3 Beschreibung der klinischen Prüfung
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Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Koordinierungszentrum für Klinische Studien Dresden SP01-H-A2 Muster-Prüfplan Version: V02.3F Erstellt am: 08.04.2008 Ersetzte Version: Final 02.1F vom: 01.07.2007 Gültig ab: Autor: Fachgruppe QS Autorin der Adaption: Barbara Djawid Review der Adaption: KKS-Verantwortliche: Zielgruppe Anne-Dore Pfeifer Dr. Xina Grählert ___________ __________________ Datum Unterschrift Autorin ___________ __________________ Datum Unterschrift QM-Beauftragte __________ __________________ Datum Unterschrift Geschäftsführerin KKS-Leitung, Studienkoordination, Biometrie, Datenmanagement Muster-PRÜFPLAN Titel der Prüfung Kurzbezeichnung Studiendesign Version X.X, aktuelles Datum Autor/in: Sponsor Technische Universität Dresden Prüfplancode des Sponsors EudraCT-Nummer TUD-XXXXXX-YYY XXXX-XXXXXX-XX LKP Name Einrichtung Anschrift Vertraulichkeit Die Informationen in diesem Prüfplan sind streng vertraulich zu behandeln. Sie dienen nur zur Information der Prüferinnen/Prüfer, der weiteren an der Prüfung beteiligten Personen, der Ethikkommissionen und der Behörden. Dieser Prüfplan darf ohne Zustimmung der/des LKP, ...Namen einsetzen..., nicht an Unbeteiligte weitergegeben werden. Kurztitel der Studie (vertraulich) Inhaltsverzeichnis Seite Verzeichnis der Abkürzungen ........................................................................................................... 6 Beteiligte Personen/Institutionen ...................................................................................................... 7 Synopsis ........................................................................................................................................... 8 1 Einleitung ........................................................................................................ 12 1.1 Hintergrund der klinischen Prüfung ............................................................................. 12 1.2 Notwendigkeit der Durchführung der klinischen Prüfung ............................................. 12 1.3 Nutzen-Risiko-Abschätzung ........................................................................................ 12 2 Ziele der klinischen Prüfung .......................................................................... 13 2.1 Primäres Ziel der Prüfung ........................................................................................... 13 2.2 Sekundäre Ziele der Prüfung....................................................................................... 13 3 Beschreibung der klinischen Prüfung .......................................................... 13 3.1 Studiendesign ............................................................................................................. 13 3.2 Primäre Zielgröße der Prüfung .................................................................................... 14 3.3 Sekundäre Zielgrößen der Prüfung ............................................................................. 14 3.4 Prüfungsbegleitende Untersuchungen ........................................................................ 14 3.5 Patientenzahl .............................................................................................................. 14 3.6 Zeitplan ....................................................................................................................... 14 3.7 Anforderungen an Prüfzentren und Prüferinnen/Prüfer................................................ 15 4 Prüfpopulation ................................................................................................ 15 4.1 Einschlusskriterien ...................................................................................................... 15 4.2 Ausschlusskriterien ..................................................................................................... 15 4.3 Patientenrekrutierung .................................................................................................. 16 5 Prüfpräparat .................................................................................................... 16 5.1 Beschreibung des Prüfpräparates ............................................................................... 16 5.2 Verzeichnis der Neben- und Wechselwirkungen ......................................................... 16 5.3 Placebo, Vergleichsmedikation ................................................................................... 16 5.4 Herstellung und Kennzeichnung .................................................................................. 17 5.5 Lagerung, Aus- und Rückgabe sowie Dokumentation des Prüfpräparates (Drug Accountability) ............................................................................................................. 17 5.6 Randomisierung .......................................................................................................... 18 5.7 Behandlungsschema ................................................................................................... 18 5.8 Anweisungen für die Applikation ................................................................................. 18 5.9 Anweisungen für Dosisanpassung .............................................................................. 18 Seite 3 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie (vertraulich) 5.10 Notfallmaßnahmen ...................................................................................................... 18 5.11 Begleitmedikation ........................................................................................................ 18 5.12 Compliance ................................................................................................................. 18 5.13 Verblindung und Notfallumschläge .............................................................................. 19 5.13.1 5.13.2 5.13.3 5.13.4 Verblindung ................................................................................................................. 19 Notfallumschläge......................................................................................................... 19 Vorzeitige Entblindung ................................................................................................ 19 Reguläre Entblindung .................................................................................................. 19 6 Prüfungsablauf ............................................................................................... 19 6.1 Visite 1 (Baseline, Tag 0) ............................................................................................ 19 6.2 Visite 2 ........................................................................................................................ 20 6.3 Visiten X bis XX........................................................................................................... 21 6.4 Visite XX (Abschlussvisite) .......................................................................................... 21 6.5 Verlaufsuntersuchungen ............................................................................................. 21 6.6 Beurteilung der Wirksamkeit........................................................................................ 21 6.7 Beurteilung der Sicherheit ........................................................................................... 21 6.8 Laboruntersuchungen ................................................................................................. 21 6.9 Weiterbehandlung der Patientinnen/Patienten nach Abschluss der Prüfung ............... 22 6.10 Umgang mit Schwangerschaften ................................................................................. 22 6.10.1 6.10.2 6.10.3 Dokumentation von Schwangerschaften ..................................................................... 22 Dokumentation und Nachverfolgung von Schwangerschaftskomplikationen und – abbrüchen ................................................................................................................... 23 Aufbewahrung der Dokumentation .............................................................................. 23 6.11 Ausscheiden von Patientinnen/Patienten (Drop-out) ................................................... 23 6.12 Vorzeitiger Abbruch der klinischen Prüfung ................................................................. 24 7 Unerwünschte Ereignisse, Nebenwirkungen ............................................... 24 7.1 Definitionen ................................................................................................................. 24 7.2 Dokumentation von AEs .............................................................................................. 25 7.3 Dokumentation von SAEs ........................................................................................... 26 7.4 Meldung von Unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen ................................ 26 7.4.1 7.4.2 Mitteilungspflichten der Prüferin/des Prüfers (§ 13 (1) – (6) GCP-V nach § 42 AMG) .. 26 Mitteilungspflichten des Sponsors (§ 13 (1) – (6) GCP-V nach § 42 AMG) .................. 27 7.5 Data Safety Monitoring Board (DSMB) ........................................................................ 28 8 Dokumentation................................................................................................ 28 8.1 Erhebungsbogen (CRF bzw. eCRF) ............................................................................ 28 8.2 Prüfzentrumsordner .................................................................................................... 29 8.3 Aufbewahrung der Daten ............................................................................................ 29 8.3.1 8.3.2 Aufbewahrungspflichten des Sponsors ....................................................................... 29 Aufbewahrungspflichten der Prüferin/des Prüfers........................................................ 29 Seite 4 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie (vertraulich) 9 Monitoring und Audit ..................................................................................... 30 9.1 Monitoring ................................................................................................................... 30 9.2 Audit............................................................................................................................ 31 10 Dateneingabe und Datenmanagement .......................................................... 31 11 Statistik ............................................................................................................ 32 11.1 Fallzahlplanung ........................................................................................................... 32 11.2 Randomisierung .......................................................................................................... 32 11.3 Statistische Methoden ................................................................................................. 32 11.3.1 11.3.2 11.3.3 Zielgrößen ................................................................................................................... 32 Definition von Auswertungspopulationen ..................................................................... 32 Datenanalyse .............................................................................................................. 33 12 Berichterstattung ............................................................................................ 33 12.1 Prüfbericht................................................................................................................... 33 12.2 Publikationen .............................................................................................................. 33 13 Ethische, rechtliche und administrative Aspekte ........................................ 34 13.1 Verantwortlichkeiten von Sponsor und Prüferin/Prüfer ................................................ 34 13.2 Votum der Ethikkommission und Behördenmeldung ................................................... 35 13.3 Patienteninformation und Einwilligungserklärung ........................................................ 35 13.4 Patientenversicherung................................................................................................. 35 13.5 Datenschutz und Schweigepflicht ................................................................................ 36 14 Änderungen des Prüfplans (Amendments) .................................................. 37 15 Unterschriften ................................................................................................. 38 16 Literatur ........................................................................................................... 39 17 Anhang ............................................................................................................ 39 Seite 5 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie (vertraulich) Verzeichnis der Abkürzungen (nur im eigenen Prüfplan verwendete) a akut AE Adverse Event (unerwünschtes Ereignis) ALAT Alaninaminotransferase AMG Arzneimittelgesetz ASAT Asparataminotransferase AR Adverse Reaction (Nebenwirkung) BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte CRA Clinical Research Associate CRF Case Report Form (Erhebungsbogen) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events DSMB Data Safety Monitoring Board (Datensicherheitskomitee) eCRF Electronic Case Report Form (elektronischer Erhebungsbogen) FPFV First patient first visit GCP Good Clinical Practice gGT gamma-Glutamyl-Transpeptidase i. v. intravenös ICH International Conference on Harmonization ISF Investigator Site File (Prüfzentrumsordner) KKS Koordinierungszentrum für Klinische Studien LKP Leiterin/Leiter der klinischen Prüfung LPLV Last patient last visit NA not applicable (nicht verfügbar) ND not done (nicht durchgeführt) PEI Paul-Ehrlich-Institut p. o. per os SAE Serious Adverse Event (Schwerwiegend unerwünschtes Ereignis) SAR Serious Adverse Reaction (Schwerwiegende Nebenwirkung) SAS Statistical Analysis System SDV Source Data Verification (Originaldatenabgleich) SOP Standard Operating Procedure SPSS Statistical Package for the Social Sciences SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (Verdachtsfall einer Unerwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkung) TMF Trial Master File (Zentraler Prüfungsordner) UAR Unexpected Adverse Reaction (Unerwartete Nebenwirkung) Seite 6 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie (vertraulich) Beteiligte Personen/Institutionen Bitte jeweils den Namen der Kontaktperson, Adresse, Telefonnummer, Faxnummer sowie E-Mail-Adresse anführen. Sponsor: Leiterin/Leiter der klinischen Prüfung: Prüfzentren: Evtl. Hersteller des Prüfpräparates: Data Safety Monitoring Board: Labor: Studienkoordination: Datenmanagement: Monitoring: Biometrie: Seite 7 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie (vertraulich) Synopsis Sponsor Titel Kurzbezeichnung Zielpopulation (oder Indikation) Studiendesign Ziele der klinischen Prüfung Primäres Ziel der Prüfung ...benennen Sekundäre Ziele der Prüfung ...benennen Zielgrößen der klinischen Prüfung Primäre Zielgröße ...benennen Sekundäre Zielgrößen (1) Endpunkte bezogen auf Sicherheit während der Behandlungsperiode ...auflisten (2) Endpunkte bezogen auf die Wirksamkeit ...auflisten Patientenzahl Zeitplan Prüfungsbezogen Rekrutierungszeit: Geplanter Beginn (FPFV): Geplantes Ende (LPLV): Patientenbezogen Behandlungsdauer: Einschlusskriterien Indikation Männliche und weibliche Patienten im Alter von ..... bis ..... Jahren Schriftliche Einwilligung der teilnehmenden Person nach erfolgter Aufklärung ... Seite 8 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie Ausschlusskriterien (vertraulich) Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der eingesetzten Medikamente oder deren Inhaltsstoffe oder gegenüber Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur Teilnahme der Patientin/des Patienten an einer anderen klinischen Prüfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Einschluss Sucht- oder sonstige Erkrankungen, die es der oder dem Betreffenden nicht erlauben, Wesen und Tragweite sowie mögliche Folgen der klinischen Prüfung abzuschätzen Schwangere oder stillende Frauen Frauen im gebärfähigen Alter, außer Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen: Post-menopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 mlU/ml) Postoperativ (6 Wochen nach beidseitiger Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) Regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit Fehlerquote < 1 % pro Jahr (z. B. Implantate, Depotspritzen, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar– IUP). Dabei ist zu berücksichtigen, dass die kombinierte orale Kontrazeption – im Gegensatz zu reinen Progesteronpräparaten – eine Versagerquote von < 1 % hat. Hormonspiralen sind mit einem Pearl Index < 1 % sicherer als Kupferspiralen. Sexuelle Enthaltsamkeit Vasektomie des Partners Anzeichen darauf, dass die Patientin/Patient den Prüfplan voraussichtlich nicht einhalten wird (z. B. mangelnde Kooperationsbereitschaft) ... Ablauf der klinischen Prüfung Bei zugelassenen Präparaten: siehe Kontraindikationen in der Fachinformation Bitte genau auflisten, welche Visiten zu welchem Zeitpunkt durchgeführt werden sollen. Visite 1 (Tag 0) Visite 2 (Tag X ± Y) ... Visite XX (Abschlussvisite Tag X ± Y) Prüfungsbezogene Verfahren und Laboruntersuchungen Seite 9 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Studie (vertraulich) Prüfpräparat Wirkstoff: Handelsname: Hersteller: Behandlungsplan Angaben ggf. trennen nach Behandlungsgruppe A und Behandlungsgruppe B. Prüfpräparat: Dosis: Applikationsform: Frequenz: Dauer der Therapie: Spiegelbestimmung (falls nötig): Seite 10 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Visitenplan 1 Tag X (Baseline Visite) Einwilligungserklärung Ein-/Ausschlusskriterien Demographische Daten Anamnese/Begleiterkrankungen Vitalzeichen Schwangerschaftstest Labor 1 Randomisierung Prüfpräparat Compliance Begleitmedikation AEs und SAEs 2 Tag X ± Y 3 ....... XX Tag X ± Y (Abschlussvisite) ..... ..... 1 Zu bestimmen sind die folgenden Laborwerte: ...Werte aufzählen Seite 11 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) 1 Einleitung 1.1 Hintergrund der klinischen Prüfung Angaben unter anderem zu: - Ausgangssituation/Problemstellung, - Stand des Wissens zur Erkrankung, - Stand der therapeutischen Forschung (Zusammenfassung von Ergebnissen präklinischer Prüfungen, die möglicherweise klinische Bedeutung haben, und von den klinischen Prüfungen, die für diese Prüfung relevant sind), - Stand des Wissens über die Prüftherapie. Text ... Text ... Text 1.2 Notwendigkeit der Durchführung der klinischen Prüfung Begründung für Notwendigkeit bzw. Nutzen der Durchführung dieser klinischen Prüfung, z. B.: - Indikationserweiterung, - Therapieoptimierung, - Entwicklung eines neuen Therapieansatzes. Begründung der Behandlungs- und Untersuchungsverfahren: - Kurzbeschreibung der Standardtherapie nach dem Stand der Wissenschaft, - Wertigkeit der Prüfbehandlung. Darstellung der ethischen Vertretbarkeit des Prüfungsvorhabens, Verdeutlichung der klinischen Relevanz der erwarteten Prüfungsergebnisse, Abschätzung der Übertragbarkeit der erwarteten Prüfungsergebnisse auf die Praxis, bei Beobachtungs- oder Placebogruppen müssen diese begründet werden und die ethische Vertretbarkeit ist darzulegen (z. B. Fehlen einer Standardtherapie). Ein Verzicht auf Randomisierung und/oder Verblindung muss ebenfalls begründet werden. Text ... Text ... Text 1.3 Nutzen-Risiko-Abschätzung Zusammenfassung der bekannten und möglichen Gefahren sowie des eventuell erwarteten Nutzens für Personen, die an der Prüfung teilnehmen sollen. Begründung und Nutzen-Risiko-Abwägung der Prüftherapie: - Wahl der Prüfpräparate, ihrer Kombination, - Wahl von Dosis, Applikationsart und Applikationsdauer, - Risiko der Prüftherapie, - Nutzen der Prüftherapie. Seite 12 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Begründung und Nutzen-Risiko-Abwägung für prüfungsbezogene Untersuchungsverfahren: - Prüfungsbezogene invasive Untersuchungen, - Prüfungsbezogene Entnahme von Blut- und Gewebeproben. Text ... Text ... Text 2 Ziele der klinischen Prüfung 2.1 Primäres Ziel der Prüfung Es muss klar definiert werden, welches Ziel diese Prüfung verfolgt. Dabei ist zu klären, an welchen Zielkriterien (Zielgrößen) die untersuchte therapeutische, diagnostische oder prognostische Maßnahme beurteilt werden soll und welche statistische Zielstellung mit jeder dieser Zielgrößen verbunden ist. Das Ziel der Prüfung ist in der Regel die Schätzung des TherapieEffektes auf den Hauptzielparameter, d. h. der Vergleich der Therapiegruppen hinsichtlich des festgelegten Hauptzielparameters (siehe auch Kapitel 3.2). Text ... Text ... Text 2.2 Sekundäre Ziele der Prüfung Entsprechend Definition laut folgendem Punkt 3.3. 3 Beschreibung der klinischen Prüfung 3.1 Studiendesign Die Beschreibung des Studiendesigns umfasst die Charakterisierung des Studientyps, d. h. Angaben: - zur Studiencharakteristik (Pilotstudie, Studie der Phase I, II, III, IV), - zur Art der Therapiezuordnung (randomisiert, offen, einfach blind, doppelblind, „blinded observer“), - zu Zahl und Art der Vergleichsgruppen (Parallelgruppen, Cross-over-Design), - zur Anzahl der Zentren (monozentrisch, multizentrisch). Beispiel: Es handelt sich um eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie. Text ... Text ... Text Seite 13 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 3.2 (vertraulich) Primäre Zielgröße der Prüfung Die primäre Zielgröße dient der Klärung des Hauptzieles der Prüfung. In der Regel sollte man sich auf eine primäre Zielgröße festlegen. Die primäre Zielgröße sollte die stärkste Aussagekraft für das primäre Ziel der Prüfung haben. In Therapieprüfungen wird es sich dabei meist um einen Parameter zur Beschreibung der Wirksamkeit handeln; es könnte aber auch ein Parameter der Sicherheit sein, ebenso der Lebensqualität oder ein gesundheitsökonomischer Parameter. Die primäre Zielgröße muss schon für sich allein gesehen das Ziel der Prüfung hinreichend klar abdecken. Soweit verschiedene mögliche Zielgrößen zur Auswahl stehen, sollte die Akzeptanz und Verbreitung in der Fachliteratur berücksichtigt werden. In verschiedenen Bereichen der Medizin existieren Leitlinien (siehe z. B. unter http://www.emea.eu.int/index/indexh1.htm), die speziell für Arzneimittelzulassungsprüfungen definieren, welche Zielgrößen bei der jeweiligen Indikation akzeptiert werden. – Bei der Wahl der Hauptzielgröße müssen auch die Messbarkeit bei allen teilnehmenden Personen und die Quantifizierbarkeit berücksichtigt werden. Text ... Text ... Text 3.3 Sekundäre Zielgrößen der Prüfung Sekundäre Zielgrößen dienen dazu, eine Unterstützung oder Untersetzung der mit der primären Zielgröße formulierten Aussage zu erzielen oder aber andere, sekundäre Ziele der Prüfung zu untersuchen (z. B. Verträglichkeit). Auch die sekundären Zielgrößen sind genau zu definieren. Wichtige Zielgrößen (wie z. B. die Mortalität), die man nur deshalb in einer Prüfung nicht zur primären Zielgröße wählt, weil sie im geplanten Rahmen der Prüfung (insbesondere wegen der erzielbaren Fallzahl) nicht hinreichend sicher beurteilt werden können, sollten auf jeden Fall mit erhoben und beschrieben werden. – Auch die Anzahl der sekundären Zielgrößen sollte sich auf das nötige Maß beschränken. Text ... Text ... Text 3.4 Prüfungsbegleitende Untersuchungen Ggf. Beschreibung weiterer prüfungsbegleitender Untersuchungen (z.B. Gesundheitsökonomie etc.). Falls nicht zutreffend Abschnitt bitte streichen. 3.5 Patientenzahl Angabe der geplanten Gesamtzahl und pro Behandlungsgruppe. Beispiel: In die Prüfung werden insgesamt 50 Personen eingeschlossen, davon 25 in die Verumgruppe und 25 in die Placebogruppe. Text ... Text ... Text 3.6 Zeitplan Bitte Angaben zu: - geplanter Dauer der Rekrutierungsphase, - Dauer der Therapiephase und der Follow-up-Phase (wenn geplant), - vorgesehenem Zeitpunkt des Beginns der Prüfung(FPFV), - voraussichtlichem Zeitpunkt des Endes der Prüfung (LPLV), Seite 14 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) - Definition des Endes der Prüfung (in der Regel LPLV). Text ... Text ... Text 3.7 Anforderungen an Prüfzentren und Prüferinnen/Prüfer Anforderungen an die Ausstattung der Zentren (vorhandene Mittel, Geräte und Einrichtungen); Einsatz qualifizierten Personals (Prüferinnen/Prüfer, weiteres Personal). Text ... Text ... Text 4 Prüfpopulation Klinische Beschreibung der zu untersuchenden Prüfpopulation, Begründung für den Einschluss spezieller Personengruppen (Kinder, Nicht-Einwilligungsfähige etc.), Angemessenheit der Geschlechterverteilung. Text ... Text ... Text 4.1 Einschlusskriterien Sämtliche Einschlusskriterien auflisten: Indikation, männliche und weibliche Patienten im Alter von ..... bis ..... Jahren, schriftliche Einwilligung der teilnehmenden Person nach erfolgter Aufklärung, ... 4.2 Ausschlusskriterien Sämtliche Ausschlusskriterien auflisten: Bei zugelassenen Präparaten s. Kontraindikationen in der Fachinformation, anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der eingesetzten Medikamente oder deren Inhaltsstoffe oder gegenüber Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur, Teilnahme der Patientin/des Patienten an einer anderen klinischen Prüfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Einschluss, Sucht- oder sonstige Erkrankungen, die es der oder dem Betreffenden nicht erlauben, Wesen und Tragweite sowie mögliche Folgen der klinischen Prüfung abzuschätzen, schwangere oder stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter, außer Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen: post-menopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 mlU/ml), postoperativ (6 Wochen nach beidseitiger Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit Fehlerquote < 1 % pro Jahr (z. B. Implantate, Depotspritzen, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar– IUP). (Dabei ist zu berücksichtigen, dass die kombinierte orale Kontrazeption – im Gegensatz zu reinen Progesteronpräparaten – eine Versagerquote von < 1 % hat. Hormonspiralen sind mit einem Pearl Index < 1 % sicherer als Kupferspiralen), sexuelle Enthaltsamkeit, Seite 15 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Vasektomie des Partners. Anzeichen darauf, dass die teilnehmende Person den Prüfplan voraussichtlich nicht einhalten wird (z. B. mangelnde Kooperationsbereitschaft), ... 4.3 Patientenrekrutierung Hier werden Verfahren zur Rekrutierung von Prüfungsteilnehmerinnen/– teilnehmern (z.B. Annonce) beschrieben. Falls zutreffend muss eine Kopie der Annonce dem Enthikantrag beigelegt und eine weitere im TMF abgelegt werden. Falls nicht zutreffend, diesen Abschnitt bitte streichen. Text ... Text ... Text 5 Prüfpräparat 5.1 Beschreibung des Prüfpräparates Für jedes Prüfpräparat sind die folgenden Angaben erforderlich: - Generische Bezeichnung des Arzneimittels (im Protokoll sollte grundsätzlich der generische Name verwendet werden), - Handelspräparate, - Bereitstellung (Hersteller/Krankenhausapotheke), - Verwendete Arzneiform, Stärke, Hilfsstoffe, - Behältnis, Verpackung, Einheiten pro Packung, - Lagerung, Aufbewahrungshinweis, - Haltbarkeit der Arzneiform, ggf. auch in angebrochenen Behältnissen, - Ggf. Herstellung der Applikationsform, erlaubte/nicht erlaubte Lösungsmittel, - Lagerung und Haltbarkeit der Applikationsform, - Vorsichtsmaßnahmen, Inkompatibilitäten. Text ... Text ... Text 5.2 Verzeichnis der Neben- und Wechselwirkungen Die bisher bekannten Arzneimittelnebenwirkungen sind mitzuteilen. Dabei kann auf Herstellerangaben (Fachinformation oder Investigator’s Brochure) Bezug genommen werden. Text ... Text ... Text 5.3 Placebo, Vergleichsmedikation Die folgenden Angaben sind erforderlich: - Bezeichnung, - Bereitstellung, - Arzneiform, Inhalts- und Hilfsstoffe, Seite 16 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) - Behältnis, Verpackung, Einheiten pro Packung. Text ... Text ... Text 5.4 Herstellung und Kennzeichnung Text ... Text ... Text 5.5 Lagerung, Aus- und Rückgabe sowie Dokumentation des Prüfpräparates (Drug Accountability) Festlegung, wie Arzneimittel mit der Kennzeichnung „Zur klinischen Prüfung bestimmt“ zu verwalten sind: - Abgabe an Apotheke oder Prüferin/Prüfer (ggf.), - schriftliche Empfangsbestätigung, - sichere Aufbewahrung im Prüfzentrum, - Dokumentation der Weitergabe an die teilnehmenden Personen und des Verbrauchs, - Rücknahme nicht verbrauchter Einheiten und leerer Behältnisse, - Verfahren und Aufzeichnungen für Rückgabe an den Sponsor oder die Vernichtung von Restbeständen. Beispiel: Das Prüfpräparat wird durch die Klinik-Apotheke des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus bereitgestellt und nach Bedarf an das Prüfzentrum geliefert. Die Prüferin/der Prüfer ist für die Ausgabe, Rücknahme und Dokumentation des Prüfpräparates im Prüfzentrum verantwortlich. Das Prüfpräparat darf nur im Rahmen dieser Prüfung eingesetzt und nach dem Verfallsdatum nicht mehr verwendet werden. Die Prüferin/der Prüfer ist dafür verantwortlich, dass das Prüfpräparat in einem verschlossenen und sicheren Raum gelagert wird. Eine entsprechende Dokumentation der Raumtemperatur muss ebenfalls erfolgen. Die Personen, die Zugang zum Prüfpräparat haben, müssen mit Namen und Verantwortungsbereich in der Liste des an der Prüfung beteiligten Personals aufgeführt sein. Die teilnehmenden Personen sind bei Erhalt des Prüfpräparates sorgfältig über den Umgang mit demselben aufzuklären. Dazu gehört auch, dass die Restmedikation unbedingt beim nächsten Besuch im Prüfzentrum abzugeben ist. Die Restmedikation wird nach Beendigung der Prüfung zur Vernichtung an die Klinik-Apotheke des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus zurückgesandt. Ausgabe und Rücknahme des Prüfpräparates werden im Drug Accountability Log im Prüfzentrumsordner dokumentiert (Identifikation der teilnehmenden Person, Datum und Menge der ausgegebenen Medikation, Datum und Menge der an die Prüferin/den Prüfer zurückgegebenen Medikation, Datum und Menge der an die Apotheke des Klinikums zurückgesandten Medikation). Text ... Text ... Text Seite 17 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 5.6 (vertraulich) Randomisierung Beschreibung von Registrierung, Randomisierung, Art der Durchführung der Randomisierung (z. B. zentral oder im Prüfzentrum). Text ... Text ... Text 5.7 Behandlungsschema 5.8 Anweisungen für die Applikation Angaben zu: - Dosierung, Zeitpunkt(en) und Dauer der Verabreichung, - Gesamtdosis, ggf. Maximaldosis, - Besonderheiten (z. B. Verabreichung vor/nach Mahlzeiten). Text ... Text ... Text 5.9 Anweisungen für Dosisanpassung Angaben zu: - Kriterien für Modifikation des Behandlungsschemas, - Schritten der Dosisreduktion, erlaubter Intervallverlängerung, - Kriterien für das Absetzen des Prüfpräparates. Text ... Text ... Text 5.10 Notfallmaßnahmen Angaben zu: - Überempfindlichkeitsreaktionen. - Medikamentenintoxikation und Notfallmedikation. Text ... Text ... Text 5.11 Begleitmedikation Angaben zu: - planmäßiger Vorbehandlung, - supportiver Therapie, - nicht erlaubten Medikamenten bzw. Behandlungen. Text ... Text ... Text 5.12 Compliance Bei ambulanter Therapie sind geeignete Maßnahmen zur Überprüfung und Dokumentation der Compliance vorzusehen, z.B.: - die teilnehmenden Personen erhalten bei jeder Visite nur die bis zum nächsten Untersuchungstermin benötigten Einheiten der Prüfmedikation, Seite 18 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung - (vertraulich) sie tragen die Einnahme in das Medikamententagebuch ein, - die Prüferin/der Prüfer kontrolliert die Eintragungen bei jeder Visite und nimmt die leeren Packungen oder nicht verbrauchten Einheiten zurück. Text ... Text ... Text 5.13 Verblindung und Notfallumschläge 5.13.1 Verblindung Nennung des Herstellers des verblindeten Prüfpräparates und der Person, die die Verblindung bzw. Etikettierung vornimmt (z. B. Klinik-Apotheke). Text ... Text ... Text 5.13.2 Notfallumschläge Inhalt der Notfallumschläge, Nennung der Personen/Institutionen, die die Notfallumschläge erhalten, und wie die Notfallumschläge verwahrt werden. Text ... Text ... Text 5.13.3 Vorzeitige Entblindung Erläuterung der Umstände, unter denen eine vorzeitige Entblindung stattfindet. Text ... Text ... Text 5.13.4 Reguläre Entblindung Nennung des geplanten Zeitpunktes der regulären Entblindung nach Abschluss der Prüfung (z. B. nach Schließung der Datenbank). Text ... Text ... Text 6 Prüfungsablauf Darstellung von Abfolge und Dauer einzelner Prüfungsphasen inkl. Nachbeobachtung, Beschreibung der einzelnen Visiten (Zeitpunkt inkl. Angabe des Zeitfensters), Ablauf von Labor- und ggf. weiterer Untersuchungen/Beurteilungen, Beschreibung der Prüfung der Compliance, Begleitmedikation, Erfassung von AEs und SAEs, Beschreibung der Weiterbehandlung und medizinischen Betreuung nach Abschluss der Prüfung. 6.1 Visite 1 (Baseline, Tag 0) Folgende Angaben sind erforderlich: - Überprüfung der Ein-/Ausschlusskriterien, - Aufklärung der teilnehmenden Person, Seite 19 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) - Einwilligung der teilnehmenden Person, - Erhebung demografischer Daten (z. B. Rasse, Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Größe) oder, wenn erforderlich, anderer Basisdaten, die für die Wirksamkeits- und die Verträglichkeitsbeurteilung relevant sind. Untersuchungsprogramm: - Anamnese, - Vitalzeichen (Puls, Blutdruck, Temperatur), - körperliche Untersuchung, - Bewertungsskalen (z. B. CTCAE v. 3.0, Karnofsky-Index, ECOG, GCS), - Fragen zur Lebensqualität, - spezielle systemorientierte Untersuchungen (z. B. neurologisch, kardiologisch, ophthalmologisch), - medizinisch-technische Untersuchungen (z. B. Röntgenaufnahme, CT, MRT, PET, EKG, EEG, Ultraschall), - klinische Chemie (Blut- und Urinstatus – exakte Angabe, welche Werte bestimmt werden sollen), - Schwangerschaftstest, - Sonstiges. Beispiel: Jede Person muss vor Aufnahme in die Klinische Prüfung umfassend über die Prüfung informiert werden. Die Aufklärung erfolgt persönlich durch die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt und schriftlich durch die Patienteninformation. Erst nach Klärung aller Fragen der teilnehmenden Person wird diese gebeten, zwei Exemplare der Einwilligungserklärung zu unterschreiben und eigenhändig zu datieren. Anschließend wird ein Exemplar der Patienteninformation/Einwilligungserklärung der teilnehmenden Person ausgehändigt; das zweite Exemplar wird im Prüfzentrumsordner aufbewahrt. Bei Visite 1 erfolgt die Erfassung der demografischen Daten, der Anamnese und der Nebendiagnosen. Außerdem erfolgen eine körperliche Untersuchung (einschließlich EKG) und die Laboruntersuchung sowie das Aufzeichnen der Vitalparameter und des Körpergewichts. Nach der abschließendenPrüfung der Ein- und Ausschlusskriterien erfolgt die Aufnahme der teilnehmenden Person in die Prüfung. Text ... Text ... Text 6.2 Visite 2 Standardmäßig bei jeder Visite: - Zeitpunkt/Zeitfenster definieren und angeben (z. B. Tag 7 ± 1), - Compliance, - Begleitmedikation, - Erfassung von AEs und SAEs. Seite 20 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Text ... Text ... Text 6.3 Visiten X bis XX Text ... Text ... Text 6.4 Visite XX (Abschlussvisite) Text ... Text ... Text 6.5 Verlaufsuntersuchungen Text ... Text ... Text 6.6 Beurteilung der Wirksamkeit Die prüfungsrelevanten Untersuchungs- und Befragungstechniken (Art und Methodik) sowie die Zeitpunkte der Ausführung sollen beschrieben werden. Dabei ist zu prüfen, für welche Methoden Anweisungen zur Validierung erforderlich sind. Für spezielle diagnostische Verfahren sind ggf. genaue methodische Angaben im Anhang aufzuführen. Diskussion und Bewertung der Messverfahren der Wirksamkeitsparameter. Text ... Text ... Text 6.7 Beurteilung der Sicherheit Diskussion und Bewertung der Messverfahren der Sicherheitsparameter. Text ... Text ... Text 6.8 Laboruntersuchungen Hierzu ist festzulegen: - welche Untersuchungen werden in den klinischen Laboren durchgeführt?; - welche Parameter werden in Speziallaboren bestimmt?; - wie ist bei Beteiligung eines Zentrallabors die Organisation von Proben- und Datenfluss geregelt?; - wie ist der Material- und Datenaustausch organisiert? (Zeitpunkte der Untersuchungen, Art und Umfang des Untersuchungsmaterials, Methoden für Gewinnung, Aufarbeitung und Versand von Proben, Bewertung und Berücksichtigung der Ergebnisse); - gehören die Laboruntersuchungen zur Standardbehandlung, oder erfolgen sie prüfungsspezifisch? Text ... Text ... Text Seite 21 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 6.9 (vertraulich) Weiterbehandlung der Patientinnen/Patienten nach Abschluss der Prüfung Text ... Text ... Text 6.10 Umgang mit Schwangerschaften Schwangere und stillende Frauen sind grundsätzlich von der Teilnahme an klinischen Prüfungen ausgenommen, es sei denn, es wird ein Prüfpräparat geprüft, das ausdrücklich für diese Zeiträume vorgesehen ist. Ggf. Beschreibung des Risikos, das mit einer Schwangerschaft in der konkreten Prüfung verbunden ist. Ggf. Beschreibung des Risikos, das mit der Zeugung eines Kindes in der konkreten Prüfung verbunden ist. Wird eine Prüfungsteilnehmerin dennoch schwanger oder zeugt ein Prüfungsteilnehmer während der klinischen Prüfung bzw. im Verlauf des definierten Nachbeobachtungszeitraumes ein Kind, muss die Schwangerschaft über ihren gesamten Verlauf beobachtet und dokumentiert werden. Darüber hinaus muss die Entwicklung des Kindes verfolgt werden, bei normal verlaufener Schwangerschaft und gesund geborenem Kind in der Regel 4 bis 8 Wochen lang. Auch in diesem Falle empfehlen wir eine Nachfrage (z.B. per Telefonvisite) nach 12 Monaten. Neben der kontinuierlichen Sorge um Mutter und Kind im Verlauf der Schwangerschaft ist nicht zuletzt die Dokumentation des „outcome“ der Schwangerschaft aus Sicht der Arzneimittelsicherheit von Bedeutung, da z.B. Anomalien des Neugeborenen oder Geburtsfehler als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemäß ICH-GCP Kap. 1.50 gelten. 6.10.1 Dokumentation von Schwangerschaften Das Eintreten einer Schwangerschaft während der klinischen Prüfung ist durch die Prüferin/den Prüfer unverzüglich nach Bekanntwerden an Name der festgelegten Person (i.d.R: an den Sponsor bzw. dessen Vertreter/in) zu melden und der Verlauf entsprechend zu dokumentieren. Dazu ist z.B. das Formblatt „Bericht über das Eintreten und den Ausgang einer Schwangerschaft unter PrüfpräparatExposition“ zu verwenden. Die Dokumentationspflicht des Prüfers beginnt unmittelbar nach Kenntnisnahme einer Schwangerschaft, die nach einer ersten Gabe des Prüfpräparates bzw. noch innerhalb der im Prüfplan festgelegten Nachbeobachtungszeit bei einer Prüfungsteilnehmerin oder bei der Partnerin eines Prüfungsteilnehmers bekannt wird. Die Dauer der Dokumentation muss im Vorfeld genau festgelegt werden, umfaßt aber in jedem Fall mindestens den Zeitraum bis zur ersten Untersuchung des Kindes nach der Geburt. Eine auftretende Schwangerschaft ist ein möglicher Grund für einen Therapieabbruch. Häufig auftretende Schwangerschaften in einer klinischen Prüfung können ggf. darauf hinweisen, dass Prüfpräparat bzw. Begleitmedikation oder die Kombination von Prüfpräparat und Begleitmedikation die Wirkung der eingesetzten Kontrazeptiva aufhebt. Die für das Monitoring verantwortliche Person überwacht die Einhaltung der Dokumentation. Nachfragen vom Sponsor an den verantwortlichen Prüfer können ggf. über diese Person erfolgen. Die Weiterbehandlung und ggf. das Absetzen des Prüfpräparates sowie die Nachbeobachtung müssen in Absprache zwischen Prüfer/in und Sponsor ggf. unter Hinzuziehung des behandelnden Frauenarztes erfolgen. Für die Hinzuziehung des Frauenarztes ist die Einwilligung der Prüfungsteilnehmerin bzw. Partnerin des Prüfungsteilnehmers notwendig. Die Koordination hierfür übernimmt die Prüferin/der Prüfer. Seite 22 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 6.10.2 (vertraulich) Dokumentation und Nachverfolgung von Schwangerschaftskomplikationen und –abbrüchen Die Prüferin/der Prüfer hat das Auftreten von schwerwiegenden Komplikationen (Definition gemäß ICH Topic E 6, Note for Guidance on Good Clinical Practice (GCP) (CHMP/135/95), 1997)2) während einer Schwangerschaft unter Einnahme eines Prüfpräparates bzw. von angeborenen (kongenitalen) Anomalien oder Geburtsfehlern als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) zu dokumentieren und prüfplankonform an den Sponsor zu melden. Es ist je nach Studiendesign, Prüfpräparat bzw. Weitergabe des Prüfpräparates nach Bekanntwerden der Schwangerschaft zu regeln, wie die Nachverfolgung evt. noch auftretender unerwünschter Ereignisse nach beendeter Prüfungsteilnahme durch die betroffene Person festgestellt werden kann. Die Nachverfolgung betrifft ggf. auch eine Stillzeit der Mutter. Der Sponsor ist bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses mit bestehendem Verdacht auf einen Kausalzusammenhang mit dem Prüfpräparat verantwortlich für die Erfüllung der gesetzlichen Meldeverpflichtungen3). Zu den unerwünschten Ereignissen zählen: - vorzeitiger Schwangerschaftsabbruch - induziert oder spontan – (Hinweis: ein Schwangerschaftsabbruch aus sozialer Indikation ist nicht meldepflichtig), - Komplikationen während der Schwangerschaft, - ein nicht gesundes oder totes Kind und/oder - Fehlentwicklungen des Kindes in den ersten 12 Monaten nach der Geburt. Ergibt die Bewertung, dass es sich hierbei um einen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR) handelt, muss dieser Fall entsprechend den gesetzlichen Vorgaben gemeldet werden. Auch im jährlichen Sicherheitsbericht (Annual Safety Report, siehe ENTR/CT3, 5.2.1) sollen – falls relevant – positive und negative Erfahrungen während der Schwangerschaft oder Stillzeit berichtet werden. 6.10.3 Aufbewahrung der Dokumentation Die Berichte über das Auftreten und den Ausgang einer Schwangerschaft unter der Exposition mit einer Prüfsubstanz werden im Original im Investigator Site File (ISF) und in Kopie im Trial Master File (TMF) abgelegt. 6.11 Ausscheiden von Patientinnen/Patienten (Drop-out) Teilnehmende Personen können jederzeit auf eigenen Wunsch vorzeitig und ohne Angabe von Gründen sowie ohne Folgen für ihre zukünftige Behandlung aus der klinischen Prüfung ausscheiden. Außerdem können sie durch die Prüferin/den Prüfer aus Gründen der Gesundheitsgefährdung aus der Prüfung ausgeschlossen werden. Der Grund für das Ausscheiden der betreffenden Person aus der Prüfung wird im CRF/eCRF dokumentiert. Alle vorzeitig aus der Prüfung ausscheidenden Personen müssen sich zum nächstmöglichen Zeitpunkt einer Abschlussuntersuchung (entsprechend Visite XX) unterziehen, deren Ergebnisse im CRF/eCRF dokumentiert werden. Seite 23 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 6.12 (vertraulich) Vorzeitiger Abbruch der klinischen Prüfung Der Sponsor ist berechtigt, die Prüfung aufgrund relevanter medizinischer/administrativer Ursachen vorzeitig zu beenden. Die Gründe für die Einstellung der Prüfung werden detailliert dokumentiert. Patientinnen/Patienten, die zum Zeitpunkt des Abbruchs der Prüfung noch in Behandlung standen, müssen sich einer Abschlussuntersuchung unterziehen, die im CRF/eCRF dokumentiert wird. Bestehen bei einer Prüferin/einem Prüfer ethische Bedenken bezüglich der Weiterführung der Prüfung, so muss dies unverzüglich der/dem LKP angezeigt werden. Der Sponsor ist berechtigt, die klinische Prüfung vorzeitig zu beenden, wenn die Patientenrekrutierungsrate unzulänglich ist, gravierende, nicht zu klärende Probleme mit der Qualität der erhobenen Daten auftreten, unvorhersehbare Umstände im jeweiligen Prüfzentrum eingetreten sind, die eine Weiterführung der klinischen Prüfung nicht zulassen, der frühzeitige Nachweis einer Überlegenheit bzw. Unterlegenheit einer Behandlungsgruppe (definiert durch Zwischenauswertung) erbracht wird, unvertretbare Risiken und Toxizitäten aufgetreten sind (Entscheidung nach erfolgter neuer Nutzen-Risiko-Abwägung), neue wissenschaftliche Erkenntnisse während der Laufzeit der Prüfung die Weiterführung derselben nicht erlauben, ... (ggf. weitere/andere Abbruchkriterien definieren). Über den Abbruch der Prüfung können LKP in Abstimmung mit dem Sponsor oder das Datensicherheitskomitee (Data Safety Monitoring Board) bzw. das Protokollkomitee entscheiden. 7 Unerwünschte Ereignisse, Nebenwirkungen 7.1 Definitionen Ein Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person (Prüfungsteilnehmerin/-teilnehmer) widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Dies können Erkrankungen, Krankheitszeichen, klinisch signifikante Laborwerte oder Symptome sein, die nach Einschluss der Patientin/des Patienten in die Prüfung auftreten oder sich verschlechtern. Eine Nebenwirkung (Adverse Reaction, AR) ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. Die Einstufung als Reaktion wird dann vorgenommen, wenn ein Zusammenhang des Ereignisses mit dem Prüfpräparat zumindest für möglich gehalten wird. Eine Unerwartete Nebenwirkung (Unexpected Adverse Reaction, UAR) ist eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt. Seite 24 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Als Schwerwiegend Unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) bzw. Schwerwiegende Nebenwirkung (Serious Adverse Reaction, SAR) wird jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung bezeichnet, das bzw. die zum Tode führt oder lebensbedrohlich ist oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder zu Invalidität führt oder eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder zu angeborenen Missbildungen oder Geburtsfehlern führt oder aus anderen Gründen medizinisch bedeutsam ist (Ereignis, bei dem eine medizinische Intervention erforderlich wurde, um einen Ausgang als schwerwiegend zu verhindern). Ein Verdachtsfall einer Unerwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkung wird nach der Richtlinie 2001/20/EG als Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) bezeichnet. Unerwartet ist eine schwerwiegende Nebenwirkung dann, wenn sie im entsprechenden Grundlagendokument (Fachinfo, IB, IMPD) nicht aufgeführt ist. Außerdem können studienspezifisch Ereignisse von besonderer Sicherheitsrelevanz definiert und beschrieben werden, die wie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse dokumentiert und berichtet werden. 7.2 Dokumentation von AEs Alle Unerwünschten Ereignisse, einschließlich interkurrenter Erkrankungen müssen in der Patientenakte und anschließend im CRF/eCRF dokumentiert werden. Für jede Prüfung muss der Zeitpunkt, ab dem AEs dokumentiert werden, genau festegelegt werden (z.B. ab Unterschrift der Einwilligungserklärung oder ab 1. Prüfpräparat-Einnahme). Bei Auftreten eines Unerwünschten Ereignisses muss die betroffene Person, unabhängig vom Kausalzusammenhang zwischen dem Ereignis und dem Prüfpräparat, in jedem Fall so lange beobachtet werden, bis die Symptome abgeklungen oder pathologische Laborwerte auf die Ausgangswerte zurückgegangen, oder bis nach Einschätzung des LKP keine weiteren Erkenntnisse mehr zu erwarten sind. Sollte aus dem Unerwünschten Ereignis eine andauernde Folgeerkrankung entstehen, so ist dies als SAE einzustufen und zum Abschluss der Prüfung entsprechend zu dokumentieren. Alle Befunde und Ergebnisse müssen sowohl auf der entsprechenden Seite für Unerwünschte Ereignisse in der Patientenakte als auch im CRF/eCRF dokumentiert werden. Folgende Angaben sind nötig: Art des Unerwünschten Ereignisses (Anzeichen, Symptom oder Krankheit, möglichst Diagnosen), Beurteilung der (Verschlechterung von bestehenden) Begleiterkrankungen als unerwünschtes Ereignis, Differenzierung (schwerwiegend/nicht schwerwiegend) Beginn und Ende des Auftretens, Intensität (mild = leicht tolerierbar, moderate = beeinflusst tägliche Aktivitäten , severe = tägliche Aktivitäten/Arbeit nicht möglich ; CTC-Kriterien nur in onkologischen Studien empfohlen), Seite 25 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Kausalität zum Prüfpräparat möglich? (evtl. angewandte Scores benennen, wir empfehlen den Naranjo Score), Maßnahmen hinsichtlich des Prüfpräparates oder Handlungen zur Wiederherstellung oder Besserung des Wohlbefindens der betroffenen Person, Ausgang des Ereignisses. 7.3 Dokumentation von SAEs Bei der Dokumentation der SAEs sind folgende Punkte strikt einzuhalten: das SAE muss auf der entsprechenden AE-Seite im CRF/eCRF und auf dem SAE-Formular dokumentiert werden, jedes SAE muss so vollständig wie möglich gemeldet werden. (im Todesfall sollte möglichst eine Autopsie durchgeführt und deren Bericht der/dem LKP zur Verfügung gestellt werden), die für das Monitoring verantwortliche Person muss die Daten im Prüfzentrum auf Vollständigkeit überprüfen und sicherstellen, dass die Informationen der SAE-Meldung mit den Informationen in der Datenbank und weiteren Datenquellen übereinstimmen. Fälle von Überdosierung, Missbrauch, Anwendunsgfehlern etc. sollten dokumentiert werden, auch ohne, dass ein AE auftritt. 7.4 7.4.1 Meldung von Unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen Mitteilungspflichten der Prüferin/des Prüfers (§ 13 (1) – (6) GCP-V nach § 42 AMG) SAEs Die Prüferin/der Prüfer hat den Sponsor (oder dessen Beauftragte/n) unverzüglich (innerhalb von 24 Stunden) über das Auftreten eines Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignisses zu unterrichten. Die Meldung erfolgt durch die Prüferin/den Prüfer per Fax (Fax-Nr. mit Vorwahl angeben) des Formulars „Serious Adverse Event“. Anschließend hat die Prüferin/der Prüfer dem Sponsor oder dessen Vertreter/in einen ausführlichen schriftlichen Bericht über das gemeldete SAE zu übermitteln. AEs Die Prüferin/der Prüfer unterrichtet den Sponsor (oder dessen Beauftragte/n) innerhalb von drei Monaten über eingetretene Unerwünschte Ereignisse und klinisch-diagnostische Befunde. Tod einer Prüfungsteilnehmerin/eines Prüfungsteilnehmers Im Falle des Todes einer teilnehmenden Person übermittelt die Prüferin/der Prüfer der zuständigen Ethikkommission, der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) und dem Sponsor (oder dessen Beauftragter/Beauftragtem) alle für die Erfüllung ihrer Aufgaben erforderlichen zusätzlichen Auskünfte (auf Anfrage). Seite 26 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 7.4.2 (vertraulich) Mitteilungspflichten des Sponsors (§ 13 (1) – (6) GCP-V nach § 42 AMG) AEs Der Sponsor (oder dessen Beauftragte/r) hat alle ihm mitgeteilten Unerwünschten Ereignisse ausführlich zu dokumentieren und übermittelt diese auf Anforderung an die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI). SUSARs Der Sponsor (oder dessen Beauftragte/r) hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer Unerwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR) unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethikkommission, die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüferinnen/Prüfer zu unterrichten. Der Sponsor (oder dessen Beauftragte/r) hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer Unerwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkung, die zu einem Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden, der zuständigen Ethikkomission, der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) sowie den an der klinischen Prüfung beteiligten Prüferinnen/Prüfern alle für die Bewertung wichtigen Informationen und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln. Erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung Der Sponsor (oder dessen Beauftragte/r) unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethikkommission sowie die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der NutzenRisiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert. Hierzu gehören insbesondere: Einzelfallberichte von erwarteten Schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang, Erhöhung der Häufigkeit erwarteter Schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird, Verdachtsfälle Schwerwiegender Unerwarteter Nebenwirkungen, die entstanden, nachdem die teilnehmende Person die klinische Prüfung bereits beendet hat, Ereignisse im Zusammenhang mit der Prüfungsdurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der teilnehmenden Personen beeinträchtigen können. Liste aller SARs und Sicherheitsbericht Der Sponsor (oder dessen Beauftragte/r) hat der zuständigen Ethikkommission sowie der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) während der Dauer der klinischen Prüfung einmal jährlich oder auf Verlangen eine Liste aller während der Prüfung aufgetretenen Verdachtsfälle Schwerwiegender Nebenwirkungen sowie einen Bericht über die Sicherheit der teilnehmenden Personen vorzulegen. Seite 27 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr Sofern die Sicherheit der teilnehmenden Personen beeinträchtigt ist und der Sponsor (oder dessen Beauftragte/r) sowie die Prüferin/der Prüfer Maßnahmen zu deren Schutz vor unmittelbarer Gefahr ergreifen, unterrichtet der Sponsor unverzüglich die zuständige Ethikkommission und die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) über diese Maßnahmen sowie die sie auslösenden Umstände. 7.5 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Ein unabhängiges Gremium – Data Safety Monitoring Board – bewertet regelmäßig den Sicherheitsaspekt dieser klinischen Prüfung hinsichtlich des Auftretens von SAEs. Für das DSMB muss eine Leiterin/ein Leiter benannt werden. Diese Person muss Fachexpertin/-experte und hinsichtlich Sponsor und Prüfung unabhängig sein. Text ... Text ... Text 8 Dokumentation Es liegt in der Verantwortung der Prüferin/des Prüfers, dass die Durchführung der Prüfung in Übereinstimmung mit den GCP-Richtlinien, dem AMG sowie dem Prüfplan erfolgt und dass die Daten korrekt in den CRF/eCRF eingetragen werden. Alle in dieser Prüfung erhobenen Daten müssen von entsprechend autorisierten Personen in den CRF/eCRF eingetragen werden. Dies gilt auch für Daten von Personen, die aus der Prüfung ausgeschlossen wurden. Die Prüferin/der Prüfer vermerkt die Teilnahme auf einer speziellen Patientenidentifizierungsliste. Sie dient der Möglichkeit der späteren Identifikation der teilnehmenden Personen und enthält die Patientennummer, den vollständigen Namen, das Geburtsdatum und das Datum der Aufnahme in die klinische Prüfung. Die Patientenidentifikationsliste verbleibt nach Abschluss der Prüfung im Prüfzentrum. Zusätzlich muss die Teilnahme der der betreffenden Person an dieser klinischen Prüfung in der Patientenakte vermerkt werden (Prüfpräparat, Patientennummer/Randomisierungsnummer, Beginn und Ende der Prüfung). Weiterhin muss sichergestellt werden, dass die Person, die für die Dokumentation im CRF/eCRF verantwortlich ist, identifiziert werden kann. Eine Liste mit Unterschrift und Kürzel der Personen, die Eintragungen im CRF/eCRF vornehmen dürfen, wird im Prüfzentrumsordner (ISF) und im zentralen Prüfungsordner (Trial Master File) abgelegt. 8.1 Erhebungsbogen (CRF bzw. eCRF) Bitte den NICHT zutreffenden Abschnitt löschen! Prüfung mit papierbasierter Dokumentation Sämtliche Patientendaten und Untersuchungsergebnisse sollen in die speziell für diese Prüfung erstellten CRFs (Case Report Forms) eingetragen werden. Die Erhebungsbögen dürfen nur mit einem schwarzen Kugelschreiber ausgefüllt werden. Korrekturen sind so vorzunehmen, dass die alte Eintragung lesbar bleibt (das Verwenden von Korrekturmitteln ist nicht erlaubt). Korrekturen müssen von der autorisierten Person, die diese vornimmt, signiert und datiert werden. Daten, die nicht verfügbar sind oder die nicht erhoben wurden, müssen als solche klar erkenntlich sein (NA oder ND). Die Gründe dafür sollten ggf. dokumentiert werden. Seite 28 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Die Prüferin/der Prüfer stellt sicher, dass sämtliche Daten der teilnehmenden Personen unverzüglich, leserlich, vollständig, korrekt und in Übereinstimmung mit den Patientenakten in die CRFs eingetragen werden. Die ausgefüllten Originalseiten werden nach Überprüfung hinsichtlich Plausibilität und Vollständigkeit durch die Monitorin/den Monitor dem KKS Dresden zugestellt; eine Kopie verbleibt im Prüfzentrum und wird dort 10 Jahre lang aufbewahrt. Prüfung mit Dokumentation auf elektronischer Basis Es liegt in der Verantwortung der Prüferin/des Prüfers, dass alle im Rahmen der Prüfung erhobenen Daten korrekt und vollständig in die speziell für diese Prüfung erstellte Datenbank eingetragen werden. Korrekturen im eCRF (elektronic Case Report Form) dürfen nur von autorisierten Personen oder von der verantwortlichen Prüferin/dem verantwortlichen Prüfer vorgenommen werden und sind zu begründen. Korrekturen werden so erfasst, dass die alte Eintragung weiterhin abgerufen werden kann. Alle Daten und Korrekturen werden mit Datum, Uhrzeit und der eintragenden Person automatisch protokolliert. 8.2 Prüfzentrumsordner Ein Prüfzentrumsordner wird dem Prüfzentrum (z. B. durch das KKS Dresden) zur Verfügung gestellt. Hierin werden diejenigen Dokumente aufbewahrt, die für die klinische Prüfung erforderlich sind. Im Rahmen des Monitorings wird der Prüfzentrumsordner auf Aktualität und Vollständigkeit entsprechend den Regularien überprüft. Nach Abschluss oder Abbruch der Prüfung ist er mindestens 10 Jahre lang aufzubewahren. 8.3 Aufbewahrung der Daten 8.3.1 Aufbewahrungspflichten des Sponsors Alle wesentlichen Unterlagen der klinischen Prüfung müssen vom Sponsor für die Dauer von mindestens 10 Jahren nach Ende oder Abbruch der klinischen Prüfung aufbewahrt werden. Der Sponsor muss die prüfungsrelevanten Unterlagen und Dokumente entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen archivieren. 8.3.2 Aufbewahrungspflichten der Prüferin/des Prüfers Aufzeichnungen und Dokumente, die im Zusammenhang mit der Prüfung oder der Vergabe von Prüfpräparaten stehen (z. B. Erhebungsbögen, Einwilligungserklärungen, Listen der Medikationsverteilung und andere relevante Unterlagen) müssen von den Prüferinnen/Prüfern mindestens 10 Jahre lang aufbewahrt werden. Die Krankenblätter und andere Originaldaten müssen über den längstmöglichen Zeitraum, den das Krankenhaus, die Institution oder die private Praxis gestattet, aufbewahrt werden. Seite 29 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 9 (vertraulich) Monitoring und Audit Monitoring und Audits werden im Rahmen der klinischen Prüfung zur Qualitätssicherung durchgeführt. 9.1 Monitoring Die Prüferin/der Prüfer erklärt sich damit einverstanden, dass die für das Monitoring verantwortliche Person im Abstand von ...xxx... Wochen eine Datenüberprüfung vornimmt, um die zufriedenstellende Erhebung der Daten und die Einhaltung des Prüfplanes zu sichern. Weiterhin erklärt sie bzw. er sich zur Zusammenarbeit mit dieser Person bereit und dazu, ihr, wann immer nötig, alle erforderlichen Informationen zukommen zu lassen. Dies beinhaltet den Zugang zu allen Unterlagen, die mit der Prüfung im Zusammenhang stehen, einschließlich der prüfungsrelevanten Patientenakten im Original. Zu den Aufgaben der Prüferin/des Prüfers zählt dabei, die Patientenakte so vollständig wie möglich zu führen, d. h., Informationen zu Krankengeschichte, Begleiterkrankungen, Aufnahme in die Prüfung, Besuchsdaten, Ergebnisse von Untersuchungen, Medikamentenausgabe sowie Unerwünschte Ereignisse festzuhalten. Der Monitorin/dem Monitor wird außerdem ermöglicht, die Datenüberprüfung sowie den Vergleich mit den relevanten Patientenakten gemäß den SOPs (z. B. des KKS) und den ICH-GCP-Richtlinien in den vorher festgelegten Zeitabständen durchzuführen, um die Einhaltung des Prüfplans und die kontinuierliche Aufzeichnung der Daten zu gewährleisten. Dabei werden alle medizinischen Originalbefunde, die als Quelle für die Informationen im eCRF bzw. in der Datenbank notwendig sind, überprüft. Die teilnehmende Person hat sich durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mit einer solchen Überprüfung einverstanden erklärt. Weitere Aufgaben des Monitorings sind: Prüfung, ob das Prüfzentrum den Anforderungen der klinischen Prüfung entspricht (Patientenpopulation, Geräte, Aufbewahrung der Prüfpräparate usw.), Einweisung der Prüferinnnen/Prüfer und des beteiligten Personals in die klinische Prüfung, Überprüfung des Prüfzentrumsordners auf Vollständigkeit und Aktualität, Dokumentation des Patienenstatus, Originaldatenabgleich, Überprüfung der vorschriftsmäßigen Meldung von SAEs, Überprüfung der ordnungsgemäßen und sicheren Lagerung sowie der Haltbarkeit der Prüfpräparate, Zählen der zurückgegebenen Prüfpräparate (Drug accountability), Überprüfung der Compliance. Die für das Monitoring verantwortliche Person ist verpflichtet, alle Informationen vertraulich zu behandeln und den grundsätzlichen Anspruch der teilnehmenden Personen auf Integrität und Schutz ihrer Privatsphäre zu wahren. Seite 30 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 9.2 (vertraulich) Audit Um die Durchführung der Prüfung gemäß GCP-Richtlinien zu garantieren, können interne (z. B. durch den Sponsor) und externe (z. B. durch Behörden) Audits durchgeführt werden. Die Auditorin/der Auditor ist gegenüber den an der Prüfung beteiligten Personen unabhängig. Während des Audits werden u. a. folgende Punkte überprüft: Durchführung der Prüfung gemäß Prüfplan, Validität der Daten, Qualität der Prüfung gemäß GCP-Richtlinien. Nach jedem externen Audit erhält die Prüferin/der Prüfer eine Auditbestätigung durch die für das Audit verantwortliche Person. Diese Bestätigung muss im Prüfzentrumsordner aufbewahrt werden, um sie im Falle einer Inspektion durch die Behörden verfügbar zu haben. Der Auditbericht wird dem Sponsor der Prüfung zugestellt. Am Ende der Prüfung wird dem Abschlussbericht ein Auditzertifikat beigefügt. Zusätzlich können gemäß dem deutschen Arzneimittelgesetz Audits und Inspektionen von Behörden durchgeführt werden. 10 Dateneingabe und Datenmanagement Bei Nutzung einer anderen Studiensoftware als MACRO 3.0 muss der Text entsprechend modifiziert werden! Bitte den NICHT zutreffenden Abschnitt löschen! Prüfung mit papierbasierter Dokumentation Die Daten werden durch das KKS Dresden mit Hilfe der Studiensoftware MACRO 3.0 verwaltet und bearbeitet. Die Überprüfung der Daten erfolgt durch die programmierten Range-, Validitäts- und Konsistenzchecks. Zusätzlich wird eine manuelle/visuelle Überprüfung auf medizinische Plausibilität gemäß den Anforderungen der GCP durchgeführt. Ggf. können Rückfragen (Queries) entstehen, die auf speziellen Fragebögen an das entsprechende Prüfzentrum weitergeleitet werden. Anhand der Fragebögen muss die Prüferin/der Prüfer die entstandenen Diskrepanzen überprüfen und beantworten. Diese Bögen werden anschließend wieder an das Datenmanagement gegegeben, wo in der Datenbank die Diskrepanzen entsprechend korrigiert werden. Die Fragebögen werden zusammen mit den Erhebungsbögen am Prüfzentrum und im Datenmanagement aufbewahrt. Bei Beendigung der Prüfung wird nach Eingabe aller Eintragungen und Klärung der Rückfragen die Datenbank geschlossen. Dieser Vorgang wird dokumentiert. Prüfung mit Dokumentation auf elektronischer Basis Die Daten werden durch das KKS Dresden mit Hilfe der Studiensoftware MACRO 3.0 verwaltet und bearbeitet. Die Überprüfung der Daten erfolgt durch die programmierten Range-, Validitäts- und Konsistenzchecks, Ggf. können Rückfragen (Queries) entstehen, die mittels der Studiensoftware und durch entsprechend autorisierte Personen gestellt werden. Anhand der Queries kann die Prüferin/der Prüfer die entstandenen Diskrepanzen überprüfen und beantworten. Bei Beendigung der Prüfung wird nach Eingabe aller Eintragungen und Klärung der Rückfragen die Datenbank geschlossen. Dieser Vorgang wird dokumentiert. Seite 31 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 11 Statistik 11.1 Fallzahlplanung (vertraulich) Die Fallzahl wird in der Regel berechnet aus der primären Zielvariablen, dem klinisch relevanten Unterschied, der in der Prüfung nachgewiesen werden soll, dem statistischen Verfahren, das dazu verwendet wird, sowie aus dem Fehler 1. Art und der Power 1-, die erzielt werden soll. Die Fallzahl ist außerdem abhängig von der Anzahl der Gruppen, die verglichen werden sollen. Angaben zu diesen Parametern sowie zum Verfahren der Fallzahlplanung sind erforderlich. Text ... Text ... Text 11.2 Randomisierung Bei der Beschreibung der Randomisierung sind Angaben erforderlich zur Art der Randomisierung, zur Anzahl der Gruppen und der erforderlichen Strata und ggf. zum organisatorischen Ablauf der Randomisierung. Dabei sind besonders bei verblindeten Prüfungen Maßnahmen aufzulisten, die die Verblindung gewährleisten. Dieser Abschnitt sollte das im Punkt 5.5 beschriebene Verfahren konkretisieren. Text ... Text ... Text 11.3 Statistische Methoden 11.3.1 Zielgrößen Beschreibung der primären Zielgröße sowie der sekundären Zielgrößen aus statistischer Sicht. Konkret sollten auch die Sicherheitsparameter aufgelistet werden. Primäre Zielgröße (Primärer Endpunkt der Prüfung) Text ... Text ... Text Sekundäre Zielgrößen (Sekundäre Endpunkte der Prüfung) Text ... Text ... Text 11.3.2 Definition von Auswertungspopulationen Hier werden die Populationen, die ausgewertet werden und die das Ergebnis der Prüfung bestimmen, konkret beschrieben. Beispiel: Die auszuwertende Intent-to-Treat-Population stellen alle randomisierten Personen dar, denen mindestens einmal das Prüfpräparat verabreicht wurde. Die statistische Analyse dieses Kollektivs entscheidet über die Aussage statistisch signifikant bzw. statistisch nicht signifikant. Ausgewertet wird ebenfalls die Per-Protocol-Population. Das sind diejenigen Personen, für die keine schweren Protokollverletzungen vorliegen. Text ... Text ... Text Seite 32 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 11.3.3 (vertraulich) Datenanalyse Konfirmatorische Datenanalyse – Beschreibung, mit welchem statistischen Verfahren und mit welchen Parametern die primäre Zielgröße der Prüfung ausgewertet wird. Explorative Datenanalyse – Beschreibung, mit welchem statistischen Verfahren und mit welchen Parametern die sekundären Zielgrößen der Prüfung ausgewertet werden. Es sollte hier auch aufgelistet werden, mit welchen statistischen Auswerteprogrammen gearbeitet werden soll. Konfirmatorische Datenanalyse Text ... Text ... Text Explorative Datenanalyse Text ... Text ... Text 12 Berichterstattung Zur Dokumentation über den Fortgang und die Entwicklung der Prüfung werden Protokolle über die Treffen der verschiedenen Gremien verfasst. 12.1 Prüfbericht Sämtliche Informationen, die diese klinische Prüfung betreffen, sind vertraulich zu behandeln. Die statistische Auswertung und die Erstellung eines integrierten Abschlussberichtes werden vom ...(z. B. KKS Dresden)... realisiert und von der/dem LKP sowie allen weiteren verantwortlichen Personen evaluiert und unterzeichnet. Alle in diesem Bericht enthaltenen Informationen sind streng vertraulich. 12.2 Publikationen Zu regeln sind: - Autorenschaft, - Zustimmungspflicht, - Publikation von Zwischenergebnissen, - Publikation von Teilergebnissen (z. B. durch Zentren). Die Präsentation der Ergebnisse im Rahmen einer Publikation sollte mindestens den im CONSORT-Statement (www.consort-statement.org) festgelegten Umfang haben. Alle randomisierten und kontrollierten klinischen Prüfungen, die nach dem 1. Juli 2005 Patientinnen/Patienten rekrutieren, müssen in einer öffentlich zugänglichen Datenbank (z. B. www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com) registriert werden, um nach Vorliegen der Prüfungsergebnisse diese in renommierten Fachzeitschriften veröffentlichen zu können. Beispiel: Die Ergebnisse dieser klinischen Prüfung werden veröffentlicht. Die Veröffentlichung oder ein Vortrag der Ergebnisse bedürfen einer vorhergehenden Kommentierung und Genehmigung durch die/den LKP. Für alle Veröffentlichungen gilt, dass der Datenschutz für alle Patientendaten gewahrt bleibt. Seite 33 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) Mit ihren Unterschriften unter dem Prüfplan erklären die Prüferinnen/Prüfer ihr Einverständnis, dass die Ergebnisse dieser klinischen Prüfung bei nationalen und internationalen Zulassungsund Überwachungsbehörden, der Bundesärztekammer, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und den Krankenkassen vorgelegt werden. Gleichzeitig erklären sie sich damit einverstanden, dass in diesem Zusammenhang ihre Namen, Anschriften, Qualifikationsmerkmale und der Umfang ihrer Beteiligung an der klinischen Prüfung bekannt gegeben werden. Text ... Text ... Text 13 Ethische, rechtliche und administrative Aspekte 13.1 Verantwortlichkeiten von Sponsor und Prüferin/Prüfer Der Sponsor der klinischen Prüfung (Technische Universität Dresden) übernimmt gemäß § 4 AMG die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung der durchzuführenden klinischen Prüfung. Sponsor und Prüferin/Prüfer stellen dabei sicher, dass die klinische Prüfung im Einklang mit den bestehenden Gesetzen und Bestimmungen, entsprechend den ICH-GCPRichtlinien (1996), der Deklaration von Helsinki (1996) sowie den Vorschriften des AMG und der GCP-Verordnung (2004) durchgeführt wird. Die Prüferin/der Prüfer akzeptiert die Anforderungen des unterzeichneten Prüfplans. Ihre bzw. seine Verantwortlichkeiten sind u. a.: Verständnis der Eigenschaften des in der Investigator’s Brochure oder in der Fachinformation beschriebenen Prüfpräparates, Verständnis und Umsetzung des Behandlungsplans, Sicherstellung, dass ausreichend Zeit und Kapazität für die Durchführung der Prüfung zur Verfügung stehen, korrekte Sammlung und Dokumentation der Daten, Berichterstattung, Bereitstellung sämtlicher Daten für Sponsor, Monitoring oder entsprechende Behörden für Audits und/oder Inspektionen, Sicherstellung, dass die Informationen über teilnehmende Personen sowie alle vom Sponsor erhaltenen Informationen von allen in die Prüfung involvierten Personen vertraulich behandelt werden, Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder von der Prüferin/dem Prüfer abhängiger Personen, Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüferinnen/Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten. Die jeweilige Prüferin/der jeweiliger Prüfer übernimmt gemäß § 4 AMG die Verantwortung für die Durchführung der klinischen Prüfung im Prüfzentrum. Seite 34 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 13.2 (vertraulich) Votum der Ethikkommission und Behördenmeldung Nach § 40 AMG darf die klinische Prüfung nur begonnen werden, wenn die zustimmende Bewertung der für die/den LKP zuständigen Ethikkommission und die Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) vorliegen. Die Antragstellung erfolgt bei der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus Dresden und beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. beim PaulEhrlich-Institut (PEI) im Auftrag des Sponsors (Technische Universität Dresden) gemäß § 7 GCP-V nach § 42 AMG durch ...Namen eintragen... (Beauftragte/r des Sponsors). Weiterhin erfolgt eine Anzeige der klinischen Prüfung gemäß § 12 GCP-V nach § 67 AMG durch ...Namen eintragen... (Beauftragte/r des Sponsors) beim Regierungspräsidium Dresden. 13.3 Patienteninformation und Einwilligungserklärung Vor Beginn der Prüfung muss jede an der Prüfung teilnehmende Person der Prüferin/dem Prüfer schriftlich ihre Einwilligung erklären, nachdem sie zuvor in mündlicher und schriftlicher Form vollständig in für sie verständlicher Weise über Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung aufgeklärt worden ist. Der Inhalt dieser Aufklärungsinformation wird auf der Einwilligungserklärung dokumentiert. Die teilnehmende Person wird in Kenntnis gesetzt, falls während der Prüfung wesentliche neue Erkenntnisse über das Prüfpräparat auftreten. Die Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung erfolgt mit Datum und Unterschrift der teilnehmenden Person sowie der Ärztin/des Arztes. Ein Exemplar der unterschriebenen Patienteninformation/Einwilligungserklärung wird der teilnehmenden Person ausgehändigt, das zweite Exemplar wird im Prüfzentrumsordner abgelegt. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass bis zum Vorliegen einer rechtsgültigen Einwilligungserklärung keinerlei Untersuchungen im Zusammenhang mit der Prüfung durchgeführt werden dürfen. 13.4 Patientenversicherung Bitte die Angaben zum Versicherungsunternehmen vollständig ergänzen. Im Auftrag des Sponsors wurde die vorgeschriebene Patientenversicherung gemäß § 40 Abs. 1 Nr. 8 und Abs. 3 AMG für alle an der Prüfung teilnehmenden Personen bei folgendem Versicherer abgeschlossen: Name des Unternehmens: Versicherungsnummer: Anschrift: Telefon: Telefax: Damit sind prüfungsbedingte Gesundheitsschädigungen mit einer maximalen Deckungssumme von 500.000 Euro pro Teilnehmer/in versichert. Diese Versicherung deckt alle eventuellen Schädi- Seite 35 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung (vertraulich) gungen, die die Patientin/der Patient direkt oder indirekt durch das Prüfpräparat oder Eingriffe im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung erleidet, ab. Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden, müssen sich die an der Prüfung teilnehmenden Personen genau an die Anweisungen des Prüfpersonals halten. Weiterhin dürfen sie sich während der klinischen Prüfung nicht ohne Zustimmung der Prüferin/des Prüfers einer anderen medizinischen Behandlung unterziehen (ausgenommen sind Notfälle). Über eine Notfallbehandlung müssen sie die Prüferin/den Prüfer unverzüglich informieren. Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, muss durch die teilnehmenden Personen unverzüglich der Prüferin/dem Prüfer und der Versicherung angezeigt werden. Außerdem sind durch die teilnehmenden Personen alle zweckmäßigen Maßnahmen zu treffen, die der Aufklärung der Ursache und des Umfangs des eingetretenen Schadens dienen. Die teilnehmende Person erhält die Versicherungsbedingungen zusammen mit ihrem Exemplar der Einwilligungserklärung. 13.5 Datenschutz und Schweigepflicht Die Erhebung, Weitergabe, Speicherung und Auswertung persönlicher Daten innerhalb dieser klinischen Prüfung erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen (Sächsisches Datenschutzgesetz, Bundesdatenschutzgesetz). Voraussetzung dafür ist die freiwillige Zustimmung der teilnehmenden Personen im Rahmen der Einwilligungserklärung vor Teilnahme an der klinischen Prüfung. Diese werden dazu innerhalb der Aufklärung über diese klinische Prüfung über Folgendes informiert: 1. Im Rahmen dieser klinischen Prüfung erhobene Daten werden auf Papiererhebungsbögen oder elektronischen Datenträgern aufgezeichnet, streng vertraulich behandelt und ohne Namensnennung (pseudonymisiert) nur weitergegeben an: den Auftraggeber der Prüfung zur wissenschaftlichen Auswertung und Bewertung von unerwünschten Ereignissen, die zuständigen Überwachungsbehörden (die Regierungspräsidien bzw. die Bundesoberbehörden BfArM oder PEI), die Ethikkommission der Technischen Universität Dresden und die europäische Datenbank zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Prüfung sowie zur Bewertung von Prüfungsergebnissen und unerwünschten Ereignissen. 2. Soweit dies für die Überprüfung der klinischen Prüfung notwendig ist, können autorisierte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Beauftragte des Auftraggebers (Monitoring, Auditing) und/oder der zuständigen Überwachungsbehörde in die im Prüfzentrum vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nehmen. Für diese Maßnahme wird die Prüferin/der Prüfer von der ärztlichen Schweigepflicht entbunden. 3. Die Einwilligung zur Erhebung und Verarbeitung der personenbezogenen Daten im Rahmen dieser klinischen Prüfung ist unwiderruflich. Die teilnehmende Person wird darüber aufgeklärt, dass sie jederzeit die Teilnahme an der klinischen Prüfung – ohne Angabe von Gründen und ohne irgendwelche folgenden Nachteile – beenden kann. Im Falle des Widerrufs der Einwilligungserklärung werden die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten ohne Namensnennung weiterhin verwendet, soweit dies erforderlich ist, um Wirkungen des Prüfpräparates festzustellen und zu sichern, dass schutzwürdige Interessen der betroffenen Person nicht beeinträchtigt werden. Seite 36 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 14 (vertraulich) Änderungen des Prüfplans (Amendments) Zur Sicherstellung weitgehend vergleichbarer Bedingungen in allen Prüfzentren sowie im Interesse einer einwandfreien Datenauswertung ist eine Änderung der vereinbarten und im Prüfplan niedergelegten Prüfungsbedingungen nicht vorgesehen. In Ausnahmefällen sind jedoch Änderungen der Prüfungsbedingungen möglich. Diese erfolgen nur nach gegenseitiger Abstimmung zwischen Prüferin/Prüfer und dem Sponsor. Jede Änderung des im Prüfplan vorgesehenen Procedere muss schriftlich, unter Angabe der jeweiligen Gründe, erfolgen und von allen für die Prüfung verantwortlichen Personen unterschrieben werden. Die Änderungen gelten dann als Bestandteil des Prüfplans. Sofern erforderlich (z. B. bei Dosisänderung des Prüfpräparates und/oder anderen bedeutsamen Veränderungen, die einen direkten Einfluss auf die Sicherheit der Prüfungsteilnehmerinnen oder -teilnehmer erkennen lassen), ist die Zustimmung der zuständigen Ethikkommissionen und/oder Behörden sowie der teilnehmenden Person zu den Prüfplanänderungen einzuholen, und das Amendment ist der Bundesbehörde (BfArM oder PEI) vorzulegen. Seite 37 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 15 (vertraulich) Unterschriften Die folgenden Personen stimmen dem Inhalt der klinischen Prüfung zu und bekunden das mit ihrer Unterschrift. Veränderungen, die die Verantwortlichkeit jeder oder jedes Einzelnen der Unterzeichnenden betreffen, müssen unverzüglich angezeigt werden. Sponsor bzw. dessen Vertreter/in ______________________________ ______________________________ Name, Vorname Datum, Unterschrift (in Druckbuchstaben) Leiterin/Leiter der klinischen Prüfung ______________________________ ______________________________ Name, Vorname Datum, Unterschrift (in Druckbuchstaben) Studienkoordination ______________________________ ______________________________ Name, Vorname Datum, Unterschrift (in Druckbuchstaben) Biometrie ______________________________ ______________________________ Name, Vorname Datum, Unterschrift (in Druckbuchstaben) Monitoring ______________________________ ______________________________ Name, Vorname Datum, Unterschrift (in Druckbuchstaben) Prüferin/Prüfer Hiermit bestätige ich, dass ich den vorliegenden Prüfplan gelesen und verstanden habe und in allen Teilen anerkenne. Ich verpflichte mich, dafür zu sorgen, dass die von meinem Zentrum in die Prüfung eingebrachten Personen nach den Festlegungen dieses Prüfplans behandelt, beobachtet und dokumentiert werden. ______________________________ ______________________________ Name, Vorname Datum, Unterschrift (in Druckbuchstaben) Der vorliegende Prüfplan wurde entsprechend den Kriterien von ICH-GCP erstellt. Seite 38 von 39 Versionsnr., akt. Datum Kurztitel der Prüfung 16 Literatur 17 Anhang (vertraulich) Seite 39 von 39 Versionsnr., akt. Datum
