Patienten

Forschungsprotokoll vom 30.1.2012
Femurkopfepiphysenlösung – in welcher Situation findet suffizientes
Remodeling statt und wann ist eine offene Hüftreposition indiziert?
Eine multizentrische, prospektive Studie
Datum Protokoll
30.1.2012
Version
V2
Protokoll-Autor
Prof. Dr. med. Fritz Hefti, Basel
Hauptprüfer
Prof. Dr. med. Fritz Hefti, Basel
Involviertes Team
Prof. Dr. med. Fritz Hefti, Konsiliararzt Kinderorthopädie UKBB, Basel
Prof. med. Dr. Carol. Hasler, Chefarzt Kinderorthopädie UKBB, Basel
Prof. Dr. med. Thomas Wirth, Chefarzt Kinderorthopädie, Olgahospital Stuttgart, Präsident der
Deutschsprachigen Vereinigung Kinderorthopädie
ca. 10 kinderorthopädische Institutionen, deren Leiter Mitglied der Deutschsprachigen Vereinigung
für Kinderorthopädie ist
Wissenschaftliche Beratung: Frau Prof. Dr. med. Rachel Rosenthal, Martin Allgöwer Professur für
Klinisch-chirurgische Forschung, Departement Chirurgie, Universitätsspital Basel
Frau Dr. rer. nat. Juliane Schäfer, Institut für Klinische Epidemiologie und Biostatistik, Universität
Basel
Prüfzentren
Basel (Koordination); Ca. 10 Institution in Deutschland, Schweiz und Österreich
Femurkopfepiphysenlösung – multizentrische Studie - Studienprotokoll
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Hintergrund
Koxarthrosen gehören zu den häufigsten Arthrosen. Man rechnet, dass es allein in Deutschland ca.
500‘000 Koxarthrosepatienten gibt. Neuere Forschungen weisen darauf hin, dass das Impingement
die häufigste Ursache der Koxarthrose ist und auch bei den meisten früher als „idiopathisch“
bezeichneten Koxarthrosen eine Rolle spielt. Ein Grossteil der Patienten mit „Cam-Impingement“ hat
eine manifeste oder latente Epiphysenlösung durchgemacht. Diese Studie soll helfen, die Behandlung
der Femurkopfepiphysenlösung zu optimieren.
Die Femurkopfepiphysenlösung (ECF = Epiphyseolysis capitis femoris) ist eine während des
pubertären Wachstumsschubs häufige Erkrankung, welche zu einer schweren Deformation des
Femurkopfes und Schenkelhalses und zu frühzeitiger Arthrose führen kann. Neuere Studien haben
gezeigt, dass es schon bei einem relativ geringen Gleitwinkel ventrolateral zum Verlust des “offsets”
des Femurkopfes und damit zum Impingement am vorderen Pfannenrand kommt. Dies kann hier
eine Labrumläsion erzeugen und durch die Scherwirkung kommt es auch zum Knorpelschaden
[14,15]. Das Impingement ist wahrscheinlich hauptverantwortlich für die spätere Arthrose. Der
Begriff des „Impingements“ wurde durch R. Ganz in Bern geprägt, primär als Komplikation der
Schenkelhalsfraktur [7], dann als Folge der Überkorrektur nach periazetabulärer Osteotomie [17])
und im Jahre 2000 als die primäre schädigende Wirkung der ECF. Das Problem ist der Verlust des
„Offets“ des Femurkopfes gegenüber dem Schenkelhals, wodurch der Schenkelhals bei Flexion am
Pfannenrand anschlägt. Man spricht auch von „Cam“-Impingement, da wie bei einer Nockenwelle
der Schenkelhals exzentrisch um den Drehpunkt des Femurkopfes dreht. Die Vertreter der „Berner
Schule“ sind deshalb der Ansicht, dass auch bei geringem Gleitwinkel eine offene Reposition des
Femurkopfes zur Wiederherstellung des „Offsets“ notwendig ist [14,15]. Obwohl das Impingement
auch bei geringem Gleitwinkel regelmässig beobachtet wird, so ist die daraus resultierende
Arthrosegefährdung noch weitgehend unklar, da Langzeitstudien bei einem Gleitwinkel bis zu 40°
nach 40 bis 50 Jahren nur bei weniger als der Hälfte der Fälle eine relevante Arthrose nachwiesen [1,
2, 5, 22]. Die offene Reposition vermag die anatomischen Verhältnisse weitgehend
wiederherzustellen, allerdings auf Kosten einer Verkürzung des Schenkelhalses, zudem ist die
Operation technisch anspruchsvoll. Zwar wird von den Entwicklern dieser Methode das Risiko der
Femurkopfnekrose bei korrekter Durchführung der Operation als gering eingeschätzt [23], dennoch
findet die Operation nur langsam Verbreitung wegen der dieser potentiell schwerwiegenden
Komplikation. Eine Alternative zur offenen Reposition ist die Fixation in situ. Diese kann entweder
mit fugenerhaltend (z.B. mit Kirschnerdrähten, sog. Hansson-Pins [9] oder Gleitschrauben [21]) oder
fugenverschliessend (mit Schrauben) erfolgen. Fugenerhaltende Methoden lassen ein weiteres
Wachstum der Fuge zu [12], fugenüberbrückende Schrauben hingegen verschliessen die Fuge. Beide
Methoden sind sehr verbreitet.
Die Frage, ob und wann eine offene Reposition durchgeführt werden sollte, gehört in der
Kinderorthopädie zurzeit zu den am hitzigsten diskutierten Fragen. Dem „Berner“ Postulat, auch bei
geringem Abrutschen wegen der Gefahr des Impingements und der Knorpelschädigung eine offene
Hüftreposition durchzuführen stehen einerseits die Langzeitergebnisse entgegen, die nach mässigem
Abrutschen keineswegs in allen Fällen eine Arthrose beobachteten, anderseits wurden auch Fälle
beobachtet, bei denen es nach Fixation mit „Pins“ bis zum Wachstumsabschluss zu einem
Remodeling gekommen ist ([8] und persönliche Beobachtungen). Eine Studie aus dem Jahre 1990
[12] weist ein Remodeling nach Pinning aufgrund von Winkelmessungen resp. Ultraschallmessungen
[13] nach, allerdings war damals das Konzept des Offsetverlustes und des Impingements noch nicht
bekannt und es wurden keine entsprechenden Messungen durchgeführt. Ein aktuelles
Behandlungskonzept besteht auch darin, dass man den Wachstumsabschluss abwartet und dann
beurteilt, ob ein femoro-azetabuläres Impingement noch vorhanden ist und im zutreffenden Fall eine
Schenkelhalskonturierung vornimmt (mittels chirurgischer Hüftluxation oder arthroskopisch). Der
Offset des Femurkopfes gegenüber dem Schenkelhals kann am zuverlässigsten durch Messung des
sogn. α-Winkel entsprechend den Angaben von Nötzli [18] auf MRT-„coronal scout views“ gemessen
werden.
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Femurkopfepiphysenlösung – multizentrische Studie - Studienprotokoll
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Ziel dieser Studie ist zu evaluieren, wie der Effekt des Pinnings im Gegensatz zur Verschraubung auf
das Remodeling ist (primäre Fragestellung) und inwiefern sich die Nekrose- und allgemeinen
Komplikationsraten nach fugenerhaltender Fixation, fugenverschliessender Fixation und offener
Hüftreposition unterscheiden (sekundäre Fragestellungen).
Studiendesign
Prospektive observationelle Kohortenstudie
Haupt- und Nebenfragestellungen
Hauptfragestellung

Wie ist der Effekt des Operationsverfahrens (Pinning versus Verschraubung) auf das
Remodeling (suffizientes Remodeling Ja/Nein) unter Korrektur für die beiden Confounder
präoperativer Gleitwinkel (gemessen im axialen konventionellen Röntgenbild) und Zeitdauer
zwischen der Operation und dem Wachstumsabschluss (definiert als konventionell
radiologisch geschlossene Epiphysenfugen)
Nebenfragestellungen

Sind die Nekroseraten innert einem Jahr ab Operation in den drei Gruppen Operation mittels
fugenerhaltender Fixation (Pinning), fugenverschliessender Fixation (Verschraubung) und
offene Hüftreposition unterschiedlich und wie sind sie im Vergleich zu den in der Literatur
beschriebenen Spontannekroseraten bei Patienten ohne operativen Eingriff?

Sind die postoperativen Komplikationsraten, eingeteilt nach Clavien und Dindo [3, 4] innert
einem Jahr ab Operation in den drei Gruppen Operation mittels Pinning, Operation mittels
Verschraubung und offene Hüftreposition unterschiedlich?
Hypothesen
Hauptfragestellung
Bei genügendem Wachstumspotential findet nach Fixation mit fugenerhaltender Fixation (Pins) eine
Wiederherstellung des Offsets zwischen Schenkelhals und Femurkopf statt. Mit
fugenverschliessenden Schrauben ist dies nur in geringerem Ausmass der Fall.
Nebenfragestellung
Die Komplikationsrate ist nach Fixation in situ geringer als bei offener Hüftreposition
Patienten
Einschlusskriterien
Alle Patienten, bei denen sich in der Adoleszenz eine Hüftkopfepiphysenlösung ereignet, deren Eltern
einverstanden sind, dass ihr Kind in die Studie aufgenommen wird und die in einer der beteiligten
Kliniken mit einer der 3 Methoden (Pinning, Verschraubung, offene Hüftreposition) behandelt
werden.
Ausschlusskriterien
Rein traumatische Epiphysenlösungen, mit anderen Methoden behandelte Epiphysenlösungen
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Femurkopfepiphysenlösung – multizentrische Studie - Studienprotokoll
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Praktische Studiendurchführung
Patienten, welche die obengenannten Einschlusskriterien erfüllen (beziehungsweise deren
Erziehungsberechtigte) werden eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Sie werden über den Sinn
und Zweck der Studie und den Studienablauf schriftlich und mündlich aufgeklärt und informiert, dass
die Teilnahme freiwillig ist und jederzeit ohne Angaben von Gründen zurückgezogen werden kann.
Die Daten werden nur erhoben, wenn die schriftliche Einwilligung der Patienten, beziehungsweise
bei Minderjährigen die Einwilligung der Erziehungsberechtigten (informed consent), vorliegt. Die
Minderjährigen werden zusätzlich altersentprechend aufgeklärt und geben deren schriftliche
Einwilligung, wenn vom Alter her möglich (assent).
Die Entscheidung, welche Behandlung durchgeführt werden soll, liegt beim Behandler selbst,
allerdings muss es eine der 3 Möglichkeiten (fugenerhaltende Fixation, fugenverschleissende
Operation, offene Reposition) sein. Der Behandler darf jene Methode wählen, die er für sich als
Standard für die gegebene Situation definiert hat, darf die Methode für analoge Fälle dann aber
später nicht wechseln. Eine (sanfte) geschlossene Reposition ist erlaubt – sie wird mit der prä- und
postoperativen Dokumentation erfasst. Patienten, bei denen primär eine Osteotomie durchgeführt
wird, können nicht in die Studie aufgenommen werden. Die Wahl des Operationsverfahrens
(fugenerhaltend versus fugenverschliessend) hängt nicht von speziellen Patientencharakteristika ab,
sondern vielmehr davon, mit welchem der beiden Verfahren der behandelnde Orthopäde
beziehungsweise die Klinik am meisten Erfahrung hat. Zudem ist es sehr unwahrscheinlich, dass sich
die Patienten der Orthopäden, die eher die eine beziehungsweise die andere Technik anwenden,
grundsätzlich unterscheiden. Somit ist das Risiko für confounding in dieser Beobachtungsstudie klein.
Die Patienten sollen bei der Diagnosestellung standardisiert dokumentiert werden. Dazu gehören:

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



Patientennummer
Datum, Geburtsdatum, Geschlecht
Anamnese (Dauer, Klassifikation stabil = gehfähig / instabil = gehunfähig)
Handplatte (Beurteilung biologisches Alter)
Grösse und Gewicht des Patienten
Röntgenbild a.p. und axial (nach Lauenstein)
Postoperative Dokumentation





Patientennummer
Datum (innerhalb 6 Wochen nach der Operation)
Röntgenbild a.p. und (standardisiert) axial
Anonymisierter Op.bericht
Bericht ob und wie Gegenseite operiert wurde
Die Dokumentation bei Diagnosestellung und postoperativ müssen innert 2 Monaten an die
Studienleitung geschickt werden. Der (Assistenz-)Arzt, der die vollständige Dokumentation
zusammengestellt hat, erhält dafür Fr. 50.- EUR.
Dokumentation bei Wachstumsabschluss (Kriterium: Verschluss der Y-Fuge resp. min. 2 Jahre
postop., wenn möglich nach Metallentfernung, aber vor einer ev. Konturierungsoperation)

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Patientennummer
Verlaufsbericht (Komplikationen, eingeteilt nach Clavien und Dindo [3, 4] (wie z.B.
Infektionen klassifiziert nach CDC (Centers for Disease Control and Prevention [16],
Implantatprobleme, Progredienz der Dislokation, Femurkopfnekrose), Folgeoperationen (z.B.
Nachnagelungen)
Datum (innerhalb 6 Wochen nach der Kontrolle)
Röntgenbild a.p. und axial (nach Lauenstein)
MRI (mit „coronal scout views“)
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Femurkopfepiphysenlösung – multizentrische Studie - Studienprotokoll
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Die Dokumentation bei Wachstumsabschluss muss innert 2 Monaten an die Studienleitung geschickt
werden. Der (Assistenz-)Arzt, der die vollständige Dokumentation bei der Nachkontrolle
zusammengestellt hat erhält dafür Fr. 50.- EUR. Für den vollständigen Datensatz (prä-, postoperativ
und bei Wachstumsabschluss) erhält die einsendende Klinik zusätzlich 100.- EUR.
Die Daten werden auf einer Web-basierten Datenbank gesammelt und können mit einem
entsprechenden Passwort Web-basiert eingegeben werden.
Die Röntgenbilder werden von einem Mitglied des Studienteams unter Supervision eines erfahrenen
Facharztes für Kinderorthopädie standardisiert ausgewertet. Eine Verblindung ist lediglich für die
präoperativen Röntgenbilder möglich. Auf den konventionellen Bildern werden Abrutschwinkel,
Schenkelhalslänge sowie Höhe des Trochanter majors gemessen, auf den MRT („coronal scout
views“) wird der α-Winkel nach den Angaben von Nötzli [18] gemessen. Als suffizient gilt das
Remodeling, wenn der α-Winkel weniger als 50° beträgt.
Risiken und Vorteile
Die Patienten werden nach den bestehenden Standards behandelt. Das Protokoll hat während der
Datenerfassungsperiode keinen Einfluss auf das routinemässige Management der
Hüftkopfepiphysenlösung.
Da die Patienten aufgrund der Studie nicht anders behandelt werden, als dies ohne Studie der Fall
wäre, bestehen keine besonderen Risiken. Der Datenschutz wird wie unter dem Kapitel „Ethische
Ueberlegungen“ aufgeführt gehandhabt.
Für künftige Patienten lässt sich festhalten, dass wenn es gelingt nachzuweisen, dass bis zu einem
gewissen Abrutschwinkel bei genügend Wachstumspotential ein Remodeling der
Femurkopf/Schenkelhalskontur besteht, d.h. der sogn. Offset zwischen Femurkopf und Schenkelhals
wiederhegestellt wird, für einen Grossteil der Patienten die riskante offene Femurkopfreposition in
Zukunft nicht mehr notwendig sein wird.
Statistisches Auswertungkonzept
Am Anfang steht eine Deskription der Daten der Patienten in den drei Operationsverfahren
(fugenerhaltende versus fugenverschliessende Fixation versus offene Hüftreposition). Für nominale
Merkmale werden hierzu absolute und relative Häufigkeiten verwendet, für stetige Messdaten geben
wir den Median und Interquartilsabstand an, um Lage und Variabilität der Verteilung in den drei
Operationsverfahren zu beschreiben. Zur graphischen Darstellung werden Boxplots verwendet, die
die Form der Verteilung beschreiben und nützlich sind, um auffällige Beobachtungen zu
identifizieren.
Hauptfragestellung:
Nebst des oben erwähnten Chi-Quadrat-Tests zum Vergleich der Remodeling Raten in den beiden
Operationsverfahren (Pinning versus Verschraubung) passen wir sowohl ein univariates als auch ein
multiples logistisches Regressionsmodell an, um weitere wichtige Einflussgrössen und mögliche
confounder (Störgrössen) zu berücksichtigen. Diese sind der präoperative Gleitwinkel (gemessen im
axialen konventionellen Röntgenbild) und die Zeitdauer zwischen der Operation und dem
Wachstumsabschluss (definiert als konventionell radiologisch geschlossene Epiphysenfugen). Gemäss
Peduzzi et al. [19] sollte eine logistische Regression nur gerechnet werden, falls mindestens 10x
soviele Beobachtungen mit und mindestens 10x soviele Beobachtungen ohne Remodeling wie
Variablen im Modell vorliegen, um zu vermeiden, dass (i) die geschätzten Koeffizienten potentiell
verfälscht sind, (ii) Konfidenzintervalle nicht die vorgesehene Überdeckungswahrscheinlichkeit
besitzen, (iii) statistische Tests nicht die vorgesehenen Eigenschaften haben, und (iv) die Häufigkeit
der "Entdeckung" paradoxer Zusammenhänge steigt. Es wäre daher wünschenswert, dass etwa 30
Patienten pro Operationsverfahren für die Studie rekrutiert werden können.
Nebenfragestellungen:
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Femurkopfepiphysenlösung – multizentrische Studie - Studienprotokoll
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Die Häufigkeiten des Auftretens einer Nekrose oder einer oder mehrerer postoperativer
Komplikationen innert einem Jahr ab Operation in den drei Operationsverfahren (fugenerhaltende
versus fugenverschliessende Fixation versus offene Hüftreposition) werden ausführlich deskriptiv
dargestellt.
Anschliessend wird pro Patient die schwerste postoperative Komplikation ausgewählt und eine
Gruppierung in „major“ versus „minor“ vorgenommen. Für beide binären Zielkriterien (Nekrose
innert einem Jahr ab Operation Ja/Nein und „major“ postoperative Komplikation innert einem Jahr
ab Operation Ja/Nein) wird je ein logistisches Regressionsmodell angepasst werden, um zu
quantifizieren, inwieweit das Auftreten einer Komplikation vom gewählten Operationsverfahren
abhängt. Zur besseren Interpretierbarkeit werden überdies simultane Konfidenzintervalle zur
Überdeckungswahrscheinlichkeit 95% für die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Komplikation
in den drei Operationsverfahren (Pinning versus Verschraubung versus offene Hüftreposition)
berechnet [10] .
Statistische Software:
Zur Analyse verwenden wir das R system for statistical computing [20] und das R add-on package
multcomp [20].
Sample size
Fallzahlplanung:
Das Zielkriterium der Hauptfragestellung ist ein binäres Merkmal (suffizientes Remodeling Ja/Nein),
und es soll untersucht werden, ob Patienten in den zwei Operationsverfahren (fugenerhaltende
versus fugenverschliessende Fixation) eine unterschiedliche Remodeling Rate haben.
Für die Fallzahlplanung werden die folgenden Annahmen getroffen. Zunächst wird angenommen,
dass die Remodeling Rate nach ECF bei Operation mit Verschraubung bei maximal 20% liegt. Nun soll
bei einem vorgegebenen Signifikanzniveau von α = 5% eine Erhöhung der Remodeling Rate bei
Operation mit Pinning um 50% auf 70% mit einer Power von 90% entdeckt werden können. Zur
Überprüfung der Hypothese wird ein zweiseitiger Chi-Quadrat-Test verwendet. Dazu ist eine Fallzahl
von circa 19 Patienten pro Operationsverfahren erforderlich [6] .
Es ist vorgesehen, die Studie so lange durchzuführen, bis mindestens 25 pro Gruppe erfasst sind,
womit wir den „losses of follow-up“ gerecht werden.
Pflichten des Prüfers
Der Prüfer bestätigt, dass die Studie gemäss Protokoll, GCP, und den geltenden gesetzlichen
Bestimmungen durchgeführt wird. Er berichtet über schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse und
Protokolländerungen. Er hat für die Deckung von Schäden eine Versicherung abgeschlossen.
Ethische Überlegungen
Die Daten werden nur erhoben, wenn die schriftliche Einwilligung der Patienten, beziehungsweise
bei Minderjährigen die Einwilligung der Erziehungsberechtigen (informed consent), vorliegt. Die
Minderjährigen werden zusätzlich altersentprechend aufgeklärt und geben deren schriftliche
Einwilligung, wenn vom Alter her möglich (assent). Die Einwilligung erklärt Sinn und Zweck der
Studie, den Studienablauf und hält fest, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass sie jederzeit ohne
Angaben von Gründen zurückgezogen werden kann.
Alle Daten werden vertraulich behandelt und nur Mitglieder des Studienteams haben Zugriff zu den
Daten. Die Patientennamen werden durch eine Patientenidentifikationsnummer ersetzt, die separat
aufbewahrt wird. Diese Anonymisierung ist reversibel und erlaubt somit später bei Bedarf, den
Patienten zu identifizieren und die Originalakte erneut einzusehen. Das Protokoll muss von den
lokalen Ethikkommissionen bewilligt werden. Mit dem Rechtsdienst der teilnehmenden Kliniken wird
der Haftpflichtversicherungsschutz geklärt.
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Femurkopfepiphysenlösung – multizentrische Studie - Studienprotokoll
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Da dieses Krankheitsbild typischerweise in der Pubertät auftritt, lässt sich diese Studie nur unter
Einschluss von Minderjährigen, d.h. einer speziell schützenswerten Population, durchführen. Da dies
jedoch eine reine Beobachtungsstudie ist, ergeben sich durch die Teilnahme keine speziellen Risiken.
Im Gegenzug erwarten wir durch diese Studie wichtige Erkenntnisse, die für das Management
künftiger jugendlicher Patienten äusserst relevant sind.
Das Protokoll wird der Ethikkkommission beider Basel (EKBB) vorgelegt. Nur mit Zustimmung dieser
Kommission wird die beschriebene Studie durchgeführt. Ausserdem wird das Protokoll dem
Rechtsdienst des UKBB vorgelegt um die Haftpflichtsfrage abzuklären. Nach erfolgter Zustimmung
durch das EKBB werden an allen beteiligten Kliniken analoge Anträge an die lokale Ethikkommission
gestellt.
Qualitätskontrolle und –sicherung
Der direkte Zugang zu den Originaldaten wird gewährleistet. Audits sowie Inspektionen von
Behörden und Ethikkomissionen werden jederzeit erlaubt. Die Daten werden elektronisch auf einer
abgesichterten Internet-Plattform in anonymisierter Form erfasst. Zugang zu den Daten der
einzelnen Kliniken haben nur registrierte Mitarbeiter der behandelnden Klinik. Mitarbeiter anderer
Kliniken können diese nicht einsehen. Hingegen hat die Studienleitung Zugang allen Daten in
anonymisierter Form. Die Auswertung der Daten erfolgt durch die Studienleitung. Nach Abschluss
der Studie werden alle Daten vernichtet.
Zeitplanung
Datenerfassung Frühling 2012 bis Dezember 2016.
Datenauswertung ca. Frühjahr 2017.
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