prucaloprid (resolor) bei chronischer obstipation - Arznei

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arznei-telegramm® 2010; Jg. 41, Nr. 3
ALLOPURINOL ABZ, monatlich 4,30 € bei einer Tagesdosis
von 300 mg).
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FEBUXOSTAT IM KOSTENVERGLEICH (&)
Febuxostat ADENURIC
Berlin-Chemie
Allopurinol ZYLORIC
ALLOPURINOL ABZ
mibe
AbZ Pharma
OP
Monat*
84 Tbl. zu 80 mg
118,77
42,42
100 Tbl. zu 300 mg
100 Tbl. zu 300 mg
15,48
14,35
4,64
4,31
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*
Bei einer Tagesdosis von 80 mg Febuxostat bzw. 300 mg Allopurinol.
Der Xanthinoxidasehemmer WFebuxostat (ADENURIC)
senkt in den zugelassenen Dosierungen die Harnsäure bei
Gichtpatienten stärker als Allopurinol (ZYLORIC, Generika) in fixer Dosierung von täglich 300 mg.
Ob Febuxostat langfristig besser vor Gichtanfällen oder
anderen Manifestationen der Gicht schützt, ist nicht bekannt.
In den ersten Einnahmemonaten geht die stärkere Harnsäuresenkung unter Febuxostat mit häufigeren Gichtanfällen einher.
Das Störwirkungsprofil von Febuxostat ähnelt dem von
Allopurinol. Häufigere Leberschäden fallen auf. Ein Verträglichkeitsvorteil ist nicht belegt.
Ob Febuxostat im Hinblick auf seltene schwere Unverträglichkeitsreaktionen einen Vorteil gegenüber Allopurinol
bietet, lässt sich derzeit nicht beurteilen.
Aus zwei Phase-III-Studien ergibt sich für Febuxostat
der Verdacht auf vermehrte kardiovaskuläre Ereignisse, der
in einer dritten größeren Phase-III-Studie nicht bestätigt,
aber auch nicht hinreichend ausgeräumt wird.
Derzeit sehen wir für das teure Febuxostat strikten Reservestatus für Patienten mit sicherer Behandlungsindikation (manifeste Gicht), bei denen Allopurinol abgesetzt werden muss oder nicht ausreichend aufdosiert werden kann
und bei denen die älteren Reservemittel nicht in Betracht
kommen. Um den Kenntnisstand zu erweitern, sollte der
Verlauf bei Patienten, die nach schwerer Allopurinolunverträglichkeit auf Febuxostat umgestellt werden, dokumentiert werden. Diese Fragestellung wäre endlich einmal ein
sinnvolles Thema für eine Anwendungsbeobachtung.
(R = randomisierte Studie)
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R 5
R 6
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Scrip 2008; Nr. 3339: 24
Berlin-Chemie: Fachinformation ADENURIC, Stand Dez. 2009
ZHANG, W. et al.: Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 1312-24
UNDERWOOD, M.: Clin. Evid. 2008; 11: 1120
BECKER, M.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2450-61
SCHUMACHER, H.R. et al.: Arthritis Rheum. 2008; 59: 1540-8
FDA/CDER: Med. Review Febuxostat, Stand Dez. 2008
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/021856s000_
MedR_P1.pdf bis … P5.pdf
EMA: Europ. Bewertungsbericht (EPAR) ADENURIC, Stand Mai 2008;
http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/adenuric/H-777en6.pdf
JOSEPH-RIDGE, N.: Diavortrag, Advisory Committee Meeting 24. Nov.
2008; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4387s1-02Takeda.pdf
FDA/CDER: Transcript, Advisory Committee Meeting 24. Nov. 2008;
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/transcripts/2008-4387t-01part1.pdf bis ...part3.pdf
Takeda: US-amerikanische Produktinformation ULORIC (Febuxostat),
Stand Febr. 2009
Berlin-Chemie: Schreiben vom 1. März 2010
National Institute for Health and Clinical Excellence: Febuxostat for the
management of hyperuricaemia in people with gout, Dez. 2008;
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA164Guidance.pdf
WPRUCALOPRID (RESOLOR)
BEI CHRONISCHER OBSTIPATION
Seit Januar 2010 ist mit WPrucaloprid (RESOLOR) ein
Prokinetikum für Frauen mit chronischer Verstopfung, bei
denen Laxanzien nicht ausreichend wirken, auf dem deutschen Markt.1 Die zulassungsrelevanten Phase-III-Studien2-4
wurden bereits vor elf Jahren abgeschlossen. In der Zwischenzeit sind mit Cisaprid (PROPULSIN, außer Handel) und Tegaserod (USA: ZELNORM, außer Handel) ähnliche Prokinetika, die ebenfalls an serotonergen 5-HT4-Rezeptoren wirken,
wegen kardialer Störwirkungen vom Markt genommen worden (a-t 2000; 31: 40 und 2007; 38: 55-6). Die im Tierversuch
beobachtete Kanzerogenität von Prucaloprid bremste die Entwicklung zusätzlich.5,6
EIGENSCHAFTEN: Im Gegensatz zu Cisaprid und Tegaserod ist
Prucaloprid ein Benzofuran-Abkömmling. Der Serotoninrezeptoragonist soll selektiver als diese an 5-HT4-Rezeptoren binden und durch Freisetzung von Azetylcholin Darmbewegungen fördern und die Passage im
Kolon beschleunigen. Im Tierversuch wirkt Prucaloprid in hoher Dosierung außerdem an Dopamin D2-Rezeptoren antagonistisch und erhöht
Prolaktinspiegel.7 Wie Cisaprid hemmt Prucaloprid die Untereinheit eines Kalium-Ionenkanals am Herzen, wenn auch offenbar schwächer.8,9
Bei Schweinen, deren 5-HT4-Rezeptorfunktion im Vorhof der menschlichen gleicht,10 erhöht Prucaloprid den Blutdruck und verlängert die QTZeit.7
Tagesdosis
2 mg einmal täglich, über 65-Jährige: Anfangsdosis 1 mg, bei Bedarf bis 2 mg täglich
Halbwertszeit
etwa ein Tag
Verstoffwechselung schwaches P-Glykoproteinsubstrat, soll humane
CYP-Enzyme nicht wesentlich hemmen, konkrete Angaben fehlen
Ausscheidung
zu 65% unverändert renal
Wechselwirkungen um 30% erhöhte Plasmakonzentration von Erythromycin ist beschrieben, Wirksamkeit oraler
Verhütungsmittel eventuell vermindert7
KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Drei zwölfwöchige, von
der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) als zulassungsrelevant eingestufte Untersuchungen sind publiziert.2-4 Weitere Phase-III-Studien werden im Beurteilungsbericht der EMA
(EPAR)7 allenfalls kursorisch dargestellt, konkrete Daten fehlen überwiegend. In den drei relevanten Studien werden
Tagesdosierungen von 2 mg bzw. 4 mg Prucaloprid bei knapp
2.000 Studienteilnehmern, hauptsächlich Frauen (88%), mit
Plazebo verglichen. Sie leiden durchschnittlich seit 20 Jahren
an Verstopfung. In den sechs Monaten vor Studienbeginn hatten sie höchstens zwei spontane vollständige Darmentleerungen pro Woche und dadurch bedingte Beschwerden. Ausgeschlossen sind Patienten, deren Obstipation auf Stoffwechselstörungen, neurologische Erkrankungen, Operationen, Medikamenteneinnahme oder organische Darmerkrankungen zurückzuführen ist oder die nicht stabilisierte kardiovaskuläre
Erkrankungen haben.7
Primärer Endpunkt ist der Anteil der Anwender mit
durchschnittlich wenigstens drei spontanen vollständigen Defäkationen pro Woche. Dieser fällt unter täglich 2 mg Prucaloprid im Vergleich zu Plazebo signifikant größer aus (gepoolt:
24% versus 11%, p < 0,001). Die höhere Dosis bringt keinen
Vorteil (25%). In allen drei Studien werden in den ersten vier
Wochen numerisch bessere Ergebnisse erzielt als über die gesamte Studiendauer. In Nachbeobachtungen soll sich jedoch
keine Toleranz entwickelt haben. Für das vom Markt genommene Cisaprid ist eine Abnahme der Wirkung bei längerer
Einnahme beschrieben.11 Der Hersteller verpflichtet sich, Daten zur Langzeitwirksamkeit und Sicherheit von Prucaloprid
nachzureichen.
Für Männer fallen die Ergebnisse bei geringer Teilnehmerzahl (n = 220) nicht signifikant aus. Die 2-mg-Dosis scheint
für sie zu gering zu sein.7
STÖRWIRKUNGEN: Die vier häufigsten Störwirkungen
Kopfschmerz, Bauchschmerz, Übelkeit und Durchfall kommen jeweils bei ca. 20% der Prucaloprid-Anwender vor. Ungefähr die Hälfte dieser Ereignisse tritt am ersten Behandlungstag auf.7 Da der EPAR,7 ebenso wie eine Zulassungsstudie,4 die
meisten anderen Störwirkungen erst ab Tag 2 angibt, fehlen
verlässliche Risikodaten, beispielsweise zu Palpitationen, das
vor allem in den ersten beiden Behandlungstagen beschrieben
ist.7 Bei Gesunden wurde in Phase-I-Studien eine Zunahme
der Herzfrequenz beobachtet.7 Kardiale Ischämien sind unter
Prucaloprid bei 0,2% der Anwender aufgetreten, unter Plazebo bei 0,1%. Ein kausaler Zusammenhang mit Prucaloprid ist
nicht auszuschließen. In der Gesamtwertung hält die EMA das
vor