ZD6474 blockiert zwei Signalwege der Tumorprogression

PharmaForum
ZD6474 blockiert zwei Signalwege
der Tumorprogression
Die Einführung neuer platinhaltiger Regime
und effektiver Zweitlinientherapien hat sich
für Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)
in einer moderaten Überlebensverlängerung
ausgezahlt. Damit ist aber heute die Effektivität der Chemotherapie ausgereizt. Eine
weitere Verbesserung der Langzeitergebnisse erwarten Experten erst durch innovative Therapiekonzepte mit molekularem
Wirkmechanismus.
Im Fokus: VEGFR und EGFR
Präklinische und klinische Studien haben
jüngst klar gemacht, dass das NSCLC mit
zwei therapeutisch interessanten Zielstrukturen aufwarten kann: Einmal ist dieser
Tumor häufig durch eine Überexpression
des EGFR (epidermal growth factor receptor) charakterisiert, die mit erhöhter Proliferation, Metastasierung, Apoptose-Inhibition und daher schlechter Prognose einhergeht. Der zweite viel versprechende Ansatzpunkt ist VEGFR (vascular endothelial
growth factor receptor), der die Tumorangiogenese stimuliert und eine Schlüsselrolle
bei der Regulation der vaskulären Permeabilität spielt. Eine hohe Dichte von Mikrogefäßen im Tumorgewebe hat sich beim
NSCLC als Prädiktor einer raschen Progression und Metastasierung herausgestellt.
Die kombinierte Hemmung von VEGFRund EGFR-Signalweg erscheint daher als
potenter Weg zur Suppression des Tumorwachstums. Bestätigt wird dieser Ansatz
durch Ergebnisse mit der Kombination des
VEGF-Antikörpers Bevacizumab und dem
EGFR-Blocker Erlotinib.
Tyrosinkinase. In den randomisierten
Phase-II-Studien IDEAL I und II führte
die oral verfügbare Substanz bei teilweise intensiv vorbehandelten NSCLCPatienten (Stadium III/IV) zu Remissionsraten zwischen 12 und 18%. Bei weiteren
30–36% wurde eine Tumorstabilisierung
erreicht. Bemerkenswert ist außerdem die
rasch eintretende symptomatische Besserung bei etwa 40% der Patienten. Die
anschließenden Phase-III-Studien INTACT I und II, in denen Gefitinib in
Kombination mit Standard-Chemotherapien geprüft wurden, verliefen allerdings
negativ: Die zusätzliche Gabe des EGFRBlockers zur Chemotherapie führte nicht
zu einer Überlebensverlängerung.
Positive Erfahrungen zu Gefitinib hat man
dagegen im Extended Access Program
(EAP) bei mittlerweile über 100 000
Patienten sammeln können. Auch die
Arbeitsgruppe um Dr. Wilfried Eberhardt,
Essen hat im Rahmen des EAP rund 250
Patienten behandelt. Dabei handelt es
sich um prognostisch sehr ungünstige
Patienten, die den EGFR-Blocker zum
Teil als Sechstlinientherapie erhielten.
Trotz der intensiven Vortherapie sprechen
einzelne Patienten bereits seit mehr als
3 Jahren auf Gefitinib an, und dies bei
Erfahrungen mit der EGFR-Blockade
Bereits erheblich mehr Erfahrungen hat
man mit Substanzen gesammelt, die nur
den EGFR hemmen. Hierzu gehört Gefitinib, ein selektiver Inhibitor der EGFR-
Abb. 1. Wirkmechanismus
von ZD6474.
1. Anti-VEGFR:
an der Endothelzelle: ZD6474
◆ inhibiert Angiogenese durch
• Verminderung der
Endothelzellen-Proliferation
und -Migration
◆ vermindert vaskuläre Permeabilität
© 2005 S. Karger GmbH, Freiburg
Fax + 49 761 4 52 07 14
E-mail [email protected]
www.karger.com
Accessible online at:
www.karger.com/onk
2. Anti-EGFR:
an der Tumorzelle: ZD6474
◆ inhibiert Zellproliferation
◆ vermindert Invasion
◆ fördert Apoptose
◆ inhibiert Metastasenbildung
Downloaded by:
88.99.70.242 - 11/3/2017 4:41:34 AM
Molekulare Therapieansätze beim NSCLC
guter Lebensqualität. «Ein gewisser Teil
der Patienten scheint demnach einen
Langzeit-Benefit von der Substanz zu
haben, wie es auch insgesamt im EAP
beobachtet wurde», so Eberhardt. Die
1-Jahres-Überlebensrate beträgt rund
30% und ist damit vergleichbar mit der bei
Zweitlinien-Chemotherapie. Prädiktiv für
ein Ansprechen auf Gefitinib sind Vorliegen eines Adenokarzinoms, weibliches
Geschlecht und Nieraucher-Status. Außerdem wurden im vergangenen Jahr Mutationen im EGFR als prädiktiver Marker
für eine Response identifiziert.
Allerdings ging die für die Zulassung
der Substanz erforderliche plazebokontrollierte ISEL-Studie negativ aus: Im
Gesamtkollektiv wurde durch Gefitinib
lediglich eine tendenzielle Überlebensverlängerung versus Plazebo erreicht. Nur in
Subgruppenanalysen bei Nierauchern (8,9
vs. 6,1 Monate) und Asiaten (9,5 vs. 5,5
Monate) war der Überlebensunterschied
versus Plazebo signfikant. Signifikante
Vorteile für den EGFR-Blocker wurden
auch bei Zeit bis zum Therapieversagen
(3,0 vs. 2,6 Monate) und Responserate
(8 vs. 1,3%) beobachtet. Als mögliche
Gründe für den unerwarteten Ausgang
der Studie führte Eberhardt eine ungünstige Patientenselektion und ein zu kurzes
Follow-up von nur 7 Monaten an. Eine
Auswertung nach Regionen zeigte zudem,
dass Patienten in den stark vertretenen
osteuropäischen Zentren keinen Überlebensvorteil durch den EGFR-Blocker
hatten. Interessante Daten könnte seiner
Meinung nach jedoch eine Studie zur
Second-line-Therapie liefern, in der
Gefitinib mit dem Standard Docetaxel
verglichen wird – die INTEREST-Studie.
PharmaForum
Kombinierte EGFR/VEGFR-Hemmung
Phase-II-Studien beim NSCLC weiter zu
prüfen», informierte Eberhardt.
In ZD6474 (ZACTIMA) konnten beide
Wirkprinzipien in einem Molekül vereint
werden. «Das oral applizierbare ZD6474
zeigt eine bifunktionelle Wirksamkeit»,
konstatierte Eberhardt. Schon die Blockade
der EGFR-Tyrosinkinase in Tumorzellen
durch ZD6474 hat multiple Effekte, da
Zellproliferation, Invasion, Metastasierung und VEGF-Produktion verringert
werden. Zudem wirkt die Substanz auch
direkt gegen VEGFR: Sie verhindert die
Bindung von ATP an die Tyrosinkinase
des VEGF-Rezeptors 2 (VEGFR 2)
und unterbindet so die Proliferation und
Migration von Endothelzellen der Tumorgefäße. Auch verbessert sie die vaskuläre
Integrität (Abb. 1). Die pleiotropen Effekte
von ZD6474 auf EGFR- und VEGFRSignaltransmission, Proliferation und
Apoptose konnten in Tumor- und Endothelzellmodellen bestätigt werden. In Invivo-Modellen zeigte die Substanz mit der
Inhibition der tumorinduzierten Angiogenese und einer Reduktion der Gefäßdichte im Tumor die erhoffte Aktivität.
Auch die Nagelprobe, den klinischen Einsatz beim Patienten, hat ZD6474 bereits
bestanden. Zunächst wurde der Wirkstoff
in zwei Phase-I-Studien bei 77 bzw. 18 austherapierten Patienten mit unterschiedlichen Tumoren in fortgeschrittenen
Stadien evaluiert. Hier erwies sich
ZD6474 in Tagesdosen bis maximal
300 mg als gut verträglich. Häufigste
Nebenwirkungen sind Diarrhöen, Hautausschläge, Hypertonie und asymptomatische QTc-Verlängerungen. Bei 4 von
9 NSCLC-Patienten wurden objektive
Remissionen nach den RECIST-Kriterien
induziert. «Die Ergebnisse waren der
Auslöser, die Substanz in randomisierten
Kombinierte Hemmung effektiver als
alleinige EGFR-Blockade
In der ersten doppelblinden Multizenterstudie wurde ZD6474 (300 mg) als Monotherapie mit dem EGFR-Inhibitor Gefitinib (Iressa®; 250 mg) verglichen. Insgesamt wurden rund 160 vorbehandelte
Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC
(Stadium IIIB/IV) aufgenommen und bis
zur Progression behandelt (Phase A),
danach auf die jeweils andere Substanz
umgestellt (Phase B). In der jetzt abgeschlossenen Phase A zeigte sich ein signifikanter Vorteil für ZD6474 beim primärem
Endpunkt (p = 0,011): Das progressionsfreie Überleben wurde im Vergleich zu
Gefitinib um 56% verlängert. Auch beim
Gesamt-Überleben gab es einen tendenziellen Vorteil zugunsten von ZD6474.
In der zweiten Multizenterstudie wurde
die Kombination von ZD6474 mit Docetaxel, einem derzeitigen Standard in
der Second-line-Therapie des NSCLC,
erprobt. Rekrutiert wurden 127 vorbehandelte Patienten (Stadium III/IV) und
zunächst offen zur Sicherheitsüberprüfung
mit dem Taxan (75 mg/m2 alle 3 Wochen)
plus ZD6474 in Dosierungen von 100
oder 300 mg täglich behandelt. Der zweite
randomisierte Studienteil beinhaltet
außerdem einen dritten Arm mit Docetaxel/Plazebo. Auch diese Studie erbrachte
ein positives Ergebnis für ZD6474: In
beiden Kombinationsarmen konnte das
progressionsfreie Überleben im Vergleich
zur Docetaxel-Monotherapie erheblich
verlängert werden: So betrug das progressionsfreie Intervall bei alleiniger Doce-
taxel-Therapie nur 12 Wochen, bei zusätzlicher Gabe von ZD6474 dagegen rund
18 Wochen (Abb. 2).
In einer ebenfalls noch laufenden Doppelblindstudie wird ZD6474 (200 mg bzw.
300 mg) mit Carboplatin/Paclitaxel, einem
Standard in der First-line-Therapie des
NSCLC, untersucht. Auch hier wurde
zunächst offen die Sicherheit der Dreifachkombination überprüft. Zurzeit wird
im randomisierten Studienteil in 3 Armen
die ZD6474-Monotherapie mit der alleinigen Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel und der Dreierkombination
verglichen.
Der Stellenwert von ZD6474 in der Second- und First-line-Therapie des NSCLC
soll nun in großen randomisierten Studien
geklärt werden. Nach Eberhardts Meinung könnte die Substanz zukünftig in
der Monotherapie und in Kombination
mit konventioneller Chemotherapie eine
interessante neue Option darstellen.
Referenzen
Heymach JV: Br J Cancer 2005:92(suppl I):S14–S20.
Fukuoka M, et al.: J Clin Oncol 2003:21:2237–2246
Kris MG, et al.: JAMA 2003:290:2149–2158.
Giaccone G: J Clin Oncol 2004:22:777–784.
Herbst RS: J Clin Oncol 2004:22:785–794.
Quelle
Satellitensymposium anlässlich der Gemeinsamen
Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und
Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und
Onkologie, Hannover, 4. Oktober 2005.
Bericht: Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Impressum
Molekulare Therapieansätze beim NSCLC
ZD6474 blockiert zwei Signalwege
der Tumorprogression
PharmaForum in Onkologie 28 l 12 l 05
© 2005 by S. Karger Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH
Plazebo + Docetaxel
ZD6474 100 mg + Docetaxel
Hazard Ratio = 0,64 (95% CI = 0,38–1,05)
p = 0,074 (vs. Plazebo + Docetaxel)
0,75
ZD6474 300 mg + Docetaxel
Hazard Ratio = 0,83 (95% CI = 0,50–1,36)
p = 0,461 (vs. Plazebo + Docetaxel)
0,50
0,25
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Progressionsfreies Überleben, Tage
© 2005 S. Karger GmbH, Freiburg
Fax + 49 761 4 52 07 14
E-mail [email protected]
www.karger.com
Accessible online at:
www.karger.com/onk
Lörracher Straße 16a
D-79115 Freiburg
Tel. +49 761 45 20 70
E-mail [email protected]
Mit freundlicher Unterstützung der
AstraZeneca GmbH.
Der Verlag und die Herausgeber der Zeitschrift
übernehmen keine Verantwortung für diese Rubrik.
Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift
berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung
nicht zur Annahme, dass solche Namen im Sinne
der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von
jedermann benutzt werden dürfen.
Downloaded by:
88.99.70.242 - 11/3/2017 4:41:34 AM
Abb. 2. Signifikante
Verlängerung des
progressionsfreien
Überlebens durch
Kombination von
ZD6474 und Docetaxel.
Wahrscheinlichkeit des
progressionsfreien Überlebens
1,00