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Special Section
Onkologie 1989;12(suppl. 3):3-4
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Paul Ehrlich hat 1909 erkannt, daß ein intaktes Immunsystem für die Resistenz gegen die
Neoplasie notwendig ist. Dieses Konzept wurde als «immunosurveillance» (immunologische
Überwachung) durch Lewis Thomas 1959 und später durch Sir McFarlane Burnet 1970 weiter
entwickelt. Der Surveillance-Hypothese zufolge wird das Gros der malig-ne entarteten Zellen
bereits kurz nach seiner Entstehung vom Immunsystem erkannt und eliminiert. Im Widerspruch
zur Surveillance-Hypothese weisen einige Ergebnisse Tier-experi-menteller Untersuchungen
darauf hin, daß das Immunsystem erst reagiert, wenn der Tumor eine gewisse Größe hat. In
einigen Fallen mag auch eine für das Immunsystem ungünstige Lokalisation des Tumors zu
dessen «Unsichtbarkeit» beitra-gen. Der überzeugendste Hinweis auf ein verzögertes Einset-zen
der Immunantwort ist das «sneaking through»-Phänomen (durch die Immunabwehr schlüpfen).
Zur Erklärung des «sneaking through» nimmt man an, daß Tumorzellen, die man in kleinsten
Dosen appliziert, zunächst unerkannt bleiben und sich daher ungestört vermehren können.
Kommt die Immunantwort in Gang, ist es meistens zu spat, weil sich der Tumor bereits
organisiert hat und progressiv wächst. Tumorzellen, die man in höheren Dosen verabfolgt,
können jedoch abgestoßen werden, weil das Immunsystem sie rascher erkennt. Eine andere
Erklärung ist die Selektion der Krebszellpopulationen mit schwacher Immunität: Zellen mit
höherer Anzahl Anti-genrezeptoren auf der Zellmembran werden durch Immun-mechanismen
zerstört. Ob diese Erklärungen zutreffen, ist nicht bewiesen. Nur so viel scheint sicher: die
Krebszellen in der vom Immunsystem unbehelligten Latenzphase verschaffen sich einen Vorteil,
der vom Immunsystem später nicht mehr wettzumachen ist. Die entstehenden Immunzellen
können zwar das Wachstum des Primärtumors nicht mehr aufhalten, aber sie können u. U.
verhindern, daß erneut in den Tumorträ-ger injizierte Tumorzellen Fuß fassen und auswachsen.
Das Phänomen, daß ein Versuchstier mit einem progressiv wach-senden Tumor erneut injizierte
Zellen desselben Tumors ab-stößt, ist bereits von Paul Ehrlich beobachtet worden; Bash-ford hat
es 1908 «concomitant immunity» genannt. Man ver-mutet, daß das Wachstum von Metastasen
ebenfalls von der «concomitant immunity» beeinflußt wird. Bei frühen und mittleren Stadien des
Tumorwachstums ist die concomitant immunity offenbar tumorspezifisch, in Spätsta-dien des
Tumorwachstums sind es in erster Linie unspezifische Effekte, die das Auswachsen eines
Tumorzweittransplantats verhindern können.
Mitchinson zeigte, daß die Immunität gegen Tumortransplan-tate adoptiv durch Lymphozyten
übertragen werden kann. Der passive Transfer ist nur erfolgreich, wenn er sehr früh nach der
Transplantation der Tumorzellen erfolgt.
Die antitumoröse Reaktivität der Lymphozyten ist besonders von den T-zytotoxischen Zellen
(TC) abhängig, welche die Tumor-assoziierten Antigene (TAA) in Verbindung mit den MHCAntigenen in der Zellmembran erkennen. Mit der Erforschung der Lymphoid-Zell-Rezeptoren,
die in der Lage sind, mit Epitopen auf der Zellmembran einschließ-lich der Krebszellen zu
reagieren, haben auch die Kenntnisse über die Molekularprodukte der Lymphozytenaktivierung
zugenommen. Diese «Molekularboten» genannten Zytokine oder Lymphokine beinhalten sehr
viele Stoffe – vom Inter-feron (IFN) bis zu den Interleukinen.
Obwohl in den letzten Jahren sehr viel Energie in die Krebs-therapie mit Interferon investiert
wurde, wird heute dem Interleukin 2 (IL-2) – dem T-Zell-Wachstumsfaktor – die größte
Aufmerksamkeit gewidmet. Zellen, die an der Immun-reaktion gegen Tumore teilnehmen, wie
z.B. verschiedene Klassen der T-Zellen, einschließlich der T-zytotoxischen, der B-Lymphozyten,
der NK-Zellen, der natural-zytotoxischen (NC)-Zellen, der Makrophagen, und der Lymphokinaktivier-ten Killer-Zellen (LAK) sind von der IL-2-Aktivität abhängig. Klinische und
experimentelle Manipulationen der Immun-reaktivität gegen Tumore erfolgten durch die i.v.
oder Lokal-gabe des IL-2 alleine, aber auch zusammen mit in vitro akti-vierten
Mononukleärzellen. Die Studien mit IL-2 alleine sowie mit IL-2 und adoptiv transferierten
Lymphoid-Zellen zeigten eine bedeutende Rückbildung des Tumors: hohe IL-2-Dosen waren
aber sehr toxisch – bis hin zum gefürchteten «capillary leakage syndrom» mit Lungenödem und
Tod. Parallel wird weiterhin versucht, die Antigenizität der Krebszellen zu erhöhen, um sie
angreifbar zu machen oder durch die Aktivierung der Paramunitätsmechanismen (besonders die
Aktivierung der NK und Makrophagen durch die sogenannten «biologicâl response modifiers»,
(BRM) das Wachstum des Tumors zu bremsen.
Andere Möglichkeiten der Tumorwachstumsbeeinflussung, wie z.B. durch Änderung der
extrazellulären Matrix (Grund-substanz), Hemmung der prokoagulativen oder fibrinolyti-schen
Aktivität der Krebszellen (und damit die Vorbeugung der Metastasenbildung und der Invasivität)
‚ sind das Objekt erweiterter Klinikstudien.
Es wird auch versucht, durch Spurenelemente und Vitamine die oxidoreduktiven Prozesse zu
beeinflussen und damit «den Haushalt der Krebszellen» zu stören und durch BRM das
Gleichgewicht zwischen den aktivierenden und Suppressor-mechanismen wieder herzustellen.
Unentbehrlich ist die Erforschung der Suppressoren der Im-munreaktion, die mindestens bei den
Patienten mit fortge-schrittenem Krebs so gut vertreten sind. Hier spielt die Re-duktion der
Tumormasse die größte Rolle – aber auch die
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Eliminierung der Suppressoren durch Plasmapherese oder die Inhibition der Zellen mit
Suppressorfunktion. Der Inhalt dieser Zeitschrift ist eine Wiedergabe diverser Richtungen der
Immunforschung in Deutschland. Originelle Aspekte der Zell-extrazellulären-Matrix-Beziehung
und der Funktion der neutrophilen Granulozyten als wichtige Regler der Homöostase (Heine),
des immunologischen Monitoring, des Mammakarzinoms (Mallmann, Koenig und Krebs) und
die Beeinflussung der Parameter der zellulären Immunität und des klinischen Verlaufs von
gynäkologischen Tumorpatienten (Mallmann und Krebs) sind ein Teil dieser Sondernummer.
Wybran, Libin und Schandene beobachteten die Erhöhung der Produktion von αTNF, IL-2, IL-1,
τ-IF durch OM-89, ein E.-Coli-Extrakt. Papadopoulos und Wand konnten die Ne-benwirkungen
der aggressiven Chemotherapie mit xenogenen Peptiden (Faktor AF2) reduzieren: hierbei
handelt es sich um eine prospektive, randomisierte Studie.
In einer randomisierten Studie wurde an 70 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom
untersucht, ob eine Zu-satzbehandlung mit Esberitox N die Nebenwirkungen einer kombinierten
Chemo-Strahlen-Therapie verhindern oder min-dern kann (Bendel, Bendel, Renner, Carstens,
Stolze). Hage-dorn untersuchte Patienten mit chronisch rezidivierenden, bakteriellen
Hautinfektionen (Pyodermien, Furunkulosen) und mit chronisch rezidivierenden Candidiosen
unter Thera-pie mit einem Thymuspräparat und konnte zeigen, daß die anfänglich erniedrigte
Phagozytoseaktivität durch diese The-rapie gesteigert werden konnte.
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Beck, Schramel, Hedl, Jäger und Kaboth verfolgten den Serumgehalt von Ca, Cu, Fe, K, Mg, P,
Se und Zn bei HIVInfizierten. Bei erniedrigten Serumkonzentrationen wurde eine gezielte Substitution empfohlen.
Coeugniet beschreibt die Rolle der Lymphokinspaltprodukte als Lymphokininhibitoren (am
Beispiel Herpes-simplex-Infek-tion) und die Beeinflussung dieser Inhibitoren durch Immunomodulatoren (Thymuspräparate und Indomethacin). Die aktuelle Sondernummer der Zeitschrift
Onkologie («lm-munomodulation») erscheint zwei Jahre nach dem ersten ge-glückten Versuch,
Vertreter der Universítätsforschung, der Praxis und der Industrie um einen Tisch zu versammeln.
Es ist ein Erfolg, weil in unserem Lande die Immunomodulation immer noch das Privileg einer
Universitätsauslese oder einiger enthusiastischer Praktiker ist, die mit vielen Ressentiments der
etablierten «Kassenmedizin» zu kämpfen haben. Glück-liches Amerika mit der
Interdisziplinärforschung, mit Mann-schaften von Ärzten, Biologen, Physikern und Chemikern;
glückliches England und Skandinavien mit Forschungsmög-lichkeiten in jedem Krankenhaus:
unser System ist zwar pa-tientenfreundlich, aber durch das Kassensystem im Krankenhaus
forschungsfeindlich. Ärztemustereinschränkung, Büro-kratie und Reglementierungen wirken als
Forschungsbremse. Deswegen bleibt auch die immunologische Forschung nur einigen
Universitätszentren und einigen «Enthusiasten» über-lassen.
Unsere einzige Möglichkeit ist die Fortsetzung dieser «Drei-ecksforschung» Universität, Praxis,
Industrie und die gute Zusammenarbeit mit den großen und flexiblen Verlagshäusern – in
unserem Falle ist es der Karger Verlag -‚ wofür hier gedankt sei.
Dr. E. Coeugniet, Bad Bentheim 1989;012:3