Abstract - bei DuEPublico

Abstract
In dieser Arbeit wurde am Beispiel des humanen hämatopoetischen Systems
untersucht, welche Bedeutung DNA-Reparaturprozessen für die Sensitivität von
Blutzellen unterschiedlicher Differenzierungsstadien gegenüber DNA-reaktiven
Zytostatika, zukommt.
Entlang der hämatopoetischen Differenzierung vollzieht sich eine funktionelle wie
transkriptionelle Regulation von DNA-Reparaturfunktionen, die sich in der
Chemosensitivität gegenüber Melphalan, Cisplatin und EtNU widerspiegelt. Die
aus humanem Nabelschnurblut isolierten Zellpopulationen CD34+38-, CD34+ und
CD34- sowie ex vivo stimulierte CD34+ Zellen wiesen in Einzelzellassays zur
Bestimmung
der
unterschiedliche
DNA-Reparaturkapazitäten
Reparaturphänotypen
differenzierungsspezifische
Phänotyp
auf.
der
deutlich
Dennoch
einzelnen
interindividuell
dominierte
Fraktionen
über
der
die
individuellen Leistungen. Der Gebrauch der einzelnen DNA-Reparaturwege und
die Geschwindigkeit mit der Reparaturintermediate gebildet und wieder eliminiert
werden sind wichtige Parameter zur Einschätzung der Gesamtreparaturkapazität
einer Zelle. Primitive Stammzellen und differenzierte Blutzellen zeigten hier einen
deutlichen Vorteil gegenüber Progenitorzellen und insbesondere gegenüber
proliferierenden CD34+ Zellen. Schwächen in der Gesamtreparaturleistung
konnten mit einer erhöhten Chemosensitivität in diesen Zellpopulationen korreliert
werden. D.h. ein effektives DNA-Reparatursystem kann vor der Zytostatikainduzierten Apoptose schützen.
Die systematische Untersuchung der transkriptionellen Regulation des DNAReparatur-Netzwerkes zeigte eine antagonistische Regulation von funktioneller
Reparatur und der Expression der meisten DNA-Reparaturgene. Auch auf der
transkriptionellen Ebene sind deutliche, interindividuelle Variationen in den
Expressionsniveaus einzelner Reparaturgene zu finden. Dennoch überwiegen
auch hier die differenzierungsspezifischen Unterschiede über den individuellen
Varianzen. Einige wichtige Gene, die an der Schadenserkennung und der
Signaltransduktion beteiligt sind (z.B. ATM und RAD23A), werden gleichgerichtet
mit
dem
funktionellen
Reparaturphänotyp
hämatopoetischen Differenzierungslinie reguliert.
der
Fraktionen
entlang
der