konzentration darf 10 mg/ml nicht überschreiten. Eine Dosis über 1000 mg ist in 150 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu verdünnen (siehe Abschnitt 4.2). Die verdünnte Lösung sollte durch vorsichtiges Schwenken gemischt werden. Nicht schütteln. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Vectibix und 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke in Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Beuteln festgestellt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Niederlande 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/07/423/001 EU/1/07/423/002 EU/1/07/423/003 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Zulassung: 3. Dezember 2007 Datum der letzten Verlängerung: 17. März 2011 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. 17 ANHANG II A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND 18 A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs Amgen Inc. 6701 Kaiser Drive Fremont, CA 94555 USA Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Niederlande B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • SONSTIGE BEDINGUNGEN Pharmakovigilanz-System Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass das Pharmakovigilanz-System, wie in Modul 1.8.1 der Zulassung dargelegt, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird. Risikomanagement-Plan Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanzplan dargestellten Studien und zusätzlichen Pharmakovigilanzaktivitäten (wie in Version 5 des Risikomanagement-Planes (RMP) vereinbart, dargelegt in Modul 1.8.2. des Zulassungsantrags) und alle künftigen vom CHMP zugestimmten Aktualisierungen des RMP, durchzuführen. Gemäß der Leitlinie des CHMP zu Risikomanagement-Systemen für Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen ist jeder aktualisierte RMP zeitgleich mit dem nächstfolgenden PSUR (regelmäßig aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels) einzureichen. Ein aktualisierter RMP ist außerdem einzureichen • wenn neue Kenntnisse erhalten werden, die eine Bedeutung haben könnten für die aktuelle Risikospezifizierung, den Pharmakovigilanzplan oder die Aktivitäten zur Risikominimierung 19 • • C. innerhalb von 60 Tagen, nachdem ein wichtiger Ecktermin (Pharmakovigilanz oder RisikoMinimierung) erreicht wurde nach Aufforderung der Europäischen Arzneimittel-Agentur SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden: • Bis Q1-2011: Einreichung des zusammenfassenden Berichts zu der SPIRITT-Studie, einschließlich einer Arzneimittelsicherheits- und Wirksamkeitsanalyse in Bezug auf KRAS • Durchführung einer bestätigenden Studie, die Panitumumab als Monotherapie in der zugelassenen Indikation untersucht. Insbesondere: Einreichung des Studienberichtes über die Primärdatenanalyse aus der klinischen Prüfung 20080763 bis Q4-2012 • Klärung der Unsicherheiten bezüglich KRAS-Testung bis Ende May 2012 durch: Sammeln von Informationen über das Angebot diagnostischer Tests, die in der klinischen Praxis verwendet werden, sowie über deren Ergebnisse Sammeln und Auswerten von Daten bezüglich der Einhaltung der empfohlenen Anwendung von Vectibix seitens der Ärzte in bestätigten Fällen von Wild-Typ-Tumoren 20 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 21 A. ETIKETTIERUNG 22 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG KARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Vectibix 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Panitumumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Panitumumab. Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Panitumumab. Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Panitumumab. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Natriumchlorid, Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure (Eisessig), Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. x1 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung. Packungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Nicht schütteln. 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 23 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Niederlande 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/07/423/001 EU/1/07/423/002 EU/1/07/423/003 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt. 24 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT DER DURCHSTECHFLASCHE 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Vectibix 20 mg/ml steriles Konzentrat Panitumumab i.v. 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM EXP 4. CHARGENBEZEICHNUNG Lot 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 100 mg/5 ml 200 mg/10 ml 400 mg/20 ml 6. WEITERE ANGABEN Amgen Europe B.V. 25 B. PACKUNGSBEILAGE 26 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Vectibix 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Panitumumab Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. • • • • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Was ist Vectibix und wofür wird es angewendet? Was müssen Sie vor der Anwendung von Vectibix beachten? Wie ist Vectibix anzuwenden? Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie ist Vectibix aufzubewahren? Weitere Informationen 1. WAS IST VECTIBIX UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Vectibix wird bei der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (Krebs des Darms) nach Versagen der Chemotherapie (Arzneimittel zur Behandlung von Krebs) angewendet. Vectibix ist zur Anwendung bei Erwachsenen (18 Jahre und älter) bestimmt. Vectibix enthält den Wirkstoff Panitumumab, der zur Arzneimittelgruppe der monoklonalen Antikörper gehört. Monoklonale Antikörper sind Eiweißstoffe, die bestimmte andere Eiweißstoffe im Körper spezifisch erkennen und an sie binden. Panitumumab erkennt und bindet spezifisch an ein Eiweiß mit der Bezeichnung „epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor)“, das auf der Oberfläche mancher Krebszellen vorkommt. Wenn Wachstumsfaktoren (andere körpereigene Eiweiße) an EGFR binden, wird die Krebszelle angeregt zu wachsen und sich zu teilen. Panitumumab bindet an den EGFR und verhindert somit, dass die Krebszelle das Signal für ihr Wachstum und ihre Teilung erhält. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON VECTIBIX BEACHTEN? Vectibix darf nicht angewendet werden, • • wenn Sie zuvor eine schwere oder lebensbedrohliche allergische (Überempfindlichkeits-) Reaktion gegen Panitumumab oder einen der sonstigen Bestandteile von Vectibix hatten. wenn Sie Anzeichen einer interstitiellen Pneumonie (Entzündungsreaktion der Lunge mit Wasseransammlungen, die Husten und Probleme beim Atmen verursacht) oder einer Lungenfibrose (Narbenbildung und Verdickungen in der Lunge mit Kurzatmigkeit) haben oder hatten. 27 Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Vectibix ist erforderlich Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Kontaktlinsen verwenden und/oder bereits zuvor Augenprobleme hatten, wie schwere Fälle von trockenem Auge, Entzündung des vorderen Teils des Auges (Hornhaut) oder Geschwüre, die den vorderen Teil des Auges betreffen. Bevor Sie mit der Vectibix-Behandlung beginnen, wird Ihr Arzt Ihr Blut auf verschiedene Substanzen, wie z. B. Magnesium und andere Elektrolyte, wie Kalzium oder Kalium, untersuchen. Sollten diese Werte zu niedrig sein, wird Ihnen Ihr Arzt eventuell eine angemessene Ergänzung verschreiben. Während der Behandlung mit Vectibix Sie werden eventuell unter Hauttoxizitäten (Hautreaktionen) leiden. Wenn diese sich verschlechtern oder nicht mehr tolerierbar sind, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt oder Ihr Krankenpflegepersonal. Es wird empfohlen, dass Sie sich nur eingeschränkt dem Sonnenlicht aussetzen, während Sie Vectibix anwenden und Hautreaktionen haben, da Sonnenlicht zur Verschlechterung der Hautreaktionen führen kann. Tragen Sie einen Sonnenschutz und eine Kopfbedeckung, wenn Sie sich dem Sonnenlicht aussetzen. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung und für einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung bitten, regelmäßig zu kommen, um Untersuchungen auf eine Hypomagnesiämie (niedriger Magnesiumspiegel im Blut) und Hypokalzämie (niedriger Kalziumspiegel im Blut) durchzuführen. Bitte informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das Krankenpflegepersonal, wenn sich eine akute oder sich verschlimmernde Rötung und Schmerzen im Auge, erhöhter Tränenfluss im Auge, verschwommenes Sehen und/oder Lichtempfindlichkeit einstellen, da Sie möglicherweise eine sofortige Behandlung benötigen (siehe im Folgenden „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Bei Anwendung von Vectibix mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel. Schwangerschaft und Stillzeit Vectibix wurde nicht bei schwangeren Frauen untersucht. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind, glauben, schwanger zu sein oder eine Schwangerschaft planen. Vectibix könnte Ihre Fähigkeit, schwanger zu bleiben, beeinflussen. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sollten Sie während der Behandlung mit Vectibix und über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis geeignete Methoden zur Verhütung anwenden. Stillen Sie Ihr Baby während der Behandlung mit Vectibix und über einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis nicht. Fragen Sie vor der Einnahme jeglicher Arzneimittel Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. 28 Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Einige Nebenwirkungen von Vectibix können Ihre Fähigkeit beeinträchtigen, dies auf sichere Weise zu tun. 3. WIE IST VECTIBIX ANZUWENDEN? Vectibix wird in einer medizinischen Einrichtung unter Aufsicht eines Arztes, der in der Anwendung von Tumortherapien erfahren ist, angewendet. Vectibix wird intravenös (in eine Vene) mit Hilfe einer Infusionspumpe (einem Gerät, welches eine langsame Injektion ermöglicht) angewendet. Die empfohlene Dosis von Vectibix beträgt 6 mg/kg (Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht), angewendet einmal alle 2 Wochen. Die Dosis wird normalerweise über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten gegeben. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Vectibix Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Sehr häufige Nebenwirkungen (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Personen, die Vectibix angewendet haben) waren: • Akneähnlicher Hautausschlag; Akne; Pruritus (Jucken); Erythem (Rötung der Haut); Hautausschlag; Exfoliation der Haut (Abschälen der Haut); trockene Haut; Fissuren der Haut (Risse in der Haut); exfoliativer Hautausschlag (abschälender Hautausschlag); • Durchfall; Übelkeit; Erbrechen; Bauchschmerzen; Verstopfung; • Stomatitis (aufgesprungene Lippen, Geschwüre im Mund und Fieberbläschen); • Fatigue (extreme Müdigkeit); • Pyrexie (Fieber oder hohe Temperatur); • Paronychie (Nagelfalzinfektion); • Husten; Dyspnoe (Atembeschwerden). Häufige Nebenwirkungen (beobachtet bei mehr als 1 aber weniger als 10 von 100 Personen, die Vectibix angewendet haben) waren: • Infusionsreaktionen, die mit Symptomen einhergehen können wie Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, Brustschmerzen, Hautrötung und erhöhte Herzfrequenz; Hypotonie (niedriger Blutdruck); Hypertonie (hoher Blutdruck); Erbrechen; Schüttelfrost; wiederholtes Anschwellen des Gesichtes und/oder Schwellung des Mundes und/oder Pyrexie (Fieber oder hohe Temperatur); • Hand-Fuß-Syndrom (Rötung und Schwellung der Handballen oder Fußsohlen); • Onycholyse (Lockerung der Nägel); Nagelfunktionsstörung; • Eitriger Hautausschlag (Hautausschlag mit eitergefüllten Blasen); • Entzündung der Augen; Entzündung der Augenlider; • Bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes (eine sich ausbreitende Entzündung unter der Haut); • Hypomagnesiämie (niedrige Magnesiumspiegel im Blut); • Hypokalzämie (niedrige Kalziumspiegel im Blut); • Hypokaliämie (niedrige Kaliumspiegel im Blut); • Austrocknung; • Trockene Nase; Epistaxis (Nasenbluten); 29 • • • • • • • Kopfschmerzen; Schwindel; Papulöser Hautausschlag (Hautausschlag mit Knötchen); pruritischer Hautausschlag (juckender Hautausschlag); erythematöser Hautausschlag (geröteter Hautausschlag); makulöser Hautausschlag (pickeliger Hautausschlag); makulopapulöser Hautausschlag (Hautausschlag mit Knötchen und Pickeln); Hautgeschwüre; Wundschorf; Konjunktivitis (Entzündung der Augen); Wachstum der Wimpern und verstärkte Tränensekretion (Tränenfluss); okuläre Hyperämie (Rötung der Augen); trockene Augen; Augenpruritus (juckende Augen); Reizung der Augenlider; Reizung der Augen; Lungenembolie (Blutgerinnsel in der Lunge); Schleimhautentzündung (Entzündung des Mundes); trockener Mund; Onychoklasie (brüchige Nägel); Hypertrichose (übermäßiges Haarwachstum); Alopezie (Haarausfall). Gelegentliche Nebenwirkungen (beobachtet bei weniger als 1 von 100 aber mehr als 1 von 1000 Personen, die Vectibix angewendet haben) waren: • Bronchospasmus (Verengung der Atemwege); • Anaphylaktische Reaktion (schwere allergische Reaktion); • Hautrötung; Hypotonie (niedriger Blutdruck); Hypertonie (hoher Blutdruck); • Zyanose (blaue Färbung der Haut und der Schleimhaut); • Keratitis (Entzündung des vorderen Teils des Auges (Hornhaut)). Seltene Nebenwirkungen (beobachtet bei weniger als 1 von 1000 aber mehr als 1 von 10.000 Personen, die Vectibix angewendet haben) waren: • Angioödem (Schwellung des Mundes, des Gesichtes und Halses, die Atembeschwerden verursacht). Infusionsreaktionen, die Symptome oder Anzeichen wie Schüttelfrost, wiederholtes Anschwellen des Gesichtes, Schwierigkeiten mit der Atmung, Erbrechen und/oder Fieber oder Pyrexie (hohe Temperatur) beinhalten können, können mehrere Stunden oder Tage nach einer Infusion auftreten. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt. • Ulzerative Keratitis (eine schwere Form der Geschwürbildung, die den vorderen Teil des Auges (Hornhaut) betrifft und eine sofortige Behandlung erforderlich macht). Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. Wichtige Informationen über bestimmte Inhaltsstoffe von Vectibix Dieses Arzneimittel enthält 0,150 mmol Natrium (entspricht 3,45 mg Natrium) pro ml Konzentrat. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen. 5. WIE IST VECTIBIX AUFZUBEWAHREN? Vectibix wird in der medizinischen Einrichtung, in der es verwendet wird, aufbewahrt. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Im Kühlschrank aufbewahren (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Im Originalkarton aufbewahren, um es vor Licht zu schützen. 30 Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett bzw. dem Umkarton unter „Verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft, die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Vectibix enthält Der Wirkstoff ist Panitumumab 20 mg/ml. Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid, Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure (Eisessig) und Wasser für Injektionszwecke. Wie Vectibix aussieht und Inhalt der Packung Vectibix ist eine farblose Lösung, die sichtbare Partikel enthalten kann und in einer Durchstechflasche bereitgestellt wird. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit entweder 5 ml, 10 ml oder 20 ml Konzentrat. Eventuell werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Niederlande Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711 Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711 България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 805 7020 Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 2 21 773 500 Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500 Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500 Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500 31 Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960 Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000 Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 5125 501 Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217 Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά ΕΠΕ. Τηλ.: +30 210 3447000 Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000 España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 19 00 Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220550 France Amgen S.A.S Tél: +33 (0)1 40 88 27 00 România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000 Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0)1223 420305 Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 1 585 1767 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Amgen Switzerland AG Slovakia Tel: +421 33 321 13 22 Italia Amgen Dompé S.p.A. Tel: +39 02 6241121 Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Kύπρος Papaellinas & Co Ltd Τηλ: +357 22741 741 Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 292 84807 United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305 Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 682 28282 Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im . Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Daten zu diesem Arzneimittel erwartet werden. 32 Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA = European Medicines Agency) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt: Vectibix ist von medizinischem Fachpersonal mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter aseptischen Bedingungen zu verdünnen. Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Wenden Sie Vectibix nicht an, wenn Sie Verfärbungen beobachten. Ziehen Sie die erforderliche Menge von Vectibix für eine Dosis von 6 mg/kg auf. Im Gesamtvolumen von 100 ml verdünnen. Eine Dosis über 1000 mg ist in 150 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu verdünnen. Die endgültige Konzentration darf 10 mg/ml nicht überschreiten. Die verdünnte Lösung sollte durch vorsichtiges Schwenken gemischt werden. Nicht schütteln. Die Infusionsschläuche sollten vor und nach der Anwendung mit Vectibix mit Natriumchloridlösung durchgespült werden, um eine Vermischung mit anderen Arzneimitteln oder i.v. Lösungen zu vermeiden. Die Anwendung von Vectibix erfolgt als intravenöse Infusion durch einen peripheren Venen- oder Verweilkatheter mittels Infusionspumpe und unter Verwendung eines In-Line-Filters mit einer Porengröße von 0,2 oder 0,22 Mikrometern und niedriger Protein-Bindungskapazität. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt ungefähr 60 Minuten. Bei Dosierungen über 1000 mg muss die Infusionsdauer ungefähr 90 Minuten betragen. Zwischen Vectibix und 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke in Polyvinylchloridbeuteln oder Polyolefinbeuteln wurden keine Unverträglichkeiten beobachtet. 33
