Genetische Diagnostik und phänotypische Variationen der
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FV 91 Genetische Diagnostik und phänotypische Variationen der Transthyretin-assoziierten familiären Amyloidneuropathie (TTR-FAP) Tim Hagenacker1, Andreas Thimm1, Lars Steinmüller-Margin2, Bassel Sabbagh3 1Universitätsklinikum 2Laborärzte 3MVZ Essen, Klinik für Neurologie, Essen, Deutschland Singen, Molekulare Genetik, Singen, Deutschland Labor Dr. Limbach & Kollegen, Methodenentwicklung Proteinanalytik, Heidelberg, Deutschland FV 91 Genetische Diagnostik und phänotypische Variationen der Transthyretin-assoziierten familiären Amyloidneuropathie (TTR-FAP) Tim Hagenacker1, Andreas Thimm1, Lars Steinmüller-Margin2, Bassel Sabbagh3 1Universitätsklinikum Essen, Klinik für Neurologie, Essen 2Laborärzte Singen, Molekulare Genetik, Singen 3MVZ Labor Dr. Limbach & Kollegen, Methodenentwicklung Proteinanalytik, Heidelberg Hintergrund: Die Transthyretin-assoziierte familiäre Amyloidneuropathie (TTR-FAP) ist eine seltene irreversible, progressive, neurodegenerative, autosomal-dominante vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation des TTR-Gens verursacht wird. Bisher sind mehr als 100 verschiedene Mutationen im TTR-Gen, von denen viele einen direkt pathogenen Effekt haben, beschrieben. Während sich die TTR-FAP typischerweise als rapid-progressive sensomotorische Neuropathie mit autonomer Beteiligung manifestiert, gibt es in Abhängigkeit der zugrundeliegenden Mutationen, aber auch geographischen Einflüssen, zahlreiche phänotypische Variationen mit multipler Organbeteiligung, Ziele: Im Rahmen einer Screeninguntersuchung einer neuromuskulären Spezialambulanz eines städtischen Ballungsraumes mit relevantem Bevölkerungsanteil historisch bedingter Zuwanderung werden 100 Patienten mit idiopathischen progressive Polyneuropathieformen charakterisiert. Fragestellung: Die Studie soll die Frage beantworten, welche Mutationen in städtischen Ballungsräumen zusätzlich berücksichtigt werden müssen und welche geno-/phänotpyischen Korrelationen besonderer Beachtung bedürfen. Methoden: Bei allen Patienten erfolgt eine molekulargenetische Diagnostik mit Sequenzierung der 4 TTR Exonen. Durch die Bevölkerungsstruktur im Ballungsraum und der endemisch bedingten Verteilung pathogener Mutationen, wird erwartet einen in dieser Kohorte relevanten Anteil an TTRFAP erkrankten Patienten mit unterschiedlichen pathogenen Mutationen im TTR-FAP Gen zu identifizieren. Zusätzlich erfolgt die Validierung eines massenspektrometrischen Serumtests zum Nachweis von TTR-Amyloid im Serum. Ergebnisse: Durch die bisherige Analyse der Proben von 45 Patienten konnten bisher zwei Familien mit Mutationsträgern identifiziert, die durch eine eindeutig pathogene Mutation verursacht werden. Zusätzlich konnten 7 Mutationen mit bisher als apathogen beschriebenen oder bisher nicht beschriebenen Mutationen identifiziert werden, die alle unter einer fortgeschrittenen sensomotorischen Polynneuropathie leiden. Schlussfolgerungen: Bei den identifizierten Mutationen handelt es sich um bisher selten beschriebene Mutationen, die in diesen ethnischen Gruppen bisher nicht beschrieben sind. Entsprechend ist zur Identifikation, vor dem Hintergrund einer unmittelbaren therapeutischen Relevanz, die Sequenzierung aller 4 Exone des TTR-FAP Gens wichtig.
