anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS OPTRUMA 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid. Das entspricht 56 mg Raloxifen-Base. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten. Sie liegen als elliptisch geformte, weiße Tabletten vor, die mit dem Code 4165 bedruckt sind. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete OPTRUMA ist angezeigt zur Prävention atraumatischer Wirbelbrüche bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Osteoporose-Risiko. Es existieren keine Daten bezüglich extravertebraler Frakturen. Wenn in einem individuellen Fall über die Gabe von OPTRUMA oder Östrogenen (Hormon- ersatztherapie) entschieden wird, sind klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette täglich, die zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Eine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen ist nicht notwendig. Gemäß der Natur des Krankheitsverlaufes ist OPTRUMA für eine Langzeitbehandlung vorgesehen. Frauen, die wenig Calcium mit der Nahrung aufnehmen, wird zu einer ergänzenden CalciumEinnahme geraten. 4.3 Gegenanzeigen Darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose. Überempfindlichkeit gegen Raloxifen oder andere Inhaltsstoffe der Tablette. Eingeschränkte Leberfunktion einschließlich Cholestase Schwere Nierenschädigung Ungeklärte Uterusblutungen OPTRUMA soll bei Patientinnen mit Endometriumskarzinom oder Brustkrebs nicht eingesetzt werden, da über die sichere Anwendung in diesen Patientinnengruppen bislang keine Erfahrungen vorliegen. 2 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Einnahme von Raloxifen ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden. Dieses scheint mit dem Risiko unter der üblichen Hormonersatztherapie vergleichbar zu sein. Eine Risiko-Nutzen Analyse ist notwendig bei Patientinnen, bei denen ein Risiko für jedwede Ätiologie venöser thromboembolischer Ereignisse besteht. OPTRUMA soll abgesetzt werden, wenn entweder durch unvorhergesehene Krankheit oder durch eine andere Situation eine längere Phase der Immobilisierung eintritt. Dies sollte im Falle der Krankheit unmittelbar, ansonsten 3 Tage vor dem Eintreten der Immobilisierung erfolgen. Die Therapie sollte nicht wieder begonnen werden, bevor die Gründe für das Absetzen beseitigt und die volle Mobilität der Patientin wiederhergestellt sind. Es ist unwahrscheinlich, daß Raloxifen eine Proliferation des Endometriums verursacht. Jede Uterusblutung unter OPTRUMA ist daher unerwartet und bedarf einer vollständigen Abklärung. Raloxifen wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Einzeldosen von Raloxifen führten bei Patientinnen mit einer Zirrhose und einer geringen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) zu Raloxifen-Plasmaspiegeln, die etwa 2,5x über denen der Kontrollgruppe lagen. Der Anstieg korrelierte mit der Gesamt-Bilirubin-Konzentration. Die Anwendung von OPTRUMA bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen bis die Sicherheit und die Wirksamkeit in dieser Patientinnengruppe weitergehend abgeklärt ist. Das Gesamtbilirubin im Serum, die Gammaglutamyltransferase, die alkalische Phosphatase, die ALT sowie die AST sollten bei Auftreten erhöhter Werte während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Da keine Erfahrung bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung von systemisch wirkenden Östrogenen vorliegt, wird dieser Einsatz nicht empfohlen. OPTRUMA ist nicht angezeigt zur Anwendung bei Männern. OPTRUMA bewirkt keine Reduzierung von Hitzewallungen (Vasodilatation) oder anderen menopausalen Beschwerden, die durch Östrogenmangel verursacht werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Gleichzeitige Anwendung von Calciumcarbonat oder Aluminium- bzw. Magnesiumhydroxid-haltigen Antacida beeinflußt die systemische Verfügbarkeit von Raloxifen nicht. Die gemeinsame Anwendung von Raloxifen und Warfarin verändert die Pharmakokinetik beider Substanzen nicht. Dennoch ergaben sich leichte Verkürzungen der Prothrombinzeit, weshalb die Prothrombinzeit überwacht werden sollte, wenn Raloxifen gleichzeitig mit Warfarin oder anderen Kumarinderivaten verabreicht wird. Auswirkungen auf die Prothrombinzeit können sich über mehrere Wochen hinweg entwickeln, wenn mit einer OPTRUMA-Behandlung bei Patientinnen begonnen wird, bei denen schon eine Antikoagulanzien-Therapie mit Kumarinderivaten durchgeführt wird. Raloxifen besitzt keinen Einfluß auf die steady state AUC von Digoxin. Cmax von Digoxin steigt um weniger als 5%. Der Einfluß von Begleitmedikationen auf die Plasmakonzentration von Raloxifen wurde in den Präventionsstudien untersucht. Häufig gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe waren: Paracetamol, nichtsteroidale Antiphlogistika (wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Naproxen), orale Antibiotika, H1Antagonisten, H2-Antagonisten und Benzodiazepine. Es konnten keine klinisch relevanten Effekte auf die Raloxifen-Plasmakonzentration bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Stoffe festgestellt werden. Raloxifen beeinflußt die Bindungseigenschaften von Warfarin, Phenytoin oder Tamoxifen in vitro nicht. 3 Raloxifen soll nicht zusammen mit Cholestyramin angewandt werden, da dieses die Resorption und den enterohepatischen Kreislauf von Raloxifen signifikant vermindert. Die Spitzenkonzentrationen von Raloxifen werden bei gleichzeitiger Gabe von Ampicillin abgeschwächt. Da jedoch der Gesamtumfang der Resorption und die Eliminationsrate des Raloxifens nicht beeinflußt werden, kann Raloxifen gleichzeitig mit Ampicillin verabreicht werden. Raloxifen führt zu einer mäßigen Konzentrationserhöhung hormonbindender Globuline, wie z.B. solcher, die steroidale Sexualhormone (SHBG), Thyroxin (TBG) und Kortikosteroide (CBG) binden. Dies geht einher mit einem Anstieg der entsprechenden Gesamthormonkonzentrationen. Die Konzentrationen freier Hormone werden durch diese Veränderungen nicht beeinflußt. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit OPTRUMA ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen. OPTRUMA darf nicht von gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Raloxifen kann zur Schädigung des Fetus führen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Wenn dieses Arzneimittel dennoch irrtümlich während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist sie über die Gefahr für den Fetus zu informieren (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Raloxifen in die Muttermilch übergeht. Daher kann seine klinische Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen werden. OPTRUMA kann die Entwicklung des Babies beeinträchtigen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Raloxifen hat keine bekannten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Alle unerwünschten Ereignisse aus Studien mit über 2000 Frauen wurden unabhängig von der Kausalität berücksichtigt. Die Behandlungsdauer in diesen Studien betrug 2 bis 24 Monate. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen erforderte im allgemeinen keine Beendigung der Therapie. Nebenwirkungen Die unter Behandlung mit Raloxifen beobachteten Ereignisse, für die ein signifikanter Unterschied (p <0,05) zwischen Raloxifen- und Placebo-Behandlung bestand, werden nachfolgend beschrieben. Bei allen Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen traten venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose, in einer Häufigkeit von 0,8 % auf. Beim Vergleich von OPTRUMA- mit Placebo-behandelten Patientinnen wurde ein relatives Risiko von 2,49 (CI 1.23, 5.02) beobachtet. Oberflächliche Thrombophlebitiden traten in einer Häufigkeit von weniger als 1% auf. Das Auftreten von Vasodilatation (Hitzewallungen) war bei OPTRUMA Patientinnen gegenüber Placebo-behandelten Patientinnen (24,3% bei OPTRUMA bzw. 18,2% bei Placebo) leicht erhöht. Diese Ereignisse traten meist in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf; ein erstmaliges Auftreten nach dieser Zeit war selten. Die Häufigkeiten vorzeitiger Behandlungsabbrüche aufgrund von Hitzewallungen unterschieden sich für die OPTRUMA- und die Placebogruppe nicht signifikant voneinander (1,5 % bzw. 2,1 %). Eine weitere Nebenwirkung, die beobachtet wurde, waren Wadenkrämpfe (5,5% bei OPTRUMA, 1,9% bei Placebo). 4 Für eine weitere Veränderung, die keine statistische Signifikanz aufwies (p<0,05), zeigte sich eine signifikante Dosisabhängigkeit. Es handelte sich dabei um periphere Ödeme, die bei Patientinnen unter OPTRUMA-Behandlung mit einer Inzidenz von 3,1% und bei Placebo-behandelten Frauen mit einer Inzidenz von 1,9% auftraten. Unter Raloxifen-Behandlung wurde über leicht erniedrigte Thrombozyten-Konzentrationen (6 - 10%) berichtet. Unerwünschte Wirkungen Therapie-Abbrüche aufgrund unerwünschter klinischer Ereignisse erfolgten bei 10,7% von 581 OPTRUMA-Patientinnen und bei 11,1% von 584 Placebo-Patientinnen. In einigen klinischen Prüfungen wurde OPTRUMA (n = 317) mit einer kontinuierlichen, kombinierten Hormonersatz-Therapie (n = 110) oder mit zyklischer HRT (n = 205) verglichen (hormon replacement therapy = HRT). Die Inzidenz von Beschwerden an der Brust sowie von Uterusblutungen war bei Frauen, die mit Raloxifen behandelt wurden, signifikant niedriger als bei den Frauen unter der jeweiligen Form der HRT Behandlung. Seltene Fälle eines mäßigen Anstiegs von AST und/oder ALT wurden berichtet. Ein Kausalzusammenhang zu Raloxifen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine vergleichbare Häufigkeit dieser Ereignisse wurde bei mit Placebo behandelten Patientinnen festgestellt. 4.9 Überdosierung Zwischenfälle von Überdosierung am Menschen wurden nicht berichtet. In einer 8 wöchigen Studie wurde eine Dosis von 600 mg/Tag gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Raloxifenhydrochlorid. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM). ATC-Code: noch ausstehend Als ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) besitzt Raloxifen selektive agonistische oder antagonistische Wirkungen auf östrogenempfindliche Gewebe. Es wirkt als ein Agonist auf den Knochen- und teilweise auf den Cholesterinstoffwechsel (Abnahme des Gesamt- und LDLCholesterins), nicht aber auf Hypothalamus oder auf Uterus- und Brustgewebe. Die biologischen Wirkungen von Raloxifen werden ebenso wie diejenigen der Östrogene vermittelt, indem es mit hoher Affinität an Östrogenrezeptoren bindet und die Genexpression reguliert. Diese Bindung führt zu einer differenzierten Expression verschiedenartiger östrogenregulierter Gene in unterschiedlichen Geweben. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen den Schluß zu, daß der Östrogenrezeptor die Genexpression über mindestens zwei verschiedenartige Wege reguliert, die liganden-, gewebs- und/oder genspezifisch sind. OPTRUMA ist indiziert zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose und nicht zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden. In klinischen Studien wurden klimakterische Beschwerden durch Raloxifen nicht beeinflußt. 5 a) Wirkungen auf das Skelett Das Abfallen des Östrogenspiegels in der Menopause führt zu einem ausgeprägten Anstieg der Knochenresorption. Der Knochenverlust verläuft in den ersten 10 Jahren nach der Menopause besonders schnell, wenn die kompensatorische Steigerung der Knochenbildung nicht ausreicht, um die resorptiven Verluste auszugleichen. Andere Risikofaktoren, die zu einer Osteoporose führen können, umfassen: Frühe Menopause; Osteopenie (mindestens 1 Standardabweichung unterhalb der Peak Bone Mass); zierliche Körpergestalt; weiße oder asiatische Abstammung sowie Vorkommen von Osteoporose in der Familie. Hormonersatzbehandlungen kehren im allgemeinen die übermäßige Knochenresorption um. Die Wirkungen von OPTRUMA am Knochen sind qualitativ vergleichbar mit denen einer Östrogen-Ersatztherapie, sind aber weniger ausgeprägt. Basierend auf den genannten Risikofaktoren, ist die Prävention der Osteoporose mit OPTRUMA bei Frauen mit Osteopenie innerhalb der ersten 10 Jahre nach der Menopause angezeigt, die eine Knochenmineraldichte der Wirbelsäule von 1,0 - 2,5 Standardabweichungen unter dem durchschnittlichen Wert einer normalen jungen Bevölkerung aufweisen. Diese Frauen tragen ein hohes Lebenszeit-Risiko für Osteoporose-bedingte Frakturen. I) Knochenmineraldichte (bone mineral density = BMD). Die Wirksamkeit von einmal täglich verabreichtem OPTRUMA bei postmenopausalen Frauen von bis zu 60 Jahren mit oder ohne Uterus wurde in einer zweijährigen Behandlungsperiode nachgewiesen. Die Frauen waren 2 - 8 Jahre nach der Menopause. Drei Studien schlossen 1764 postmenopausale Frauen ein, die mit OPTRUMA behandelt wurden oder Placebo erhielten. In eine dieser Studien wurden nur hysterektomierte Frauen eingeschlossen. OPTRUMA führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Anstieg der Knochendichte der Hüfte und der Wirbelsäule sowie zu einem Anstieg des Gesamtkörpermineralgehaltes. Der Anstieg der Knochenmineraldichte (BMD) betrug im Vergleich zu Placebo durchschnittlich 2%. Die Vergleichszahlen für konjugierte equine Östrogene aus einer Einzelstudie waren 5% (Wirbelsäule) und 3% (Hüfte). In den Studien erhielten sowohl die mit Arzneimittel behandelten Frauen als auch die Placebogruppe unterstützend Calcium. Der Prozentsatz der Patientinnen, die einen Anstieg bzw. eine Abnahme der BMD während einer Raloxifen-Therapie zeigten, war folgendermaßen: Für die Wirbelsäule bei 37% eine Abnahme und bei 63% ein Anstieg, für die Hüfte bei 29% eine Abnahme sowie bei 71% ein Anstieg. II) Frakturinzidenz: Gemäß der Zwischenauswertung einer Studie mit 7.705 postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren, reduzierte eine zweijährige OPTRUMABehandlung (60mg/Tag) die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Frauen mit Osteoporose um 42% (RR 0.58, CI 0.36, 0.95; p = 0.028) bzw. bei Frauen mit manifester Osteoporose um 34 % (RR 0.66, CI 0.51, 0.85; p = 0,001). Diese Ergebnisse liegen in demselben Bereich wie die geschätzten Zahlen, die aus Beobachtungsstudien für die Antifraktur-Wirksamkeit einer Östrogen-Behandlung (HRT) gemeldet werden. Im Gegensatz zu den Östrogenen liegen zur Zeit für Raloxifen keine Daten über die Reduktion nichtvertibraler Frakturen vor. III) Calciumkinetik. OPTRUMA und Östrogene beeinflussen den Knochenumbau und den Calciumstoffwechsel in ähnlicher Weise. OPTRUMA führte zu einer verminderten Knochenresorption und einer positiven Verschiebung der Calciumbilanz um durchschnittlich 60 mg pro Tag, was primär aus verringerten Calciumverlusten im Harn resultierte. Diese Beobachtungen entsprachen denjenigen, die bei einer Ersatzbehandlung mit Östrogenen gemacht wurden. IV) Marker des Knochenstoffwechsels. Die beobachtete Suppression von Knochenmarkern belegte übereinstimmende Effekte von OPTRUMA auf Knochenresorption, Knochenbildung und Gesamtknochenstoffwechsel, die qualitativ den Effekten der Östrogene, allerdings im geringeren Ausmaß, ähnlich waren. V) Histomorphometrie (Knochenqualität). In einer Vergleichsstudie zwischen OPTRUMA und Östrogenen war der Knochen unabhängig vom Medikament histologisch normal, ohne einen Hinweis auf Mineralisationsdefekte, Faserknochen oder Knochenmarksfibrose. 6 Diese Ergebnisse belegen übereinstimmend, daß der hauptsächliche Wirkmechanismus von OPTRUMA am Knochen in der Verminderung der Knochenresorption besteht. b) Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko Klinische Studien haben belegt, daß eine Tagesdosis von 60 mg OPTRUMA das Gesamtcholesterin (3 - 6%) sowie das LDL-Cholesterin (4 - 10%) signifikant reduziert. Die Konzentrationen von HDLCholesterin und Triglyceriden änderten sich nicht signifikant. Im Unterschied zu Östrogen sind für Raloxifen noch keine Daten verfügbar, die den Nutzen des Raloxifens in Bezug auf atheriosklerotische, kardiovaskuläre Erkrankungen beweisen. Das beobachtete relative Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses während einer Raloxifen-Behandlung betrug 2,49 (CI 1.23, 5.02) im Vergleich zu Placebo und 1.0 (CI 0.3, 6.2) im Vergleich zu Östrogen oder Hormonersatztherapie. c) Wirkungen auf das Endometrium In klinischen Studien zeigte OPTRUMA keinen stimulierenden Effekt auf die postmenopausale Gebärmutterschleimhaut. Verglichen mit Placebo führte Raloxifen nicht zu Schmierblutungen, Blutungen oder Hyperplasie des Endometriums. Etwa 3000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVU) von 831 Frauen wurden in allen Dosisgruppen ausgewertet. Frauen unter Raloxifenbehandlung zeigten durchgehend eine Endometriumsdicke, die von Placebo nicht zu unterscheiden war. Nach einer 3-jährigen Behandlung wurde eine Zunahme der Endometriumsdicke von mindestens 5 mm gemessen durch transvaginalen Ultraschall - bei 1,9 % von 211 der mit 60 mg Raloxifen täglich behandelten Frauen festgestellt, im Vergleich zu 1,8 % von 219 Frauen, die Placebo erhielten. Es gab zwischen der Raloxifen- und der Placebogruppe keine Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz beobachteter Uterusblutungen. Durch Biopsien des Endometriums nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 60 mg OPTRUMA konnte nachgewiesen werden, daß es bei keiner Patientin zu einer Proliferation des Endometriums kam. Zusätzlich ergab sich in einer Studie, in der das 2,5-fache der empfohlenen Tagesdosis von OPTRUMA eingesetzt wurde, weder ein Hinweis auf Proliferation des Endometriums noch auf eine Volumenvergrößerung der Gebärmutter. Eine 3-jährige Raloxifen-Therapie erhöhte nicht das Endometriumkarzinom-Risiko. d) Wirkungen auf die Brustdrüse OPTRUMA hat keine stimulierende Wirkung auf die Brustdrüse. In der Summe aller Placebokontrollierten Studien war OPTRUMA hinsichtlich Häufigkeit und Schwere von Beschwerden an der Brust nicht von Placebo zu unterscheiden. Die Behandlung mit OPTRUMA war von signifikant weniger Brustbeschwerden (Schwellungen, Schmerzempfindlichkeit und Schmerzen in der Brust) begleitet als dies bei Patientinnen unter Östrogenbehandlung der Fall war, unabhängig davon, ob zusätzlich Gestagene gegeben wurden oder nicht. In klinischen Studien mit OPTRUMA an über 12.000 Patientinnen, von denen die meisten bisher mindestens 30 Monate behandelt worden sind, war das relative Risiko eines neu diagnostizierten Brustkrebs bei mit OPTRUMA behandelten postmenopausalen Frauen im Vergleich zur Placebogruppe signifikant vermindert (53 %ige Reduktion, relatives Risiko 0.47, CI 0.28, 0.78). Dies ergab eine kombinierte Analyse verschiedener Studien. Diese Beobachtungen unterstützen die Schlußfolgerung, daß Raloxifen keine intrinsische, östrogen-agonistische Wirkung auf die Brustdrüse besitzt. Die Langzeitwirkung von OPTRUMA auf das Brustkrebsrisiko ist nicht bekannt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption. Raloxifen wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert (ca. 60 % einer oralen Dosis). Es erfolgt eine ausgeprägte präsystemische Glucuronidierung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raloxifen beträgt 2 %. Die Zeit, bis im Durchschnitt der maximale Plasmaspiegel und die maximale Bioverfügbarkeit erreicht werden, hängt von der systemischen Umwandlung und dem enterohepatischen Kreislauf des Raloxifens und seiner Glucuronid-Metaboliten ab. 7 Verteilung. Raloxifen wird umfassend im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nicht dosisabhängig. Raloxifen wird zu 98 - 99% an Plasmaproteine gebunden. Metabolismus. Raloxifen unterliegt einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus in die entsprechenden Glucuronid-Konjugate: Raloxifen-4’-glucuronid, Raloxifen-6-glucuronid und Raloxifen-4’,6-diglucuronid. Andere Metaboliten wurden nicht nachgewiesen. Der Anteil von Raloxifen an der Gesamtkonzentration aus Raloxifen und seinen Glucuronidmetaboliten beträgt weniger als 1 %. Die Raloxifenblutspiegel bleiben durch den enterohepatischen Kreislauf erhalten, was zu einer Plasmahalbwertszeit von 27,7 Stunden führt. Aus den Ergebnissen nach Einzeldosen von Raloxifen läßt sich die Pharmakokinetik nach Mehrfachdosierung ableiten. Höhere Raloxifendosen führen zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC), die etwas geringer ausfällt als eine proportionale Vergrößerung. Ausscheidung. Nach einer Einzeldosis wird der größte Teil von Raloxifen bzw. seiner Glucuronidmetaboliten innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden und hauptsächlich in den Faeces gefunden, weniger als 6 % werden im Harn ausgeschieden. Besondere Patientinnengruppen Niereninsuffizienz - weniger als 6 % der Gesamtdosis wird im Harn ausgeschieden. In einer Pharmakokinetik Studie ergab eine 47 %ige Abnahme der Kreatinin-Clearance (auf Normalgewicht umgerechnet) eine 17 %ige Abnahme der Raloxifen-Clearance sowie eine 15 %ige Abnahme der Clearance von Raloxifen-Konjugaten. Leberinsuffizienz - die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Raloxifen bei Patientinnen mit einer Zirrhose sowie einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) und Gesunden wurde verglichen. Plasmakonzentrationen von Raloxifen waren ca. 2,5mal höher als in der Kontrollgruppe und korrelierten mit der Bilirubinkonzentration. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurde bei hoher Dosierung (279 mg/kg/Tag) ein Anstieg von Ovarialtumoren beobachtet, die ihren Ursprung in Granulosa/Thekazellen hatten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Raloxifen lag in dieser Gruppe ca. 400mal höher als nach einer Dosis von 60 mg bei postmenopausalen Frauen. In einer 21-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von testikulären Interstitialzelltumoren und Prostataadenomen und -adenokarzinomen bei männlichen Tieren nach Dosen von 41 oder 210 mg/kg sowie von Prostata-Leiomyoblastomen bei männlichen Tieren nach Gabe von 210 mg/kg. Bei weiblichen Mäusen beinhaltete eine erhöhte Inzidenz von Ovarialtumoren nach Gabe von 9 - 242 mg/kg (entsprechend 0,3 - 32mal der AUC im Menschen) gutartige und bösartige Tumoren, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten, sowie bösartige Epithelzelltumoren. Die weiblichen Nagetiere wurden in diesen Studien während der Fortpflanzungsphase behandelt, in der ihre Ovarien funktionsfähig und höchst empfindlich gegenüber hormoneller Stimulation waren. Im Gegensatz zu den höchst empfindlichen Ovarien in diesem Nagermodell ist das menschliche Ovar nach der Menopause relativ unempfindlich gegenüber hormoneller Stimulation mit Sexualhormonen. Raloxifen zeigte keine Genotoxizität in irgendeinem der umfassenden Testsysteme, die angewandt wurden. Die beobachtete Wirkung auf die Fortpflanzung und Entwicklung bei Tieren stimmen mit dem etablierten pharmakologischen Profil von Raloxifen überein. Bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag wurde bei weiblichen Ratten der östrische Zyklus während der Behandlung unterbrochen, dies führte 8 aber nicht zu einer Verzögerung der ovulationsinduzierten Paarungsbereitschaft nach Beendigung der Behandlung und führte nur in geringem Ausmaß zu einer verringerten Anzahl der Jungen, zu einer Verlängerung der Tragzeit und einer Entwicklungsverzögerung der Neugeborenen. Wenn Raloxifen vor der Nidation gegeben wurde, verzögerte und unterbrach es die Einnistung des Embryos, was zu einer verlängerten Tragzeit und zu einer verringerten Anzahl an Jungen führte. Dagegen wurde die Entwicklung der Nachkommenschaft bis zur Entwöhnung nicht beeinflußt. Teratologie-Studien wurden bei Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen wurden Aborte, eine niedrigere Rate von Ventrikelseptumdefekten (≥ 0.1mg/kg) und von Hydrozephalien (≥ 10 mg/kg) beobachtet. Bei Ratten kam es zu einer Verzögerung der foetalen Entwicklung, zu deformierten Rippen und zu einer Nierenkavitation (≥ 1 mg/kg). Raloxifen erwies sich im Uterus der Ratte als wirksames Antiöstrogen und verhinderte das Wachstum östrogen-abhängiger Mammatumoren bei Ratten und Mäusen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Povidon, Polysorbat 80, Lactose, Lactose-Monohydrat, Crospovidon, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Hypromellose, Macrogol 400, Carnaubawachs, Schellack, Propylenglycol, Indigocarmin (E132). 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise An einem trockenen Ort bei Raumtemperatur (15 - 25°C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Vor intensiver Hitze und Sonnenlicht schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses OPTRUMA Tabletten werden entweder in PVC-Blistern, Aclar-Blistern oder in Hochdruckpolyethylen-Flaschen verpackt. Blisterpackungen enthalten 14, 28 oder 84 Tabletten. Flaschen enthalten 100 Tabletten. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT Nieuwegein Niederlande 9 8. NUMMER(N) IM GEMEINSCHAFT ARNEIMITTELREGISTER DER EU/1/98/074/001 EU/1/98/074/002 EU/1/98/074/003 EU/1/98/074/004 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 05.08.1998 10. STAND DER INFORMATION 10 EUROPÄISCHEN ANHANG II DER INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE EINFUHR UND FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, SOWIE DIE BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH 11 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS Hersteller, der für die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraum verantwortlich ist Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Vereinigtes Königreich. Die Herstellungserlaubnis wurde erteilt am 26. Februar 1997 von dem Department of Health, Medicines Control Agency, Vereinigtes Königreich. B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt. C. SPEZIELLE VERPFLICHTUNGEN DES ZULASSSUNGSINHABERS Da “Raloxifenhydrochlorid” unter dem Markennamen "EVISTA" bereits Gegenstand einer gemeinschaftlichen Zulassung war, dessen Inhaber zu derselben pharmazeutischen Industriegruppe gehört wie der Inhaber der derzeitigen Zulassung, muß letzterer vor dem Inverkehrbringen des Arzneimittels "OPTRUMA" die Kommission konsultieren. Der Zulassungsinhaber muß in diesem Zusammenhang endgültige Proben oder Modelle der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung vorlegen, die er in den verschiedenen Mitgliedstaaten, in denen “OPTRUMA” in den Verkehr gebracht werden soll, zu verwenden beabsichtigt (Artikel 10 Absatz 3 der Richtlinie 92/27/EWG des Rates*). * ABl. Nr. L 113 vom 30.04.92, S. 8 12 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 13 A. ETIKETTIERUNG 14 Flaschenetikett, Flasche Faltschachtel: OPTRUMA Raloxifenhydrochlorid Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid entsprechend 56 mg Raloxifen enthält ebenfalls die Farbstoffe E132, E171 und Propylenglycol Bitte Gebrauchsinformation beachten 100 Filmtabletten Zur oralen Anwendung Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren Verwendbar bis Bei Raumtemperatur (15 - 25°C) an einem trockenen Ort aufbewahren Nicht einfrieren. Vor intensiver Hitze und Sonnenlicht schützen Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17 - 23 3432 ZT, Nieuwegein Niederlande EU/../.. Ch.-B. Verschreibungspflichtig 15 Blisterpackung Faltschachtel, 14 Filmtabletten: OPTRUMA Raloxifenhydrochlorid Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid entsprechend 56 mg Raloxifen enthält ebenfalls die Farbstoffe E132, E171 und Propylenglycol Bitte Gebrauchsinformation beachten 14 Filmtabletten zur oralen Anwendung Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren Verwendbar bis Bei Raumtemperatur (15 - 25°C) an einem trockenen Ort aufbewahren Nicht einfrieren. Vor intensiver Hitze und Sonnenlicht schützen Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17 - 23 3432 ZT, Nieuwegein Niederlande EU/../.. Ch.-B. Verschreibungspflichtig 16 Blisterpackung Faltschachtel, 28 Filmtabletten: OPTRUMA Raloxifenhydrochlorid Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid entsprechend 56 mg Raloxifen enthält ebenfalls die Farbstoffe E132, E171 und Propylenglycol Bitte Gebrauchsinformation beachten 28 Filmtabletten zur oralen Anwendung Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren Verwendbar bis Bei Raumtemperatur (15 - 25°C) an einem trockenen Ort aufbewahren Nicht einfrieren. Vor intensiver Hitze und Sonnenlicht schützen Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17 - 23 3432 ZT, Nieuwegein Niederlande EU/../.. Ch.-B. Verschreibungspflichtig 17 Blisterpackung Faltschachtel, 84 Filmtabletten: OPTRUMA Raloxifenhydrochlorid Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid entsprechend 56 mg Raloxifen enthält ebenfalls die Farbstoffe E132, E171 und Propylenglycol Bitte Gebrauchsinformation beachten 84 Filmtabletten zur oralen Anwendung Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren Verwendbar bis Bei Raumtemperatur (15 - 25°C) an einem trockenen Ort aufbewahren Nicht einfrieren. Vor intensiver Hitze und Sonnenlicht schützen Pharmazeutischer Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17 - 23 3432 ZT, Nieuwegein Niederlande EU/../.. Ch.-B. Verschreibungspflichtig 18 Blisterfolie: OPTRUMA Raloxifenhydrochlorid Lilly Verwendbar bis Ch.-B. (Die Wochentage sind in abgekürzter Form auf die Folie aufgedruckt). 19 B. PACKUNGSBEILAGE 20 GEBRAUCHSINFORMATION Was Sie über OPTRUMA (Raloxifenhydrochlorid) wissen sollten Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation sorgfältig, bevor Sie mit der Einnahme Ihres Arzneimittels beginnen. Sie enthält wichtige Informationen über OPTRUMA. Wenn Sie irgendwelche Fragen haben oder Ihnen etwas unklar ist, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Heben Sie diese Gebrauchsinformation auf, bis Sie die Packung aufgebraucht haben, da Sie sie möglicherweise nochmals lesen möchten. Welchen Wirkstoff enthält OPTRUMA? Der Wirkstoff heißt Raloxifenhydrochlorid. Jede OPTRUMA Tablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid entsprechend 56 mg Raloxifen. Was enthält OPTRUMA außerdem? Die weiteren Bestandteile von OPTRUMA Tabletten sind: Povidon, Polysorbat 80, Lactose, LactoseMonohydrat, Crospovidon, Magnesiumstearat, Titandioxid (E 171), Hypromellose, Macrogol 400, Carnaubawachs, Schellack, Propylenglycol, Indigocarmin (E 132). Was ist OPTRUMA? OPTRUMA sind weiße, ovale Filmtabletten, die mit der Nummer 4165 gekennzeichnet sind. Sie sind in Blistern oder in Plastikflaschen verpackt. Die Faltschachteln enthalten 14, 28 oder 84 Tabletten. Die Flaschen enthalten 100 Tabletten. OPTRUMA gehört zu einer Gruppe nicht-hormoneller Arzneimittel, die sich selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) nennen. Wenn eine Frau die Menopause (Wechseljahre) erreicht, nimmt der Spiegel des weiblichen Sexualhormons Östrogen im Blut ab. OPTRUMA ahmt nach der Menopause einige der nützlichen Effekte des Östrogens nach. OPTRUMA erhält den Knochen (wirkt vorbeugend gegen Osteoporose) und reduziert die Wahrscheinlichkeit von Knochenbrüchen. Im Gegensatz zu den Östrogenen hat OPTRUMA keine Wirkung auf die Gebärmutter. Daher ist nicht zu erwarten, daß OPTRUMA zu Blutungen oder Schmierblutungen führt. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Der pharmazeutische Unternehmer ist Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Niederlande. OPTRUMA wird hergestellt von Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Vereinigtes Königreich. Wofür wird OPTRUMA eingesetzt? Dieses Arzneimittel wurde nur für Sie verschrieben. Geben Sie es niemals einer anderen Person. Es könnte diese schädigen, sogar wenn sie die gleichen Krankheitssymptome aufweist wie Sie selbst. OPTRUMA wird zur Vorbeugung von atraumatischen (nicht-verletzungsbedingten) Wirbelbrüchen bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Osteoporose-Risiko eingesetzt. Es konnte nicht gezeigt werden, daß OPTRUMA auch anderen Arten von Knochenbrüchen vorbeugt. 21 Osteoporose ist eine Krankheit, die dazu führt, daß Ihre Knochen dünn und brüchig werden - diese Krankheit tritt insbesondere bei Frauen nach der Menopause auf. Obwohl zunächst möglicherweise keine Beschwerden auftreten, bewirkt die Osteoporose, daß Knochen leichter brechen, besonders die Knochen der Wirbelsäule, der Hüften und der Handgelenke. Außerdem kann sie Rückenschmerzen verursachen und dazu führen, daß Sie kleiner werden und sich Ihr Rücken verstärkt krümmt. Wann sollten Sie OPTRUMA nicht einnehmen? (Gegenanzeigen) OPTRUMA darf nicht von Frauen eingenommen werden, die noch Kinder bekommen können. • Nehmen Sie OPTRUMA nicht ein, wenn Sie wegen Blutgerinnsel behandelt werden oder in der Vergangenheit behandelt wurden (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder RetinaVenenthrombose). • Sie dürfen OPTRUMA nicht einnehmen, wenn Sie in der Vergangenheit eine allergische Reaktion gegen OPTRUMA oder einen der Hilfsstoffe entwickelt haben, die unter "Was enthält OPTRUMA außerdem?" aufgeführt sind. • Sie dürfen OPTRUMA nicht einnehmen, wenn Sie unter einer Lebererkrankung leiden (Beispiele für eine Erkrankung der Leber sind Zirrhose, leichte Leberfunktionseinschränkung oder cholestatische Gelbsucht). • Sie dürfen OPTRUMA nicht einnehmen, wenn bei Ihnen ungeklärte Vaginalblutungen aufgetreten sind. Sie müssen dies von Ihrem Arzt untersuchen lassen (siehe auch Was sollten Sie beachten, bevor Sie OPTRUMA einnehmen ?) • OPTRUMA soll bei Frauen mit Gebärmutter- oder Brustkrebs nicht eingesetzt werden, da über die Anwendung bei Frauen, die unter diesen Krankheiten leiden, keine Erfahrungen vorliegen. Was sollten Sie beachten, bevor Sie OPTRUMA einnehmen? (Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Es ist unwahrscheinlich, daß OPTRUMA Vaginalblutungen verursacht. Daher ist eine Vaginalblutung während einer OPTRUMA-Behandlung nicht zu erwarten und sollte von Ihrem Arzt untersucht werden. Im folgenden werden Gründe genannt, weswegen OPTRUMA für Sie ungeeignet sein kann. Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn • Sie für eine gewisse Zeit in Ihrer Beweglichkeit eingeschränkt sind. Beispiele für eingeschränkte Beweglichkeit sind das Gebundensein an einen Rollstuhl, ein Krankenhausaufenthalt, die Notwendigkeit, während der Genesung von einer Operation im Bett liegen zu müssen, oder eine unvorhergesehene Krankheit. • bei Ihnen eine Hormonersatztherapie durchgeführt wird oder Sie systemisch wirkende Östrogene einnehmen • Sie Cholestyramin zur Senkung der Blutfettwerte einnehmen (siehe nächster Abschnitt) OPTRUMA dient nur zur Anwendung bei Frauen nach der Menopause und darf nicht von Frauen eingenommen werden, die noch Kinder bekommen können (siehe "Wann sollten Sie OPTRUMA nicht einnehmen?"). OPTRUMA ist nicht geeignet zur Behandlung von Beschwerden, die während der Wechseljahre auftreten, wie z.B. Hitzewallungen. OPTRUMA darf in der Stillzeit nicht angewandt werden, da es in die Muttermilch übergehen könnte. OPTRUMA ist nicht geeignet zur Anwendung bei Männern. OPTRUMA hat keine bekannten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen. Hinweis für Frauen mit Lactoseintoleranz: OPTRUMA enthält geringe Mengen an Lactose (etwa 150 mg), die Sie aber normalerweise nicht beeinträchtigen. 22 Welche anderen Produkte beeinflussen die Wirkung von OPTRUMA oder werden durch OPTRUMA beeinflußt? (Wechselwirkungen) Grundsätzlich sollten Sie Ihrem Arzt immer mitteilen, wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, weil dies gelegentlich zu Wechselwirkungen führen kann. Wenn Sie digitalishaltige Arzneimittel für Ihr Herz (z.B. Digitoxin) oder Antikoagulantien wie Warfarin zur Blutverdünnung einnehmen, muß Ihr Arzt gegebenenfalls eine Anpassung Ihrer Dosis dieser Arzneimittel vornehmen. Cholestyramin beeinflußt OPTRUMA, indem es dessen Aufnahme in das Blut (Resorption) hemmt (siehe vorhergehenden Abschnitt). Wie sollten Sie OPTRUMA anwenden? OPTRUMA Tabletten sind zum Einnehmen bestimmt. Die Dosis beträgt eine Tablette pro Tag. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie lange Sie OPTRUMA einnehmen sollten. Ihr Arzt kann Ihnen auch empfehlen, zusätzlich Calcium einzunehmen. Die Wochentage sind auf die Blisterfolie aufgedruckt, um Ihnen die Einnahme entsprechend Ihrer Verschreibung zu erleichtern. Es spielt keine Rolle, zu welcher Tageszeit Sie Ihre Tablette einnehmen, aber es ist günstig, die Tablette täglich etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Dies wird Ihnen helfen, die Einnahme nicht zu vergessen. Sie können die Tablette unabhängig von einer Mahlzeit einnehmen. Schlucken Sie die ganze Tablette. Wenn Sie möchten, können Sie dazu etwas trinken. Setzen Sie OPTRUMA nicht ab, ohne dies zuvor mit Ihrem Arzt zu besprechen. Auslassen einer Dosis: Wenn Sie die Einnahme vergessen haben, nehmen Sie eine Tablette, sobald es Ihnen auffällt, und fahren Sie dann wie gewohnt fort. Überdosierung: Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker mit, wenn Sie mehr als die verschriebene Menge an Tabletten genommen haben. Welche Nebenwirkungen kann OPTRUMA verursachen? Bei Einnahme von OPTRUMA war die Mehrzahl der beobachteten Nebenwirkungen leichter Natur. Venöse thromboembolische Ereignisse (einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose) und oberflächliche Venenentzündungen traten selten auf (in einer Häufigkeit von weniger als 1%). Das Auftreten von Hitzewallungen (Vasodilatation) war bei OPTRUMA Patientinnen leicht erhöht gegenüber Patientinnen, die nicht mit OPTRUMA behandelt wurden (24% bzw. 18%). Hitzewallungen kamen in der Regel in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor. Ein erstmaliges Auftreten nach dieser Zeit war selten. Weitere gelegentlich auftretende Nebenwirkungen (1-10%) waren Wadenkrämpfe Flüssigkeitsansammlung in den Händen, Füßen und Beinen (periphere Ödeme). und In seltenen Fällen kann es während einer OPTRUMA-Behandlung zu einer Erhöhung von Leberenzymwerten im Blut kommen. 23 Mit OPTRUMA behandelte Frauen und unbehandelte Frauen zeigten keine unterschiedliche Häufigkeit von Nebenwirkungen an der Brust (Brustspannen, Schmerzempfindlichkeit, Schmerzen in der Brust). Wenn Sie andere Nebenwirkungen bei sich beobachten, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Wie sollte Ihr Arzneimittel aufbewahrt werden? Nehmen Sie OPTRUMA nicht mehr ein, wenn das auf der Packung befindliche Verfalldatum überschritten ist. Bewahren Sie Ihre Tabletten bei Raumtemperatur (15° - 25° C) an einem trockenen Ort auf. Nicht einfrieren. Schützen Sie sie vor intensiver Hitze und Sonnenlicht. Arzneimittel, für Kinder unzugänglich aufbewahren. Datum, an dem diese Gebrauchsinformation erstellt wurde: 24 Bei Anfragen wenden Sie sich bitte an Ihre Eli Lilly Landesvertretung: Belgique/België/Belgien: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Danmark: Eli Lilly Danmark A/S, Thoravej 4, 2400 København NV. Tlf: 38 16 86 00. Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Niederlassung in 61343 Bad Homburg. Tel: 06172 273 426 Ελλάδα: ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε., 15Ί χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας, Τ.Κ. 145 64 Κηφισιά Τηλ.: (01) 629 46 00. España: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, Polígono Industrial de Alcobendas, Alcobendas, 28108 Madrid. Tel: (91) 663 50 00. France: Lilly France S.A., 203 Bureaux de la Colline, 92213 Saint-Cloud. Tel: (01) 49 11 34 34 Ireland: Eli Lilly and Co. (Ireland) Ltd, 44, Fitzwilliam Place, Dublin 2. Tel: 01 6614377. Italia: Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, 50019 Sesto Fiorentino (FI). Tel: (0)55 42571 Luxembourg: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Nederland: Eli Lilly Nederland B..V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Nederland. Tel: (030) 60 25 800 Österreich: Eli Lilly Ges. m.b.H., Barichgasse 40-42, A-1030 Wien. Tel: (1) 711 78-0. Portugal: Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3, Arquiparque- Miraflores, 1495 Algés. Tel: (01) 412 6600 Suomi/Finland: Oy Eli Lilly Finland Ab, PL 16, 01641 Vantaa. Puh: (09)-85 45 250. Box 16, 01641 Vanda. Tel: (09)-85 45 250. Sverige: Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, 10425 Stockholm. Tel: (08) 7378800. United Kingdom: Eli Lilly and Company Limited, Dextra Court, Chapel Hill, Basingstoke, Hampshire, RG21 5SY. Tel: 01256 315000 25
