Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie den Statistiker
Anna Fritsch
7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund
„Statistischer“ Lebenslauf
• Statistikstudium an TU Dortmund
mit Nebenfach theoretische Medizin
(2000-2006)
• Statistikerin bei M.A.R.C.O.
(2006-2008)
Auftragsforschungsunternehmen in Düsseldorf
• Statistikerin bei Bayer (Wuppertal)
(seit März 2008)
in der Abteilung Global Integrated Analyses
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Arzneimittelforschung: ein langer Weg zum Ziel
Medikament
(lat. medicare = heilen)
Wenn neue chemische
Substanzen erforscht und
Medikamente entwickelt
werden:
Wie tragen Statistiker dazu bei?
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Zeit von Entdeckung bis Zulassung
Biostatistischer Input
~ 5000 bis
10 000
Substanzen
chemische
Forschung
250
Klinische Prüfung =
Versuche am Menschen
Vorklinische
Prüfung
Phase I
4,7
0
1
2
3
4
5
Phase II
3,3
6
7
Jahre
8
Zulassung
Phase III beantragt Zulassung
1,5
1,2
1,0
9
10
11
12
13
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Vorklinische Prüfung
Chemische Forschung  Wirkstoffentwicklung
Vor der Anwendung einer Substanz am Menschen:
• Ist die Substanz giftig?
• Wirkt die Substanz?
• Wie wird die Substanz aufgenommen/verändert/ausgeschieden?
• Wie verteilt sich die Substanz im Organismus?
 Versuche im Labor: Bakterien, Zell-/Gewebekulturen, isolierte
Organe, Reagenzglas
 Tierversuche
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Klinische Prüfung
Phase I
Überprüfung an 60-80 gesunden freiwilligen Probanden
• Ist der Wirkstoff
- sicher und
- verträglich?
• Wie wird der Wirkstoff vom Körper
- aufgenommen
- umgewandelt und
- ausgeschieden?
(Pharmakokinetik)
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Klinische Prüfung
Phase II
Überprüfung an 100-500 ausgewählten Patienten
• Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung?
- Bewertung der Wirkung (Pharmakodynamik)
und Wirksamkeit (Effektivität)
• In welcher Dosis wirkt das Medikament am besten?
- Dosis-Wirkungs-Beziehung
• Welche Nebenwirkungen gibt es?
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Klinische Prüfung
Phase III
Erprobung an Tausenden von Patienten
• Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung?
• Ist neues Medikament unbedenklich?
…bei einer großen Anzahl unterschiedlicher Patienten
• Studien meist multinational
• Benefit-Risk
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Zulassung & Anwendungsbeobachtung
Zulassung durch Gesundheitsbehörde
• Einreichung der umfangreichen Dokumentation
über alle Entwicklungsphasen bei Behörde
• Prüfung und ggf. Zulassung
Nach der Zulassung
• Phase IV: Beobachtung/Überwachung des Medikaments
- Seltene Nebenwirkungen?
- Weitere Darreichungsformen? Spezielle Dosierungen?
Eignung bei anderen Krankheiten?
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Voraussetzungen
für klinische Studien
In allen klinischen Phasen notwendig
• Zustimmung der zuständigen Behörde und einer Ethikkommission
• Information und Einverständnis jedes einzelnen Patienten/Proband
• Genaue Dokumentation und Einhaltung von
- Regulatorischen Bestimmungen
- Guidelines, ‘Good Clinical Practice‘
- Deklaration von Helsinki
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Aufgaben des Biostatistikers
• ICH-E6: Good Clinical Practice
5.4 Trial Design
5.4.1 The sponsor should utilize qualified individuals (e.g.
biostatisticians, clinical pharmacologists, and physicians) as
appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing
the protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and
preparing interim and final clinical trial reports.
• ICH-E9: Statistical Principles for Clinical Trials
1.2 Scope and Direction
... it is assumed that the actual responsibility for all statistical
work associated with clinical trials will lie with an appropriately qualified
and experienced statistician, as indicated in ICH E6. The role and
responsibility of the trial statistician (see Glossary), in collaboration with
other clinical trial professionals, is to ensure that statistical principles are
applied appropriately in clinical trials supporting drug development. ...
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Aufgaben des Biostatistikers
Biometrische Aspekte in klinischen Studien
Spezifikation des Designs
• Was ist das Ziel? Kontrollierte oder nicht kontrollierte Studien?
Vergleich: neues Medikament mit Standard? oder Placebo?
Ziel: Überlegenheit, Non-inferiority, …
• Mehrere Therapiegruppen? Mehrere Therapien pro Patienten?
Parallel design / Cross-over design / …
• Verblindung (ohne, einfach, zweifach, dreifach): Kennen Patient,
Arzt/Ärzte bzw. Statistiker Therapie?
• Randomisation: Zufällige Verteilung der Patienten auf
Therapiegruppen  Vergleichbarkeit, Vermeidung von Bias
• Stratifizierung
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Aufgaben des Biostatistikers
Biometrische Aspekte in klinischen Studien
• Planung:
Auswertungsmethoden
Festlegen des Stichprobenumfangs
Schreiben des Statistikteils des Studienprotokolls
Ausarbeitung des statistischen Analyseplans
• Datenanalyse: Statistische Analyse der Studiendaten gemäß
Protokoll u. SAP (auch mehrere Studien
gemeinsam)
• Auswertung:
Interpretation der Ergebnisse
Schreiben des Statistikteils des klinischen Berichtes
• Weiterbildung: Statistische Methoden
Regulatorische Anforderungen
Standard Operating Procedures (SOP)
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Aufgaben des Biostatistikers
Aufgaben des Statistikers bei Bayer Schering Pharma
• Global Drug Discovery Statistics
• Global Pharmacometrics
- Auswertung von Phase 1 Studien
- Beratung bzgl. statistische Aspekte der Pharmakokinetik
• Global Clinical Statistics
- Auswertung von Studien Phase 2-4
- Koordinierung von statistischen Aspekten in gesamten Projekten
• Global Integrated Analyses
• Global Statistical Programming
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Aufgaben des Biostatistikers
Aufgaben des Statistikers im Datenpool
• Sammeln und ‚Poolen‘ von Studien die weltweit zu einem Projekt
von Bayer durchgeführt werden
• Gemeinsame Auswertung dieser Studien
- Zusammenfassung der Sicherheit
- Zusammenfassung der Wirksamkeit
- Explorative Datenanalyse
• Beratung von Medizinern
• Weiterentwicklung von Standards
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Was sind Nebenwirkungen (AE)
• Jegliche unvorhergesehene Erscheinung bei einem Probanden/
Patienten, Verschlechterung vorhandener Symptome/
Krankheiten, klinisch signifikante Laborwertveränderung
• Nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit Medikation!
Erfasste Variablen:
• Beschreibung vom Arzt – Kodiert mit MedDRA
• Datum und Zeit (Start und Ende)
• Schweregrad, Zusammenhang zur Studienmedikation, Handlung
(z.B. Abbruch der Studienmedikation), Ausgang (z.B. geheilt)
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Studie 1
Treatment A
Treatment B
AE
No AE Total
4 (20%)
16
20
16 (20%)
64
80
Studie 2
Treatment A
Treatment B
AE
No AE Total
64 (80%)
16
80
16 (80%)
4
20
Studie 1+2
Treatment A
Treatment B
AE
No AE Total
68 (68%)
32
100
32 (32%)
68
100
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Anforderungen an Biostatistiker
Voraussetzungen
• Spaß an der Mathematik
• Analytisches Denkvermögen
• Kommunikations- und Teamfähigkeit
• Englischkenntnisse, Ausdrucksfähigkeit
• Studium der Statistik oder Mathematik
(Programmierkenntnisse)
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Aussichten für Biostatistiker
Sehr gute Berufsaussichten für Statistiker in
forschenden pharmazeutischen Unternehmen
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