CUP-Syndrom - Tumorzentrum Magdeburg - Otto-von
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Schriftenreihe des Tumorzentrums Magdeburg/Sachsen-Anhalt e.V. CUP-Syndrom Vorträge zur Fortbildungsveranstaltung am 1. November 2000 Heft 17 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Tumorzentrum Magdeburg/Sachsen-Anhalt e.V. CUP-Syndrom Vorträge zur Fortbildungsveranstaltung am 1. November 2000 Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. med. Astrid Franke Direktorin der Klinik für Hämatologie/Onkologie Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 2 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Einleitung Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir möchten Sie sehr herzlich einladen zu unserer Fortbildungsveranstaltung mit dem Thema CUP-Syndrom (Karzinom mit unbekannten Primärtumor - Cancer of Unknown Primary) Wir haben dieses Thema gewählt, da in der Tumorkonferenz des Öfteren diese Problematik an uns herangetragen wurde. Der Begriff "Metastasen bei unbekanntem Primärtumor" bezeichnet ein sehr vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild, das sich durch eine Reihe gemeinsamer biologischer Charakteristika auszeichnet. Da es spezifische diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen erfordert, sollte es als eigenständiges Syndrom aufgefasst werden. In der Praxis ist eine weitgehende Unsicherheit in der Zuordnung dieses Syndroms zu verzeichnen, das immerhin 2 - 4 % aller bösartigen Neoplasien bildet. Eine wesentliche Besonderheit des CUP-Syndroms ist u.a. der atypische Metastasierungsweg. Auf Grund der Wichtigkeit dieses Themas und der fachübergreifenden Problematik freuen wir uns, dass wir Referenten aus den verschiedenen Fachgebieten gewinnen konnten, um Ihnen dieses komplexe Thema systematisch vorzustellen. Im Namen des Vorstandes des Tumorzentrums Prof. Dr. A. Franke 3 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Inhaltsverzeichnis Das CUP-Syndrom- Biologie und Krankheitsbild M. Koenigsmann 5 Retrospektive Analyse von 80 Patienten mit CUP-Syndrom K. Jentsch-Ullrich, A. Franke 7 Operative Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie des CUP B. Freigang 18 Nuklearmedizinische Diagnostik beim CUP-Syndrom H.-J. Otto 20 Strahlentherapie des CUP-Syndroms G. Gademann 24 Diagnostische und therapeutische Strategien beim CUP-Syndrom H.-J. Schmoll 26 4 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Das CUP-Syndrom- Biologie und Krankheitsbild PD Dr. med. M. Koenigsmann Zentrum für Innere Medizin Klinik für Hämatologie/Onkologie Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg 1. Einleitung Die Diagnose "Metastasen bei unbekanntem Primärtumor" wird gestellt, nachdem es durch Anamnese, klinische Untersuchung, Laboruntersuchungen einschließlich Histologie und verschiedene apparative Untersuchungen nicht gelungen ist, den Primärtumor einer histologisch oder zytologisch gesicherten Metastasierung zu identifizieren. Die Häufigkeit dieses Krankheitsbildes wird mit 5-10% der Patienten am Kollektiv einer onkologischen Klinik beziffert. Im Verlauf der Erkrankung gelingt die Diagnose des Primärtumors lediglich in 10 bis 20% der Fälle, postmortal erhöht sich die Identifikationsrate auf insgesamt 75-85%. Der Primärtumor bleibt in Abhängigkeit der Sektionsrate bei mehr als 50% der Patienten unbekannt. Histologisch handelt es sich vorwiegend um Adenokarzinome, undifferenzierte Karzinome oder Plattenepithelkarzinome, selten auch um einen undifferenzierten malignen Tumor, der nicht als Karzinom klassifiziert werden kann. Die Problematik des Krankheitsbildes liegt in der Schwierigkeit der Diagnose, der Heterogenität seiner Manifestation und bei einem großen Teil der Patienten auch in der Schwere des klinischen Verlaufs. Ausmaß und Ziel des diagnostischen und therapeutischen Einsatzes sind besonders sorgfältig abzuwägen. Das CUP-Syndrom stellt somit eine Herausforderung an die ärztliche Kunst, jedoch auch an die Ausdauer und Motivation des Patienten selbst dar. 2. Biologie der Erkrankung Charakteristisch ist eine atypische Wachstumskinetik. Die Metastasen wachsen schneller als der Primärtumor und führen somit zur Diagnose einer malignen Erkrankung. Sie unterscheiden sich somit von der "üblichen" Tumorerkrankung, wobei das Metastasenwachstum der sekundäre Prozess nach der Manifestation des Primärtumors ist. Aus experimentellen Daten kommen Hinweise, dass Veränderungen am kurzen Arm des Chromosoms 1, die für weit fortgeschrittene Tumorerkrankungen typisch sind (Atkin et al.: Cancer Genet Cytogenet 21:279-285,1986), beim CUP-Syndrom häufig beobachtet werden (Abbruzzese et al.: Semin Oncol 20: 238-243, 1993). Außerdem wurde eine vermehrte Expression bestimmter Onkogene beobachtet (Pavlidis et al.: Anticancer Res 15: 2563-2567, 1995). Bisher hypothetisch ist die Annahme, der Metastasierungsort könnte für das Wachstum der Tumorzellen ein besseres Milieu darstellen als der Locus des Primärtumors. Ein weiteres biologisches Charakteristikum stellt der immer wieder zu beobachtende atypische Metastasierungsweg dar. So metastasiert zum Beispiel das Prostata-Karzinom im Falle einer Manifestation als Primärtumor in 50-70% der Fälle ossär und lediglich in 15% der Fälle viszeral. Im Rahmen eines CUP-Syndroms sehen wir nur bei 25% eine ossäre Metastasierung, jedoch in 50-75% der Fälle Leber- und/oder Lungenmetastasen (Nystrom et al.: Semin Oncol 4: 53-58, 1977). Dieser Befund deutet auf eine distinkte Tumorbiologie bei manchen Fällen mit CUP-Syndrom hin. Interessanterweise korreliert die Häufigkeit des Primärtumors beim CUP-Syndrom nicht mit der Häufigkeit der Tumorentitäten insgesamt. Das bedeutet, dass bestimmte Entitäten besonders häufig ein atypisches Metastasierungsverhalten aufweisen. Zu diesen gehören unter anderem Pankreaskarzinome, maligne Melanome und Sarkome. 5 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom 3. Das Krankheitsbild Hinsichtlich der Lokalsymptomatik ist das Krankheitsbild variabel, entsprechend dem Ort der Metastasierung. Typisch sind Knochenschmerzen bei ossären Filiae, Zeichen der Synthesestörung bei diffuser Lebermetastasierung und Dyspnoe bei pulmonalen Absiedelungen des Tumors. Typische Allgemeinsymptome sind rascher Kräfteverfall und Gewichtsabnahme, die sich aus der Aggresssivität des metastatischen Geschehens erklären. Paraneoplastische Symptome treten in Abhängigkeit des Primärtumors gelegentlich auf. Trotz des beim CUP-Syndrom vorkommenden atypischen Metastasierungsmusters liegt der Primärtumor häufig in anatomischer Nachbarschaft der Metastasen. So ist z.B. bei zervikalen Lymphknoten vor allem an Tumoren im HNO-Gebiet, der Lungen und der Schilddrüse zu denken. Die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit insgesamt wird mit drei bis vier Monaten beziffert. Da es sich jedoch um ein sehr heterogenes Krankheitsbild handelt, hat sich eine an der Prognose orientierte Einteilung in drei klinisch relevante Gruppen bewährt: 1. Patienten mit primär lokal begrenzter Metastasierung (mittlere Überlebenszeit 20 Monate, 5-Jahresüberlebensrate 30-35%) 2. Patienten mit primär disseminierter Metastasierung (mittlere Überlebenszeit 7 Monate, 5Jahresüberlebensrate <5%) 3. Patienten mit primär infauster Prognose (mittlere Überlebenszeit 3 Monate, 5Jahresüberlebensrate 0%) 6 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Retrospektive Analyse von 60 Patienten mit CUP-Syndrom Dr. med. K. Jentsch-Ullrich, Prof. Dr. med. A. Franke Zentrum für Innere Medizin Klinik für Hämatologie/Onkologie Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg EINLEITUNG Ein CUP (Carcinoma of an unknown primary site) ist ein metastasiertes Karzinom bei dem keine primäre Tumorlokalisation identifiziert werden kann. Die Diagnose wird in 0,5 - 10 % aller malignen Erkrankungen gestellt (2; 4; 5). Aus epidemiologischer Sicht handelt es sich also durchaus um eine relevante Krankheitsentität, welche regelmäßig ungewöhnlich große Anforderungen an den Diagnostiker und Therapeuten stellt. Da sich die Therapie üblicherweise nach dem Primärtumor richtet, entsteht sowohl beim behandelnden Arzt als auch beim Patienten eine große Unsicherheit. Dieser Umstand führt in vielen Fällen zum unkritischen Ausschöpfen kostspieliger diagnostischer Verfahren, ohne reelle Chance, das Primum zu identifizieren und dadurch die Wahl der therapeutischen Mittel und die Prognose der Erkrankung im positiven Sinne zu beeinflussen. Oft kommt es so zu einer Zeitverzögerung mit weiterer Verschlechterung des Allgemeinzustandes und einem Verlust wertvoller Lebenszeit, die der Patient besser außerhalb des Krankenhauses verbringen könnte. Die meisten der CUP-Patienten sind strahlen- und chemotherapieresistent (Remissionsraten < 30 %) (1; 4). Die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt nur wenige Monate (3-4 Monate) (3; 6). In einigen Fällen kann man eine effektive Palliation, in Einzelfällen sogar ein potentiell kuratives Therapiekonzept realisieren. Die Schwierigkeit besteht darin, diese Patientengruppe mit möglichst geringem diagnostischen Zeit- und Kostenaufwand zu identifizieren. Hilfreich dabei könnte die Berücksichtigung prognostisch bedeutender Faktoren, wie Geschlecht, Allgemeinzustand, Anzahl und Lokalisation der Metastasen sowie der histologische Subtyp sein (1). ZIEL Ziel dieser Analyse eigener Daten ist es, aus der Untersuchung bekannter prognostischer Faktoren (s.o.) unter Berücksichtigung der jeweils eingeleiteten Therapie Schlußfolgerungen bezüglich des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens beim CUP-Syndrom zu ziehen. PATIENTEN UND METHODEN Insgesamt wurden retrospektiv 41 Patienten unserer Klinik (01/1990 – 10/2000) mit einem CUP analysiert. Zusätzlich gingen in diese Untersuchung 22 Fälle der Tumorkonferenz des Tumorzentrums Magdeburg/Sachsen-Anhalt e.V. ein (1/1996 – 10/2000). Der Verlauf konnte aber nur in 3 Fällen beurteilt werden, da nur bei diesen Patienten die weitere Behandlung in unserer Klinik erfolgte. Alle Patienten erhielten eine Grunduntersuchung (Status, Anamnese, Routinelabor), Röntgen-Thorax, Oberbauchsonografie, Computertomografie (Thorax, Abdomen; ggf. Hals, Schädel und Becken). In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine Mammografie, eine gynäkologische oder HNO-ärztliche Untersuchung, eine gastrointestinale Endoskopie, eine Bronchoskopie, eine Laryngoskopie oder eine Skelettszintigrafie. 7 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Die histologische und/oder zytologische Untersuchung erfolgte an dem exstirpierten Tumor, einer Tumor-PE, einer Stanzbiopsie, einer Feinnadelbiopsie (Lymphknoten, Tumor) oder einem Aspirat (Pleuraerguss, Ascites, Knochenmark). Das gesamte pathologische Material wurde sorgfältig geprüft und entsprechend aufgearbeitet (z.B. zusätzliche immunhistochemische Untersuchungen, Hormonrezeptorstatus, Molekulargenetik u.s.w.). Auswärtige Präparate wurden ggf. referenzbefundet. Für die Behandlung unserer Patienten gab es keinen uniformen Therapieansatz. Sie wurde individuell nach dem histologischen Subtyp und Allgemeinzustand des Patienten festgelegt. Bei Verdacht auf einen primären Kopf-Hals-Tumor wurde die Therapie in der Klinik für HNOHeilkunde der Universität fortgeführt. ERGEBNISSE Insgesamt wurden 41 eigene Fälle der letzten 10 Jahre sowie 22 Fälle der Tumorkonferenz der letzten 5 Jahre analysiert (abzüglich der 3 Fälle, die in unserer Klinik weiter betreut wurden). Das waren ca. 0,2 % aller unserer von 01/1990 bis 10/200 ambulant und stationär behandelten Patienten und 7,9 % aller in der Tumorkonferenz von 01/1996 bis 10/2000 vorgestellten Fälle (22/277 Fällen) (Diagramm 1). Diagramm 1: Patienten mit CUP-Syndrom der letzten 10 Jahre 20 Anzahl der Patienten 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1990-91 1992-93 1994-95 1996-97 1998-99 2000 Jahr Tumorkonferenz Tumorkonferenz und Hämatologie/Onkologie Hämatologie/ Onkologie 8 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Tabelle 1: Charakteristika der Patienten mit CUP n n beurteilbar Mediane ÜLZ (Mo) alle 60 41 10 Männer 33 (55 %) 22 (53,6 %) 5 Frauen 27 (45 %) 19 (46,4 %) 16 Durchschnittsalter (J.) : 54,4 - Männer : 51,6 - Frauen : 58,0 21 – 40 41 – 60 61 - 81 8 34 18 (13,3 %) (56,6 %) (30,0 %) 6 25 10 6 9 9 Das Geschlecht der insgesamt 60 untersuchten Patienten war etwas häufiger männlich als weiblich (33 Männer, 55 % und 27 Frauen, 45 %) (Tabelle 1, Diagramm 2). Diagramm 2: Geschlecht der Patienten mit CUP Männer (55%) Frauen (45%) 27 33 Das Durchschnittsalter der Patienten mit CUP-Syndrom betrug 54,4 Jahre (21-81 Jahre). Die Frauen waren im Mittel 6 Jahre älter als die Männer (58 Jahre vs. 51,6 Jahre) (Tabelle 1, Diagramm 3). Die meisten der untersuchten Patienten waren zwischen 41-60 Jahre alt (56,6 %) mit einer medianen Überlebenszeit (ÜLZ) von 9 Monaten. Bei den 61-81-jährigen betrug die mediane Diagramm 3: CUP-Patienten in Abhängigkeit vom Geschlecht und Alter 14 Männer (51,6 J.) 12 Frauen (58,0 J. ) Anzahl 10 8 6 4 2 0 21-30 31-40 41-50 51-60 Alter in Jahren 9 61-70 71-81 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Die meisten der untersuchten Patienten waren zwischen 41-60 Jahre alt (56,6%) mit einer medianen Überlebenszeit (ÜLZ) von 9 Monaten. Bei den 61-81-jährigen betrug die mediane ÜLZ ebenfalls 9 Monate und bei den 21-40-jährigen 6 Monate (Diagramm 4). Die mediane ÜLZ aller untersuchten 41 Patienten betrug 10 Monate, wobei die der 22 Männer bei 5 Monaten und die der 18 Frauen bei 16 Monaten lag (Diagramm 5). Diagramm 4: ÜLZ der CUP-Patienten in Abhängigkeit vom Alter 1,2 1,0 Kum. Überleben ,8 GRUPPE 61-80 ,6 61-80-zensiert ,4 41-60 41-60-zensiert ,2 21-40 0,0 21-40-zensiert 0 20 40 60 80 100 Überlebenszeit in Monaten Diagramm 5: ÜLZ der CUP-Patienten in Abhängigkeit vom Geschlecht 1,2 1,0 ,8 ,6 Kum. Überleben SEX ,4 w w-zensiert ,2 m 0,0 m-zensiert 0 20 40 60 80 100 Überlebenszeit in Monaten Aktuell leben noch 8 Patienten (19,5%), davon 4 in kompletter Remission (9,8 %, 3 Frauen, 1 Mann; 54-84 Monate). Die mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit betrug nach einem Jahr 31,7 % (13 Patienten), nach 2 Jahren 19,5 % (8 Patienten), nach 3 Jahren 17,0 % (7 Patienten) und nach 5 Jahren 7,3 % (3 Patienten). 10 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Der histologische Subtyp wurde zytologisch und/oder histologisch ermittelt. Dabei wurde in 15 Fällen ein gut differenziertes Adenokarzinom (25 %), in 26 Fällen ein undifferenziertes Adeno- bzw. undifferenziertes Karzinom (43,3 %), in 12 Fällen ein Plattenepithelkarzinom (20 %) und in 7 Fällen ein unklassifizierbarer Tumor (11,7 %) diagnostiziert (Diagramm 6, Tabelle 2). Diagramm 6: Histologischer Subtyp der Pat. mit CUP 7 15 12 Adeno-Ca (25%) Undiff. Ca (43,3%) Plattenepithel-Ca (20%) unklassifizierbar (11,7%) 26 Tabelle 2: ÜLZ in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp der CUP-Patienten n M W Alle 60 33 27 n beurteilbar 41 Adeno-Ca 15 (25,0%) 8 7 Undiff. Ca 26 (43,3%) 11 Plattenepithel-Ca Undiff. Tumor Mediane ÜLZ (in Mo) 10 M W 5 16 11 (26,8%) 6 4 9 15 15 (36,6%) 16 12 18 12 (20,0%) 10 2 10 (24,3%) 3 3 - 6 (11,7%) 4 3 5 (12,2%) 3 3 3 Ein gut differenziertes Adenokarzinom fand sich bei 15 Patienten (25 %), 8 Männer und 7 Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 56,6 Jahre (35 – 81 Jahre). Die mediane ÜLZ unserer 11 Patienten lag bei 6 Monaten(4 – 40 Monate). Eine Patientin lebt noch. Die mediane ÜLZ der weiblichen Patienten mit dieser Entität (9 Monate) war mehr als doppelt so lang wie die der männlichen (4 Monate). Am häufigsten fanden sich initial eine Pleurakarzinose (6x) oder Lebermetastasen (5x). Etwas weniger häufig bestanden eine Peritonealkarzinose (3x), Lungen- (3x) oder Skelettmetastasen (3x). (Diagramm 7, Tabelle 2 und 4). Ein undifferenziertes Adenokarzinom oder undifferenziertes Karzinom konnte bei 26 Patienten (43,3 %) beobachtet werden, etwas häufiger bei weiblichen als bei männlichen (15 Frauen, 11 Männer). Das Durchschnittsalter betrug 52,4 Jahre (21 – 76 Jahre). Die mediane ÜLZ unserer 15 Patienten lag bei 16 Monaten, wobei 5 der Patienten noch leben. Von diesen befinden sich 4 in kompletter Remission (ÜLZ von 54 - 84 Monaten). Bei allen bestanden initial ein oder maximal 2 Lymphknotenschwellungen (LKS), axillär oder zervikal (wurde nicht extra grafisch oder tabellarisch dargestellt). Die Erkrankung der 5. Patientin ist progredient, die bisherige ÜLZ liegt bei 52 Monaten. Viele Patienten mit diesem Histotyp hatten einen oder mehrere LKS (14x) mit oder ohne zusätzlichen Organbefall (Skelettmetastasen 6 x, Leber- 6 x, Lungen- 5 x) (Diagramm 7, Tabelle 2 und 4). 11 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Ein Plattenepithelkarzinom wurde bei 12 Patienten (20 %) diagnostiziert. Es handelte sich dabei fast ausschließlich um Männer (10 Männer, 2 Frauen). Das Durchschnittsalter lag bei 56,4 Jahren (24 – 76 Jahre). Die mediane ÜLZ unserer 10 Patienten war mit 3 Monaten sehr kurz. Bei 7 der 12 Patienten bestanden eine oder mehrere palpable LKS (hauptsächlich tiefzervikal, supraklavikulär und axillär), 4 weitere Patienten hatten eine mediastinale LKS. Häufig fand sich auch ein Organbefall (Lunge 6x, Skelett 4x oder Knochenmark 3x) (Diagramm 7, Tabelle 2 und 4). Eine weitere histologische Subtypisierung war in 7 Fällen (11,7 %) nicht möglich. Sie wurden unter dem Begriff „unklassifizierbare Tumore“ zusammengefaßt. In 4 Fällen wurde die Diagnose bei männlichen Patienten und in 3 Fällen bei weiblichen Patienten gestellt. Das Durchschnittsalter lag bei 54,3 Jahren. Die Lokalisation der Metastasen war sehr variabel. Die mediane ÜLZ der 5 hier behandelten Patienten betrug 3 Monate. Zwei Patienten leben noch (Diagramm 7, Tabelle 2 und 4). Diagramm 7: ÜLZ der CUP-Patienten in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp 1,2 1,0 GRUPPE undiffTu Kum. Überleben ,8 undiffTu-zensiert ,6 undiffCa ,4 undiffCa-zensiert Pl.Ca ,2 Pl.Ca-zensiert 0,0 Ad.Ca -,2 Ad.Ca-zensiert 0 20 40 60 80 100 Überlebenszeit in Monaten Bei ca. einem Drittel der CUP-Patienten waren initial ein oder zwei (30 bzw. 28,3 %) LK/Organe metastatisch befallen. In einem Viertel der Fälle fanden sich zu Beginn der Erkrankung 3 Lokalisationen (25 %) und bei weniger als einen Fünftel mehr als 3 (16,7 %). Die mediane ÜLZ der Patienten mit nur einer Lokalisation kann derzeit nicht beurteilt werden, da viele Patienten noch leben (9-84 Monate). Patienten mit 2 Lokalisationen hatten eine mediane ÜLZ von 14 Monaten, mit 3 Lokalisationen von 7 Monaten und mit > 3 Lokalisationen von 4 Monaten (Tabelle 3, Diagramm 8). Tabelle 3: Metastasenanzahl verschiedener histolog. Subtypen des CUP und ÜLZ 1 Lokalisation 2 Lokalisationen 3 Lokalisationen > 3 Lokalisationen Adeno- Undiff. PlattenepiCa Ca thel-Ca Undiff. n Tumor 2 6 5 2 2 2 1 2 12 6 6 2 2 3 3 4 18 (30,0%) 17 (28,3%) 15 (25,0%) 10 (16,7%) Diagramm 8: ÜLZ der CUP-Patienten in Abhängigkeit von der Metastasenanzahl 12 Mittlere ÜLZ (Mo) 14 7 4 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom 1,2 1,0 ANZLOK 3 Lok. ,8 3 Lok.-zensiert ,6 2 Lok. Kum. Überleben ,4 2 Lok.-zensiert 1 Lok. ,2 1 Lok.-zensiert 0,0 > 3 Lok. -,2 > 3 Lok.-zensiert 0 20 40 60 80 100 Überlebenszeit in Monaten Die häufigsten Metastasenlokalisationen waren LK (55 %). Am nächsthäufigsten waren Lungen- (25 %), Skelett- (25 %), pleurale (21,7 %), Leber- (20 %) oder peritoneale Metastasen (16,7 %) (Tabelle 4). Tabelle 4: Lokalisation der Metastasen in Abhägigkeit vom histologischen Subtyp LK Lunge Skelett Pleura Leber Peritoneum Knochenmark Pericard Adeno- Undiff. PlattenepiCa Ca thel-Ca Undiff. Tumor n 7 3 3 6 4 3 1 1 1 1 2 2 2 2 0 1 33 (55,0%) 15 (25,0%) 15 (25,0%) 13 (21,7%) 12 (20,0%) 10 (16,7%) 5 (8,3%) 4 (6,7%) 14 5 6 3 6 3 1 2 11 6 4 2 0 2 3 0 Mittlere ÜLZ (Mo) 21 9 7 10 12 13 8 7 Ein LK-befall fand sich bei fast allen histologischen Subtypen am häufigsten. Zusätzlich bestanden beim undifferenzierten Adeno-/Karzinom oft ein Leber- (6x), Skelett- (6x) und/oder Lungenbefall (5x), beim Plattenepithelkarzinom ein Lungen- (6x) und/oder Skelettbefall (4x) und beim differenzierten Adenokarzinom eine Pleurakarzinose (6x) und/oder Leberbefall (4x) (Tabelle 4). Eine Beurteilung der Therapie bei unseren CUP-Patienten fällt sehr schwer. Die Patientengruppe war sehr heterogen und die eingeleitete Therapie (chirurgische, Strahlenund Chemo-) sehr uneinheitlich. Etwa die Hälfte aller hier behandelten Patienten wurde primär operiert (46,3 %) und primär bzw. im Verlauf bestrahlt (41,5 %). Eine Chemotherapie erhielten 73 % der Patienten (Tabelle 5). Eine Remission konnte in 11 Fällen erreicht werden (26,8 %), davon 4 Fälle mit kompletter Remission (9,75 %) und 7 mit partieller Remission (17,1 %) (Tabelle 5). 13 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Tabelle 5: Therapie der CUP-Patienten Histolog. Subtyp Adeno-Ca Chirurgisch 5x Strahlen- Chemotherapie therapie 3x 9x FACP 4 x Plat/Tax 3 x 5-FU/FS 2 x 8x 15 x FACP 9x EC 1x Platinhalt. 3x 5-FU 2x RR n. Chemo CR: 0 PR: 1 NR: 9 CR: 0 PR: 0 NR: 4 Undiff. Ca 8x Plattenepithel-Ca 4x 4x 5x Undiff. Tumor 2x 2x 1x FACP 1x CR: 0 PR: 2 NR: 7 CR: 6 PR: 4 NR: 5 Langzeitüberleber (> 20 Mo) 28 Mo: 6x FACP - PR 2x Platin/Tax 40 Mo: OP 30 Mo - CR im Rezidiv 1xPlat/Tax > 52Mo: palliative OP, 6x FACP, RT - PR > 62Mo: OP, 4x EC - CR > 81Mo: 6x FACP, RT - CR > 54Mo: OP - CR > 84Mo: OP, RT - CR 40 Mo: OP, 3x FACP - PR Radiatio im Rezidiv Im Verlauf der Erkrankung bzw. durch eine Autopsie konnte bei 10 Patienten das Primum diagostiziert werden (24,3 %). Die Diagnose beeinflußte aber zu diesem Zeitpunkt kaum noch die Therapieentscheidung (Tabelle 6). Tabelle 6: Post mortem oder im Verlauf diagnostizierte Primärtumore m/w, Alter (J.) W; 65 M; 51 W; 48 M; 50 W; 41 W; 58 M; 66 M; 65 W; 53 W; 72 Lokalisationen Histo/Zyto Diagnose Therapie ÜLZ (Mo) Skelett, Leber LK li supraklav., mediastinal, Pleura, Pericard, Lunge, Skelett, Milz LK li axill. Weichteile li Becken, Skelett Tu re Oberschenkel, Skelett, Knochenmark LKS re axill. Skelett, generalis. LK (vorbestehende CLL) LK re axill., Lunge Skelett LK li supraklav., mediastinal, Lunge Adeno-Ca Adeno-Ca Cholangiozell. Ca Dünndarm-Ca 5-FU FACP 6 5 Undiff. Ca Undiff. Tu Mamma-Ca Nierenzell-Ca OP/4x EC/RT OP/RT > 62 >4 Undiff. Ca Amelanot. Melanom SD-Karzinom Pancreas-Ca OP/ACO, DTIC OP - 12 Undiff. Ca Undiff.-Ca Undiff. Ca Schweißdrüsen-Ca OP/RT/FACP Undiff. Tu Gallenblasen-Ca RT, Stent Plattenepi- Bronchial-Ca OP/FACP/RT thel-Ca > 54 3 17 5 40 DISKUSSION Patienten mit einem CUP-Syndrom stellen eine sehr heterogene Patientengruppe dar. Allen gemeinsam ist, dass sie nur selten sensibel auf eine systemische Therapie reagieren und im allgemeinen ein sehr kurzes Gesamtüberleben zeigen. Um die Diagnostik sinnvoll einzusetzen und eventuell ein effektives therapeutisches Konzept zu entwickeln, ist die Kenntnis des histologischen Subtyps und prognostisch bedeutsamer Faktoren essentiell. Insgesamt wurden 60 Fälle mit einem CUP-Syndrom retrospektiv analysiert. Der Verlauf konnte bei 41 Patienten beurteilt werden. Bisher verstarben 33 dieser 41 Patienten (80,5%). Die mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit betrug nach einem Jahr 31,7%, nach 2 Jahren 14 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom 19,5%, nach 3 Jahren 17% und nach 5 Jahren 7,3%. Dieses Ergebnis ist nahezu identisch mit Literaturangaben (1; 2). Unter den CUP-Patienten waren mehr Männer (55 %) als Frauen (45 %). Das Durchschnittsalter lag bei 54,4 Jahren. Im Vergleich zu anderen Autoren war das Gesamtüberleben unserer CUP-Patienten relativ lang. Die ÜLZ betrug im Median 10 Monate. Die meisten Autoren geben eine mediane ÜLZ von 3-4 Monaten an (1; 4). Die häufigste histologische Diagnose war ein undifferenziertes Adenokarzinom bzw. undifferenziertes Karzinom (43,3 %). In ¼ der Fälle fand sich ein differenziertes Adeno- (25 %) und in 1/5 ein Plattenepithelkarzinom (20 %). Der Anteil der Patienten mit einem differenzierten Adenokarzinom war in unserer Analyse etwas geringer (45 – 60 %) und der Anteil der Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom (5 – 15 %) hingegen bei uns etwas höher als bei anderen Autoren. Daraus resultiert der im Vergleich zur Literatur (25 – 40 %) bei uns sehr hohe Anteil an Patienten mit einem undifferenzierten Adeno- bzw. undifferenzierten Karzinom (1; 2). Die längste mediane ÜLZ hatten bei uns Patienten mit einem undifferenzierten Adeno/Karzinom (16 Monate) sowie weibliche Patienten mit einem differenzierten Adenokarzinom (9 Monate). Die zuletzt genannten Patientinnen hatten oft eine Peritonealkarzinose und/oder Lebermetastasierung (Ovarial-Ca ?). Die relativ lange mediane ÜLZ der Patienten mit einem undifferenzierten Adeno-/ Karzinom beruht hauptsächlich auf der geringen Tumorlast (oft nur isolierter LK-befall, zumeist axillär bei Frauen – occultes Mammakarzinom ?) und der Chemotherapiesensibilität dieser Entität. Da der genannte histologische Subtyp bei uns am häufigsten zu finden war, erklärt sich auch, warum das Gesamtüberleben unserer CUP-Patienten im Vergleich zur Literatur so günstig war. Die kürzeste mediane ÜLZ bestand bei einem undifferenzierten Tumor sowie bei einem Plattenepithelkarzinom (je 3 Monate). Fast alle der hier behandelten Fälle mit Plattenepithelkarzinom hatten eine LKS (tiefzervikal, supraklavikulär, axillär oder mediastinal). In mehr als der Hälfte der Fälle bestand eine Lungenbeteiligung, häufig auch eine Pleurakarzinose, was nahelegt, dass es sich hier überwiegend um Bronchialkarzinome handelte. Dies erklärt die Dominanz des männlichen Geschlechts sowie die sehr kurze ÜLZ in dieser Gruppe aber auch die relativ kurze mediane ÜLZ der männlichen Patienten insgesamt im Vergleich zu weiblichen CUP-Patienten. Frauen mit einem CUP-Syndrom waren im Mittel 6 Jahre älter als die untersuchten Männer. Sie hatten eine ca. dreimal längere mediane ÜLZ wie Männer (16 vs. 5 Monate) (s.o.). Das Alter hatte keinen entscheidenen Einfluß auf die mediane ÜLZ der CUP-Patienten. Eine geringe Tumorlast war in jedem Fall prognostisch günstig. Patienten mit mehr als 3 befallenen LK/Organen hatten eine sehr kurze mediane ÜLZ von 4 Monaten. Auch die Lokalisation der Metastasen spielte eine große Rolle. Bei einem LK-befall fand sich die längste mittlere ÜLZ (21 Monate). Lebermetastasierung oder Peritonealkarzinose waren mit einem intermediären Verlauf verbunden (mittlere ÜLZ von 11-13 Monaten). Bei einem Lungen-, Pleura-, Skelett oder Knochenmarkbefall verlief die Erkrankung ungünstiger (mittlere ÜLZ von 7-10 Monaten). 15 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Erstaunlicherweise ging ein Skelettbefall mit einer schlechteren Prognose einher, was sich am ehesten aus der hohen Tumorlast dieser Patienten und der Tatsache, dass es sich vermutlich oft um ein metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Lunge handelte, erklärt. Die Beurteilung der Therapieergebnisse bei unseren CUP-Patienten war aus den bereits genannten Gründen sehr schwierig. Der generelle Einsatz einer Chemotherapie beim differenzierten Adenokarzinom ist sehr umstritten (4). Auch die Strahlentherapie ist hier von unbewiesenem Wert. Günstig scheint ihr Einsatz bei dieser Entität, wenn es sich um Frauen mit einer Peritonealkarzinose handelt. Hier sollte zuvor aber ein operatives Debulking erfolgen. Bei uns erhielten 9 Patienten mit einem Adenokarzinom eine Platin-, Anthrazyklin-, Taxan- und/oder 5-FU-haltige Chemotherapie. Nur in 2 Fällen zeigte sich kurzeitig eine partielle Remission (PR). Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom und hochzervikalem LK-Befall profitieren in der Regel von einer lokalen Therapie (möglichst R0-Resektion und Radiatio) (4; 5; 6). Bei Verdacht auf ein metastasiertes Bronchialkarzinom, gutem Allgemeinzustand und Alter < 50 Jahre kann eine Chemotherapie ein gutes palliatives Konzept darstellen in Kombination mit operativen und ggf. auch strahlentherapeutischen Maßnahmen zur Tumormassenreduktion. Bei unseren Patienten konnte angesichts des oft sehr schlechten Allgemeinzustandes und des fortgeschrittenen Tumorleidens dieses Konzept nicht verfolgt werden. In 5 Fällen erhielten die Patienten einmalig eine Chemotherapie (unterschiedliche Protokolle), ohne dass der Krankheitsverlauf positiv beeinflußt werden konnte. Beim undifferenzierten Adeno-/Karzinom ist der Einsatz der Chemotherapie unumstritten. Hier kann in einigen Fällen sogar eine anhaltende komplette Remission (CR) erzielt werden. Empfohlen werden Cisplatin-, Vinblastin-, Bleomycin- oder Doxorubicin-haltige Protokolle. Remissionsraten von 45-60 % (CR-Raten –25 %) werden beschrieben mit einem krankheitsfreien Intervall bis zu 8 Jahren (5; 6). In Studien wird derzeit noch der Effekt der Kombination von Taxanen mit Carboplatin und Etoposid geprüft. Bei akzeptabler Toxizität sind Remissionsraten bis 61 % möglich (CR-Rate 18 %) (4). In dieser Patientengruppe erreichten auch wir durch die genannten Chemotherapeutika in vielen Fällen eine Remission (53 %), in 4 Fällen (26,7 %) sogar eine langanhaltende CR (ÜLZ von 54 – 84 Monaten). Insgesamt wurde in 11 Fällen eine Remission erreicht (26,8 %), davon 4 CR (9,8 %) und 7 PR (17,1 %). Alle Patienten mit einer CR (3 Frauen, 1 Mann) hatten ein undifferenziertes Adeno-/Karzinom und einen isolierten LK-Befall (3 x axillär li, 1 x axillär re). Im Verlauf der Erkrankung bzw. durch eine Autopsie konnte bei 10 CUP-Patienten der Primärtumor gefunden werden (24,4 %), wobei die Diagnose die Therapieentscheidung kaum noch beeinflußte. In 2 Fällen wurde initial ein differenziertes Adenokarzinom diagnostiziert. Hier fand sich durch die Obduktion ein gastrointestinaler Tumor (Cholangiozelluläres Karzinom bzw. Dünndarmkarzinom). Bei 7 Patienten mit undifferenziertem Karzinom/Adeno- fand sich im Verlauf bzw. durch die Obduktion (3 Fälle) ein Mammakarzinom, ein amelanotisches Melanom, ein Nierenzell-, ein Schilddrüsen-, ein Pancreas-, ein Gallenblasen- sowie ein Schweißdrüsenkarzinom. Bei einer Patientin mit einem Plattenepithelkarzinom stellte sich im Verlauf der Erkrankung ein Bronchialkarzinom dar. Die bekannten prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten mit dieser retrospektiven Untersuchung bestätigt werden (günstig: undifferenziertes Adeno-/Karzinom, Lymphknotenbefall, geringe Tumorlast, Peritonealkarzinose bei weiblichen Patienten, ungünstig: Plattenepithelkarzinom, männliches Geschlecht, hohe Tumorlast, schlechter Allgemeinzustand). Eine gute Prognose sollen außerdem Patienten mit einem neuroendokrinen Tumor haben (1). 16 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom ZUSAMMENFASSUNG Ein CUP (Carcinoma of an unknown primary site) ist ein metastasiertes Karzinom bei dem keine primäre Tumorlokalisation identifiziert werden kann. Die Primärlokalisation wird auch im Verlauf der Erkrankung nur selten gefunden. Die mediane Überlebenszeit ist häufig sehr kurz (3-4 Monate). Eine Remission kann nur in wenigen Fällen erreicht werden. Der Zeitpunkt und die Art der Therapie muß individuell festgelegt werden (5). Im allgemeinen richtet sich die Therapie nach dem Primärtumor. Bei Abwesenheit dessen entsteht sowohl beim Arzt als auch beim Patienten eine große Unsicherheit. Beide glauben, dass die Untersuchungen unzureichend waren und die Prognose besser sein würde, wenn das Primum diagnostiziert werden würde. Um belastende, kosten- und zeitraubende Untersuchungsverfahren zu vermeiden, sollte man sich erinnern, dass häufig eine maligne Erkrankung im fortgeschritten Stadium vorliegt, in dem nur selten eine Kuration möglich ist. Die diagnostischen und therapeutischen Bemühungen sollten also der palliativen Situation angepasst werden. Bei einer primär infausten Prognose ist es durchaus gerechtfertigt nur symptomatisch vorzugehen. Wichtig ist es aber, prognostisch günstige Patientengruppen zu identifizieren bei denen langanhaltende Remissionen oder sogar komplette Remissionen erzielt werden können. Dazu gehören Patienten mit einem undifferenzierten Karzinom, einem Lymphknoten- oder lokalisiertem Organbefall, Frauen mit einer Peritonealkarzinose, Patienten mit einem neuroendokrinen Tumor und einem guten Allgemeinzustand. LITERATURVERZEICHNIS 1. Abruzzese, J.L., M.C. Abruzzese, K.R. Hess, M.N. Raber, R. Lenzi, P. Frost: Unknown primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients. Journal of Clinical Oncology 12 (1994): 1272-80 2. Buda, F., L. De-Gregori, S. Salamanca, C. Mirolo, P. Aragona, R. Sisto, F. Binotto, A. Papadia, F. Giacomello, S. Battaglia, et al.: Neoplasie a sede primitiva ignota. Recenti Prog. Med. 81 (1990): 486-92 3. Hanuske, A.R., G.M. Clark, D.D. Von-Hoff: Adenocarcinoma of unknown primary: retrospective analysis of chemosensitivity of 313 freshly explanted tumors in a tumor cloning system. Invest. New Drugs 13 (1995): 43-9 4. Sandherr, M., J. Rastetter, A.-R. Hanauske: Klinik und Grundzüge der Chemotherapie bei Metastasen eines unbekannten Primärtumors. Der Onkologe 4 (1997), S.350-353 5. Schapira, D.V., A.R. Jarrett: The need to consider survival, outcome, and expense when evaluating and treating patients with unknown primary carcinoma. Arch. of Intern. Med. 155 (1995): 2050-4 6. Sporn, J.R., B.R. Greenberg: Empriric chemotherapy in patients of unknown primary site. American Journal of Medicine 88 (1990): 49-55 17 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Operative Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie des CUP Prof. Dr. med. B. Freigang, Universitätsklinik für Hals-,Nasen- und Ohrenheilkunde der Medizinischen Fakultät Magdeburg Die häufigste Lokalisation von Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor stellen die zervikalen Lymphknoten dar. Unter den malignen Tumoren des Hals-NasenOhren-Fachgebietes nehmen Patienten mit diesem Krankheitsbild ungefähr 3 % ein. Das Krankheitsbild der Halslymphknotenmetastase bei unbekanntem Primärtumor bildet für den Kliniker eine besondere diagnostische und therapeutische Herausforderung. Diagnostisch steht die intensive Suche nach einem therapierbaren Primärtumor unter Ausnutzung der klinischen endoskopischen und bildgebenden Verfahren im Vordergrund. Dabei ist jedoch nicht jede Diagnostik als sinnvoll zu bezeichnen. Therapeutisch ist die Einbeziehung der tribudären Schleimhautareale im oberen Aerodigestivtrakt in das postopertive Bestrahlungsfeld noch in Diskussion. Maligne Tumoren metastasieren in der Regel lymphogen in die regionalen Lymphknoten oder hämatogen in das erste nachgeschaltete Kapillarbett. Diese allgemeingültige Regel wird jedoch oft beim CUP-Syndrom durchbrochen, so dass nicht immer vom Sitz der Metastase auf den Primärtumor geschlossen werden kann. Auch ist beschrieben, dass die Primärtumorwachstumsrate durch lockere regionale immunologische Einflüsse abnehmen kann und im Krankheitsverlauf eine Tumorinvolution, wie z. B. beim Melanom, stattfinden kann. Unter diesem Gesichtspunkt erscheint die Diagnose „branchiogenes Karzinom“ im Halsbereich als sehr zweifelhaft. Als Grundlagendiagnostik bei jedem Patienten mit CUP-Syndrom im Bereich der Halslymphknoten gelten Anamnese, körperliche Untersuchung mit Inspektion der Haut, Endoskopie der Nase, des Nasopharynx, Inspektion und Palpation des Mundraumes und Lupenendoskopie von Zungengrund, Hyperpharynx und Kehlkopf. Um diese Inspektion und Palpation sicher durchführen zu können, werden diese Untersuchungen in unserer Klinik als PAN-Endoskopie unter Einbeziehung des Ösophagus und der Trachea in Narkose durchgeführt. Dabei werden aus dysplastisch veränderten Schleimhautarealen systematische Biopsien vorgenommen. Obligatorisch ist auch bei Fehlen von pathologischen Veränderungen die Biopsie aus dem Nasenrachen (Nasenrachendach, Rosenmüllersche Grube, Abrasio des Nasenrachens) und die Tonsillektomie zum Ausschluß von intratonsillären Mikrokarzinomen angeschlossen. Eine Gastroskopie wird nur bei Adenokarzionmetastasen für sinnvoll erachtet. Leider haben die Serum-Tumormarker mit Ausnahme des erhöhten Serumtiter für Thyreoglobulin, prostataspezifisches Antigen und Epstein-Barr-Virus-Antikörper keine große Aussagekraft, wie auch die Chromosomenanalyse. Vielversprechend ist der Einsatz der 18Fluor-Desoxy-Glucose-Positronen-Emmissions-Tomographie zum Nachweis von okkulten Primärtumoren und Metastasen anzusehen. Mehr als 70 % der Patienten mit metastatischem Lymphknotenbefall der oberen und mittleren jugulären Lymphknoten (Regio I bis III nach Medina) haben Plattenepithelkarzinome. Die Lokalisation des okkulten Plattenepithelkarzinoms sind am häufigsten die Tonsillen, der Zungengrund, der Nasopharynx und der Hypopharynx. Lymphknotenmetastasen im unteren Drittel der Gefäßnervenscheide (Regio IV bis VI nach Medina) stammen häufiger aus infraklaviculär gelegenen Regionen, wobei hier der häufigste okkulte Tumor das Bronchialkarzinom ist, gefolgt vom Adenokarzinom aus dem Gastrointestinaltrakt und dem der Prostata. Es herrscht ein gewisser Konsens in der Therapie des CUP-Syndroms mit zervikaler Erstmanifestation. Bei multiplen Metastasen und bei größeren Tumormassen ist die Kombination von Chirurgie und postoperativer Strahlentherapie die aussichtsreichste Behandlungsform. 5-Jahres-Überlebensraten von 30 bis 50 % werden in der Literatur 18 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom angegeben. Diese große Schwankungsbreite ist durch die Einbeziehung von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen in der früheren Zeit bedingt. Neuere Untersuchungen von Koscielny, Gudziol und Kretschmar (2000) geben eine korrigierte tumorabhängige 5Jahresüberlebenszeit in einer multivarianten Coxregression mit 11 % an (N = 99). Für Patienten mit chirurgischer Sanierung der Halslymphknotenmetastase verbesserte sich das mittlere Überleben auf 35,2 Monate, das entspricht einem 5-Jahresüberleben von 40 %. Als Einflussfaktoren werden von diesen Autoren angesehen: -die Lokalisation der Metastase (Supraklavikulargrube schlechter im Verhältnis zur mittleren Halsgefäßscheide), -die Histologie (Adenokarzinome schlechter als Plattenepithelkarzinome), -die operative Therapie (keine Operation schlechter als kombinierte Therapie) und -Strahlentherapie hatte nur einen Einfluss nach einer operativen Sanierung, sonst kein Einfluss auf das Überleben nachweisbar. Die operative Behandlung muss dem lokalen N-Stadium entsprechen und somit einer einoder beidseitiger funktioneller bzw. radikaler Neck-dissection entsprechen. Wir führen die radikale Neck-dissection bei N 3– Metastasen und Infiltrationen des M. sternocleidomastoideus, der V. jugularis interna bzw. des Plexus zervikalis durch. In den anderen Fällen ziehen wir die funktionelle Neck-dissection wegen der geringeren postoperativen Beschwerden vor. Die endgültige Entscheidung dazu ist meist erst intraoperativ zu treffen. Für die Prognose ist der histologische Befund der Metastasen entscheidend. Liegen Lymphknotenkapseldurchbrüche vor, so ist mit einer schlechten Prognose zu rechnen. In jedem Falle schließen wir eine postoperative Strahlentherapie an, wobei die Tonsillen und der Zungengrund in das Bestrahlungsfeld mit einbezogen werden sollten. Sitzen die Lymphknotenmetastasen in der Regio IV und liegt ein erhöhter EBV-Kapsid-Antikörpertiter vor bzw. lässt sich EBV in der Biospie nachweisen, wird der Nasen-Rachen mit in das Bestrahlungsfeld einbezogen. Hier ist eine intensive individuelle Entscheidung in Zusammenarbeit mit den Radiotherapeuten entscheidend. Postoperativ ist eine regelmäßige Tumornachsorge notwendig. Lokale Lymphknotenmetastasenrezidive treten in ca 10 % der Fälle auf. Mit Ansteigen der Überlebenszeit kommt es jedoch verstärkt zum Auftreten von Fernmetastasen. Die Demaskierung des okkulten Primärtumors verschlechtert die Prognose eindeutig. Die Nachsorge muss also sowohl die Region der Erstmanifestation des CUPSyndroms als auch die Körperregionen, die als Lokalisation des okkulten Primärtumors in Betracht kommen, erfassen. Diese Nachsorge wird in unserer Klinik in einer DispensaireSprechstunde durchgeführt, die von einem erfahrenen Facharzt geleitet wird und die endoskopische Untersuchung und Palpation sowie die Sonographie der Halsweichteile beinhaltet. Jährlich werden Thoraxröntgenaufnahmen des Thorax und bei Beschwerden Oberbauchsonographien durchgeführt. Literaturverzeichnis: 1. Jungehülsing, M., Eckel, H. E., Staar, S., Ebeling, 0. Diagnostik und Therapie des okkulten Primärtumors mit Lymphknotenmetastasen im Kopf-Halsbereich HNO 1997.45:573-583 © Springer-Verlag 1997 2. Schipper, J. H., Schrader, M., Arweiler, Diane, Müller, S., Sciuk, J. Die Positronenemmissionsstomographie zur Primärtumorsuche bei Halslymphknotenmetastasen mit unbekanntem Primärtumor HNO (1996) 44: 254-257 © Springer-Verlag 1996 3. Koscielny, S., Gudziol, H., Kretschmar, J. Halslymphknotenmetastase bei unbekanntem Primärtumor Laryngo-Rhino-0tol. 2000, 78: 483-489 © Georg-Thieme Verlag Stuttgart-New York 19 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Nuklearmedizinische Diagnostik beim CUP-Syndrom Prof. Dr. med. H.-J. Otto, Dr. med. R. Steinke Klinik für Nuklearmedizin der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Bei den in der onkologischen Routinediagnostik eingesetzten nuklearmedizinischen Verfahren kann man grob unterscheiden in unspezifische und relativ spezifische Methoden, die selbstverständlich überwiegend bei der Ausbreitungsdiagnostik eingesetzt werden ( Tab. 1). Tab. 1: Tumorszintigraphie: substanzbezogene Einteilung Metabolisch - spezifisch Bindungsspezifisch - monoklonale Antikörper I-123, I-131-Iodid CEA, CA 19-9 I-123, I-131-MIBG Melanom I-131, Se-75-Norcholesterol Mammakarzinom maligne Lymphome - unspezifisch - Rezeptorliganden Tl-201-chlorid Somatostatinanaloga, z.B. In-111-Octreotid Ga-67-citrat Oestradiolderivate Tc-99m-MIBI F-18-FDG (PET) Aminosäuren, z.B. I-123-IMT, C-11-Meth. Das am häufigsten eingesetzte unspezifische Verfahren ist die Skelettszintigraphie mit ihrer bekannten hohen Sensitivität, aber geringen Spezifität. Verfahren, die auch therapeutische Optionen eröffnen, sind die Ganzkörperszintigraphie mit J-131-Na bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, der Einsatz von J-131 bzw. J-123-MIBG bei malignen Phäochromozytomen und neuroendokrinen Tumoren. In absehbarer Zeit dürfte auch Y-90Somatostatin (DOTATOC) zur Behandlung von Tumoren, die Somatostatin anreichern, zur Verfügung stehen. Für das CUP-Syndrom sind diese Untersuchungsverfahren kaum von Bedeutung, sie sind entweder zu wenig sensitiv oder erlauben nur die Untersuchung eines Organsystems. Es liegen deshalb auch keine größeren klinischen Studien vor. Es wird lediglich über Einzelfälle berichtet, bei denen entweder nach histologischer Aufarbeitung von Metastasen vermutet werden konnte, dass das Primum ein MIBG-oder somatostatinspeichernder Tumor ist. Eine größere Bedeutung in der Primär- und Ausbreitungsdiagnostik sowie zur Verlaufskontrolle bei verschiedenen Tumoren kommt sicher der Untersuchung des Tumorglukosestoffwechsels mit F-18-Fluordeoxyglukose zu. Die 2-Fluordeoxyglukose unterliegt bis zum Transport in die Zelle und zur Bildung von FDG-6-Phosphat unter Einwirkung der Hexokinase den gleichen Stoffwechselvorgängen wie die Glukose. Ein weiterer Abbau durch die Phosphorylase erfolgt bei FDG nicht, so dass ein ausreichender Zeitraum zur Abbildung der Verteilung des Radiopharmakons zur Verfügung steht. F-18 ist ein Positronenstrahler mit einer Halbwertszeit von 110 min., so dass ein Transport über gewisse Strecken bis ca. 200km noch ökonomisch vertretbar ist. Beim Zerfall des F-18 wird ein Positron emittiert, das sich sofort mit einem Elektron verbindet. Dabei entstehen 2 20 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Gammaquanten von 511 keV, die sich in einem Winkel von 180° ausbreiten und die der Energie der Ruhemasse des Elektrons und Positrons entsprechen. Die Verteilung der Positronenemission wird mit entsprechenden Detektorsystemen aufgezeichnet. Die weitesten Verbreitungen haben die dedizierten PET-Ring-Systeme vor allem in Deutschland und den USA erlangt, mit denen ein Auflösungsvermögen bis zu 5mm erreicht wird und auch eine Quantifizierung des Glukoseuptakes möglich ist. In den letzten Jahren sind 2-und 3-Detektor-Szintillationskameras mit Koinzidenzeinrichtung entwickelt worden, mit denen sowohl normale SPECT-Technik mit geläufigen Radionukliden, wie Tc99m, J-123 und In-111 als auch bei geringerer Leistungsfähigkeit Untersuchungen mit F-18FDG möglich sind. Das Auflösungsvermögen dieser Systeme liegt allerdings bei ca. 11,5cm. Vergleichsuntersuchungen zwischen dedizierten PET-Systemen und Koinzidenzkameras in Aachen haben eine nahezu gleiche Leistungsfähigkeit bei Tumoren oberhalb 1,5cm Durchmesser ergeben. Kleine Geschwülste, wie sie ja überwiegend beim CUPSyndrom zu erwarten sind, können zuverlässig meist nur mit den aufwendigeren und teureren Ringsystemen dargestellt werden. Seit gut 1 Jahr steht uns eine koinzidenzfähige Doppelkopfkamera zur Verfügung, mit der wir bisher 108 Untersuchungen mit F-18-FDG durchgeführt haben überwiegend im Rahmen des Stagings bei bekannten Primärtumoren und in einigen Fällen auch bei unbekanntem Primum. Im wesentlichen haben wir uns aber auf die Untersuchung bei Bronchialkarzinomen, Melanomen konzentriert. Unsere erste Auswertung bei diesen beiden Patientengruppen bis Mai d.J. ergaben insgesamt eine Sensitivität von etwa 88 bzw. 91%. Zwei Fälle wurden als falsch negativ anhand der üblichen bildgebenden Diagnostik im CT, Sonographie bzw. des Verlaufs eingeordnet. Ein pathologischer FDG-Befund erwies sich als benigne. Über die Leistungsfähigkeit des uns z.Zt. zur Verfügung stehenden Systems beim CUPSyndrom kann anhand der bisher ausgewerteten 7 Fälle natürlich keine Aussage getroffen werden. Sicher ist aufgrund der technischen Limitationen dass vergleichbare Resultate wie mit Ringsystemen nicht erreicht werden. Beim CUP-Syndrom muß ich mich dann auf Untersuchungen beziehen, die in den Universitätskliniken Hannover, Frankfurt, Köln und Hamburg zusammengestellt worden sind. Die Nachweiswahrscheinlichkeit des Primärtumors in der Literatur wird offenbar in starker Abhängigkeit von der Patientenselektion und technischen Parametern zwischen 26% und 52% angegeben (Tab.2). Tab. 2: Ergebnisse der PET beim CUP-Syndrom Universität Köln - Identifikation des Primärtumors bei 7/27 Patienten (26%) - PET hat Einfluß auf weitere Therapie bei 8/27 Patienten (30%) Universität Frankfurt - Sensitivität der PET bei 29 Patienten mit CUP : 45% - Positiv prediktiver Wert : 76% Universität Hamburg - Identifikation des Primärtumors mit der FDG-PET in 33% der Fälle Medizinische Hochschule Hannover - Identifikation des Primärtumors bei 18/34 Patienten (52%) - Nachweis des Primärtumors bei Metastasen im Kopf-Hals-Bereich in 35% der Fälle - Klinische Konsequenz der PET in 47% der Fälle Die meisten der Studien konzentrieren sich auf die Suche des Primärtumors bei Metastasen im Kopf-Hals-Bereich. An der MHH (Kühndel, Böttcher et al) wurden nach intensiver konventioneller Diagnostik bei 35% der Patienten mit CUP-Syndrom der Primärtumor mit F18-FDG gefunden. Zusätzliche Informationen, die das Therapieregime beeinflussen, konnten durch den Nachweis weiterer Metastasen erhalten werden. Insgesamt wurde das Therapieregime bei über 40% der Patienten durch den Einsatz der FDG-PET-Untersuchung beeinflußt. Andere Arbeitsgruppen z.B. Hamburg geben allerdings nur ca. 30% an. 21 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Die konventionelle bildgebende Diagnostik z.T. mehrfach durchgeführt, soll nach den Literaturangaben nur in 10-15% zu einer Veränderung des Therapieregimes führen, so daß bei der hohen Empfindlichkeit des FDG-PET dieses Verfahren trotz der relativ hohen Kosten doch früh in das Diagnostikregime beim CUP-Syndrom eingeordnet werden sollte; einmal, um dem Patienten unnötige eingreifende Maßnahmen zu ersparen bzw. um gezielter vorgehen zu können. Bei der Hannoveraner Studie, die auch hinsichtlich des Einflusses verschiedener Parameter auf die Überlebenszeit vorgenommen wurde, zeigte sich, daß lediglich bei lokalisierten Geschwülsten und Metastasen durch Operation und Bestrahlung eine Verlängerung der Überlebenszeit als Trend zu erkennen ist. Übereinstimmend kommen die Autoren der deutschen Universitätskliniken bei der Auswertung von über 80 Fällen zu der Aussage, daß PET beim CUP-Syndrom frühzeitig als sehr sensitives Verfahren in der Routinediagnostik eingesetzt werden sollte, um das weitere diagnostische und therapeutische Prozedere zu bestimmen und evtl. Zeit und Kosten verursachende Prozeduren zu ersparen. Leider ist aber, wie schon angeführt, die Untersuchung mit F-18-FDG zwar eine sehr sensitive, aber eben keine spezifische Methode, so daß auch mit falsch positiven Befunden gerechnet werden muß. Bei der letzten Konsensuskonferenz zwischen onkologisch tätigen Klinikern und Nuklearmedizinern „Onkologie“ in Ulm 1997 wurde die CUP als Ia Indikation eingestuft. Eine Studie wurde von Yasuda aus einem Gesundheitsclub in Jamanashi in Japan publiziert. Mit 3 PET-Scannern wurden in 3 Jahren 2 114 asymptomatische Clubmitglieder über 3 000mal mit F-18-FDG-Ganzkörper-PET untersucht. Insgesamt wurden 30 Karzinome mit PET, CT, US, Labordiagnostik bei den asymptomatischen Personen gefunden, 16 mal war PET positiv, aber immerhin in 14 Fällen falsch negativ. Andererseits war auch bei 26 benignen Läsionen eine positive FDG-Anreicherung nachweisbar. Tumoren des uropoetischen Systems entgingen am häufigsten dem Nachweis mit F-18FDG. Diese Studie und Gegenüberstellung ist bei einer Erfolgsrate von 1,4% maligne Geschwülste von über 2 000 Probanden weniger hinsichtlich des Einsatzes von PET als Screeningverfahren interessant als vielmehr zur Diskussion stehenden Fragestellung des CUP-Syndroms hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit des Nachweises eines Primums bei negativer Untersuchung mit der Positronenemissionstomographie. Insgesamt gehört die Positronenemissionstomographie inzwischen in Deutschland zum klinischen Routinerepertoir. Schwierig ist allerdings noch der wirtschaftliche Betrieb der Anlagen, da die Verfahren noch nicht in den EBM-Katalog aufgenommen worden sind und eine Rückvergütung auf Einzelanforderung von den Krankenkassen z.T. abgelehnt wird, auch wenn eine strenge Patientenauswahl nach den Ergebnissen der Konsensuskonferenz erfolgt (Tab. 3). Sicher werden zukünftige Entwicklungen auch neue Einblicke in die Tumorbiologie gestatten und möglicherweise Therapieoptionen, gerade bei generalisiertem oder disseminiertem Krebsleiden, eröffnen. 22 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Tab. 3: Indikationen zum Einsatz der PET in der Onkologie (Konsensuskonferenz Ulm) Ia-Indikationen Ib-Indikationen differenziertes Schilddrüsen-Ca. bei Suche weiterer Tumormanifestationen bei fehlender Jodspeicherung differenzierten SD-Ca. mit Jodspeicherung Rezidivdiagnostik von malignen Gliomen Primärdiagnostik von malignen Gliomen Restaging bei kolorektalem Karzinom Therapiekontrolle bei kolorektalem Karzinom (nach Chemotherapie) Suche nach unbekanntem Primärtumor Lymphknotenstaging bei Kopf-HalsTumoren Lymphknoten- und Metastasenstaging beim Therapiekontrolle bei männlichen nichtMelanom Stadium II und III Lokalrezidiv bzw. seminomatösen Keimzelltumoren Lymphknotenstaging Primärstaging bzw. Resttumor beim Bronchialkarzinom malignen Lymphomen Pankreaskarzinom: Primärtumor Lokalrezidiv beim Pankreaskarzinom IIa-Indikationen LK-Staging beim Blasenkarzinom bei IIb-Indikationen Lokalrezidiv- und Metastasendiagnotik beim Blasenkarzinom, Therapiekontrolle Therapiekontrolle kolorektaler Karzinome Gynäkologische Tumoren (nach Strahlentherapie) maligner Lymphome: Restaging / Rezidiv Nierenzellkarzinom Ovarialkarzinom: Rezidiv / Restaging Endokrine und neuroendokrine Tumoren Mammakarzinom: LK-Staging / Lokalrezidiv Therapiekontrolle beim Melanom 23 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Strahlentherapie des CUP-Syndroms Prof. Dr. med. G. Gademann Klinik für Strahlentherapie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Der unbekannte Primärtumor (CUP-Syndrom) bedeutet immer eine regional oder in andere Organe metastasierte Tumorerkrankung. Im klinischen Alltag wird dies durchaus nicht selten gesehen, so dass sich die Strahlentherapie damit auseinandersetzen muss. Auch wenn man bei einer Metastasierung heutzutage noch immer von einer Inkurabilität ausgeht und damit palliative Therapieansätze fordert, ergeben sich doch differenzierte Aspekte insbesondere dann, wenn es sich um eine lymphogene Aussaat handelt. Im Folgenden soll differenziert werden zwischen einer deutlichen Fernmetastasierung, d.h. Befall eines Fremdorgans und einer lokoregionären lymphognen Ausbreitung, da die Ansätze sich hinsichtlich der Palliation oder Kuration deutlich unterscheiden können. Fernmetastasierung Die dem Strahlentherapeuten vorgestellten Patienten konzentrieren sich auf den Befund von Knochen oder Hirnmetastasen. In der Regel muss bei unbekanntem Primärtumor eine Histologie gefordert werden, da es sich u.a. auch um noch kurativ anzudenkende Lympherkrankungen handeln könnte. Auch ist die Entscheidung wichtig, um z.B. ein kleinzelliges Bronchialkarzinom zu diagnostizieren, da eine spezifische Therapie existiert. Auch für den Strahlentherapeuten sind derartige Erkenntnisse wichtig, da sie ihm in der Prognose des Patienten leiten können. Ansonsten gibt die Tatsache der Fernmetastasierung eine typisch palliative Intension, die entsprechend strahlentherapeutisch gehandhabt wird. Bei dem häufigeren Hirnbefall handelt es sich in der Regel um ein oder mehrere rundliche Hirnbefunde, die abhängig vom Allgemeinzustand mit einer Ganzhirnbestrahlung behandelt werden. Es kommt heutzutage üblicherweise eine Dosierung von 3 Gy Einzeldosis bis zu einer Gesamtdosis von 30 Gy an 10 aufeinanderfolgenden Behandlungstagen zur Anwendung. Die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten insgesamt sollte besser als 3 Monate betragen, was üblicherweise bei den CUP-Patienten der Fall ist. Die histologische Diagnose von Knochenmetastasen ist oftmals schwierig und wird nicht immer zur Verfügung gestellt. Wenn die Diagnostik eindeutig ist, z.B. destruierende Weichteilprozesse ohne entzündliche Parameter, läßt sich auf eine histologische Sicherung verzichten. Auch die Knochenmetastasen werden mit einfachen Techniken in der o.g. Dosierung bestrahlt. Bisweilen kommt bei Schmerzzuständen eine reine Schmerzbestrahlung mit 1x 8 Gy oder in Wiederholung nach 1 Woche zur Anwendung. Die Ergebnisse sind abhängig vom Tumortyp; im Mittel ist mit einer Schmerzremission in 80 % der Fälle zu rechnen, eine Stabilisierung ist dagegen deutlicher abhängig. Insgesamt ist bei lokalisiertem Schmerz oder Frakturgefahr die Strahlentherapie des tragenden Skelettes immer sinnvoll. Lymphogene Metastasierung Die bekannteste Form des CUP ist der Befall von cervicalen Lymphknoten. Die primären Tumoren werden im Pharynxbereich einschl. Nasopharynx, der Lunge oder dem Magen angenommen. Letzteres zeichnet sich in der Regel durch Siegelringzelle im histologischem Präparat aus. Sollte es sich um einen im mittleren oder oberen Halsbereich gelegenen Tumor handeln, ist die Annahme eines Nasopharyngskarzinoms gegeben. Trotzdem werden diese häufig in der HNO-ärztlichen Inspektion und Bioptierung nicht erfaßt. Diese Patienten geben uns Anlass, mit der Annahme auf den dortigen Primärtumorsitz, eine kurative Strahlentherapie voranzutreiben. Diese besteht aus einer beidseitigen Behandlung der Primärregionen, des Pharynx incl. beider lymphogenen Absiedlungsregionen cervical sowie der Supclaviculärregion ventral. Die Mindestdosierung beträgt 50 Gy in konventioneller Fraktionierung von 2 Gy. Befallene 24 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Regionen - auch nach Operation - werden bis 60 Gy oder 66 Gy weiterbehandelt. Hierbei können Elektronen zur Anwendung kommen. Eine kürzlich vorgenommene Untersuchung an 277 Beobachtungen aus Dänemark (Grau et al., Radioth.Oncol. 55:121;2000) zeigt, dass eine beidseitige Cervicalbehandlung einen signifikanten Vorteil auf die lokoregionale Tumorkontrolle jedoch kaum auf das Gesamtüberleben im Vergleich zu einer einseitigen Behandlung bringt. Der Vorteil einer einseitigen Bestrahlung besteht in der sehr guten Verträglichkeit ohne akute Nebenwirkungen, wie Schleimhautentzündungen. Bei ausschließlich supraclaviculärem Befall und dem V.a. ein Bronchial- oder Magenkarzinom wird eine lokale palliative Behandlung vorgezogen. Im tiefer gelegenen Cervicalbereich gibt es auch die Ansicht, den Hals nur einseitig zu behandeln. Ähnliche Probleme ergeben sich bei Lymphknotenmetastasen der Axilla, wo der V.a. ein Mamma-Ca oder ein Bronchial-Ca besteht. Möglicherweise sind hierbei anamnestische Daten wie Familienbelastung oder Raucher führend, um eine eher kurative Behandlung anzusetzen, die das Organ des möglichen Primärtumors einschließt. In der Regel jedoch kommt bei diesem Befall nur eine Bestrahlung der Axilla zur Ausführung. Bei Leistenlymphknoten wird in erster Linie der Primarius am Anus oder der Vulva vermutet. Es existieren jedoch keine Studien, inwieweit ein Einschluss dieser Gebiete den Krankheitsverlauf günstiger gestalten. In der Regel bevorzugen wir bei einem derartigen Befall wiederum die lokale Bestrahlung mit einer Dosis von 50 bis 56 Gy bei Einzeldosen von 2 Gy, um einen Lymphstau durch die Strahlenbehandlung zu vermeiden. Zusammenfassung Das CUP-Syndrom führt – meist auch in der Strahlentherapie – zu einem palliativen Verhalten. Die befallene Region wird in der Absicht bestrahlt, dort eine Stabilisierung der Probleme, z.B. Schmerzen zu erzeugen. Dies trifft insbesondere bei Befall von Fernorganen zu. Ausnahmen bilden der Lymphknotenbefall cervical, axillär und in der Leiste, wo bisweilen bei begründetem Verdacht mögliche Primärregionen, wie die Mamma oder die Nasopharyxsregion in kurativer Absicht mitbestrahlt werden. Eine schlüssige Regelung dieser komplexen Krankheitsbilder kann jedoch nicht bestehen, viele Entscheidungen gehen über die klinische Erfahrung des behandelnden Arztes. 25 Fortbildung des Tumorzentrums: CUP-Syndrom Diagnostische und therapeutische Strategien beim CUP-Syndrom Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin IV, Martin-Luther-Universität Halle Das CUP-Syndrom ist ein eigenständiges Krankheitsbild mit einer recht hohen Häufigkeit; in onkologischen Zentren betrifft dieses Erkrankungsbild bis zu 15% aller „Diagnosen“ und im normalen Krankengut eines Krankenhauses ohne den Schwerpunkt Onkologie ca. 5%. Das Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch das Charakteristikum einer im Vergleich zu dem Primärtumor dominanten Metastasierung, die das erste Lymphom der malignen Erkrankung ist. In ca. 30% der Fälle gelingt es im Verlauf der weiterführenden Diagnostik, die Erkrankung einem Primärtumor zuzuordnen; für 70% der Patienten bleibt der Primärtumor auch im weiteren Verlauf unentdeckt. Erst die Sektion kann bei einem Teil der Patienten mit CUPSyndrom einen Primärtumor definieren; aber auch bei der Hälfte der Obduktionen wird der Primärtumor nicht erkennbar. Beim CUP-Syndrom liegt somit eine biologische Besonderheit vor: der Primärtumor wächst langsamer als die Metastasierung bzw. die Metastasierung tritt schon bei einem mikroskopisch bis minimal großem Primärtumor auf. Durch die geringe Größe des Primärtumors entzieht sich dieser Tumor der apparativen und klinischen Lokalisation. Von entscheidender Bedeutung ist, dass das CUP-Syndrom als onkologisches Krankheitsbild erkannt wird und eine eindeutige diagnostische und therapeutische Strategie eingehalten wird. Das Ziel ist es, weniger den Primärtumor mit allen Mitteln zu entdecken, sondern vielmehr eine Therapiestrategie zu haben und eine Systemtherapie entsprechend der histologischen Typisierung, Markerexpression und Hormonrezeptor-Expression zu definieren und zu institutionalisieren. Von eminenter Bedeutung ist, dem Patient klar zu machen, dass es sich um ein spezielles Krankheitsbild handelt, für das eine definitive Therapie vorhanden ist und – noch viel wichtiger – den Patient davon zu überzeugen, dass die Kenntnis des Primärtumors keine relevante Änderung der Systemtherapie bedeuten würde und ebenso die Prognose sich hierdurch nicht verändern würde. Eine differenzierte Strategie für die Wahl der systemischen Therapie entsprechend den biologischen Besonderheiten des Tumors wird dargestellt. 26
