NUB_NIVOLUMAB_2015-16_ADO

Haben Sie externe Hilfestellungen in Anspruch genommen ? Wenn ja, bitte geben Sie
an, welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben ?
Der Antrag beruht auf einer Vorlage der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie
(ADO) in der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft
basierend auf dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis sowie Angaben des Herstellers.
1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode (Kurzbezeichnung max.
200 Z.)
Nivolumab bei fortgeschrittenem Melanom
1.2 Alternative Bezeichnung(en) der Methode
Opdivo®, Anti-PD-1 Antikörpertherapie
1.3 Beschreibung der neuen Methode
Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den "ProgrammedDeath-1"-Rezeptor (PD-1) auf aktivierten T-Lymphozyten (T-Zellen) bindet und dessen
Aktivierung hemmt.
PD-1 wird physiologisch von spezifischen Liganden (PD-L1 und PD-L2) aktiviert, die unter
anderem auch von Tumorzellen exprimiert werden. Die Bindung der Liganden an den PD-1Rezeptor führt zu einer Hemmung der aktivierten T-Zellen und wirkt dadurch einer
Immunantwort entgegen.
Nivolumab bewirkt über eine Blockierung der PD-1-Aktivierung eine fortgesetzte und
gesteigerte Immunantwort aktivierter T-Zellen gegenüber Tumorzellen.
Im Einsatz beim fortgeschrittenen Melanom zeigt Nivolumab einen indirekten
Wirkmechanismus im Rahmen einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion. Indem es eine
anhaltende T-Zell-Aktivierung, T-Zell-Proliferation und Infiltration durch tumorspezifische TZellen bewirkt, führt die Behandlung zu einem verstärkten immunvermittelten Tumorzelltod.
Die PD-1-Blockade nutzt damit einen ähnlichen Mechanismus wie die Behandlung mit CTLA-4Antikörpern. Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit dem CTLA-4Antikörper Ipilimumab war im Jahre 2011 die erste zugelassene Therapie mit nachgewiesener
Überlebensverlängerung in dieser Indikation.
In einer Phase-III-Studie konnte bei 210 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom in 40% ein
Tumoransprechen gegenüber 13,9% bei Chemotherapie mit Dacarbazin erzielt werden. Die 1Jahres-Überlebensrate lag bei 72,9% gegenüber 42,1%. Die Verbesserung des
Gesaamtüberlebens war mit einer Hazard-Ratio von 0,42 hochsignifikant (p<0,001).
Im Rahmen einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie (CA209-037) wurden Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom und Therapieversagen nach einer Behandlung mit dem CTLA4Antikörper Ipilimumab untersucht. Es wurde die Behandlung mit Nivolumab gegenüber einer
konventionellen Chemotherapie ("investigator's choice") verglichen. Hier ergab sich eine
objektive Ansprechrate (ORR) unter Nivolumab von 31,7% gegenüber 10,6% im
Vergleichsarm. Ca. 87% der Patienten mit einem Ansprechen hatten eine längerfristig stabile
Remission auf Nivolumab, die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der
Auswertung noch nicht erreicht.
Darüber hinaus zeigte eine Phase-III-Studie zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
an 945 therapienaiven Patienten nicht nur eine Überlegenheit der Kombinationstherapie
gegenüber einer Monotherapie sondern auch die der Nivolumab-Monotherapie (43,7 %
Ansprechen) gegenüber Ipilimumab in der Monotherapie (19% Ansprechen). Die Hazard-Ratio
für das progressionsfreie Überleben betrug 0,57 (95% Vertrauensbereich 0,43 - 0,76;
p<0,001).
Literatur
Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF
mutation. New England Journal of Medicine 2015; 372: 320-330.
Weber JS, D'Angelo SP, Minor D et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with
advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a
randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Oncology 2015; 16: 375-384.
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or
Monotherapy in Untreated Melanoma. New England Journal of Medicine 2015; 373: 23-34.
1.4 Mit welchem OPS wird die Methode verschlüsselt?
Ein spezifischer OPS Code für Nivolumab existiert bislang nicht. Die Therapie mit
monoklonalen Antikörpern wird mit der Schlüsselnummer 8-547.0 dokumentiert.
2.1 Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)?
Nivolumab wird eingesetzt zur Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder
metastasierten) Melanomen
2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt?
Mit der Zulassung von Ipilimumab im Jahre 2012 wurde erstmals eine Immuntherapie mit einer
signifikanten Überlebensverlängerung für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verfügbar.
Mit den PD1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab steht nunmehr eine weitere
zugelassene Therapieform in dieser Patientengruppe zur Verfügung.
Insbesondere die gezeigte Überlegenheit gegenüber einer Immuntherapie mit anti-CTLA4
(Ipilimumab) führt gegenwärtig in den meisten Zentren dazu, dass die Behandlung mit
Ipilimumab weitgehend durch eine Therapie mit PD1-Antikörpern abgelöst wird.
2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine
neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode ?
Bei Nivolumab handelt es sich um einen neuen Wirkmechanismus. Eine Tumortherapie durch
Aktivierung des Immunsystems wurde mit verschiedenen Methoden verfolgt (z.B. Aktivierung
durch Zytokine oder tumorspezifische Vakzinierung), bislang war jedoch nur die Verstärkung
der T-Zell-vermittelten anti-tumoralen Immunantwort durch Blockade von CTLA-4 (Cytotoxic TLymphocyte Antigen-4) von signifikantem Erfolg bei Patienten mit nicht-resektablem
metastasierten Melanom.
Nivolumab blockiert ebenfalls inhibitorische Signale auf T-Zellen, jedoch über einen anderen
Mechanismus, und ist im klinischen Einsatz auch bei solchen Patienten wirksam, deren
Erkrankung nicht oder nicht mehr auf Ipilimumab anspricht..
2.4 Welche Auswirkungen hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus?
Zu dieser Frage liegen bisher keine publizierten Daten vor. Die Infusionen erfolgen alle zwei
Wochen. Falls die Infusionen stationär verabreicht werden sollten, ist die Verweildauer im
Krankenhaus wahrscheinlich kürzer als beispielsweise bei Applikation einer Polychemotherapie, deren Akutverträglichkeit schlechter ist als die von Nivolumab.
Sollte eine stationäre Applikation bei Patienten erfolgen, deren stationäre Behandlung aus
anderen Gründen notwendig ist (z.B. Behandlung tumorbedingter Symptome oder
Komplikationen), so wird die Verweildauer durch die Applikation von Nivolumab voraussichtlich
nicht verlängert werden
3.1 Wann wurde diese Methode in Deutschland eingeführt?
Nivolumab wird seit 2013 in Deutschland im Rahmen von Studien eingesetzt.
3.2 Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen?
Nivolumab wurde im Juni 2015 für das fortgeschrittene, nicht-resezierbare Melanom
zugelassen.
3.3 Wann wurde bzw. wird die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt?
XXXX
3.4 In wie vielen Kliniken wird diese Methode derzeit eingesetzt (Schätzung)?
Es wird in der Mehrzahl der 87 Onkologischen Zentren in Deutschland eingesetzt, in den 46
zertifizierten Hautkrebszentren sowie weiteren der 163 Kliniken, die für 2015 einen NUB-Antrag
für Nivolumab gestellt haben.
3.5 Wie viele Patienten wurden in Ihrem Krankenhaus in 2014 oder in 2015 mit dieser
Methode behandelt?
In 2014
XXXX Patienten
In 2015
XXXX Patienten
3.6 Wieviele Patienten planen Sie im Jahr 2016 mit dieser Methode zu behandeln?
ca. XXXX Patienten
4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber dem bisher üblichen
Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Personalund Sachkosten)?
Sachkosten:
Bei einem durchschnittlichen Patienten-Körpergewicht von 75 kg und einer Dosierung von 3
mg/kg Körpergewicht liegt der Substanzbedarf für eine Infusion Nivolumab bei 225 mg pro
Gabe. Dies entspricht zwei 100 mg und einer 40 mg Durchstechflaschen zum Preis von
insgesamt 3.420,00 € (Herstellerabgabepreis/ Klinik-Einkaufspreis gemäß Lauer Taxe v.
01.08.2015), mit 19% MwSt. für die Klinik damit Kosten in Höhe. von 4.069,80 €. Sofern ein
Patient mehr als zwei Wochen stationär versorgt werden muss, erfolgt eine weitere Infusion zu
oben genannten Kosten.
Personal:
Die Personalkosten bewegen sich im Bereich des üblichen Personalkostenanteils für eine
medikamentöse Tumortherapie (ca. 10 Minuten Apotheke, 10 Minuten Pflege, 10 Minuten
Arzt), ohne dass spezifische Mehrkosten anfallen.
4.2 Welche DRG(s) ist/sind am häufigsten von dieser Methode betroffen?
Bei einer Aufnahme mit der Hauptdiagnose malignes Melanom (C43.-) und konservativer
Therapie sind dies in der Regel die DRG J68A oder J61C. Daneben sind auch stationäre
Behandlungen unter anderen DRGs mit begleitender Therapie mit Nivolumab denkbar.
4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht
sachgerecht abgebildet?
Die zusätzlichen Kosten dieser Methode können durch den derzeitigen Fallpauschalenkatalog
allein nicht ausreichend abgebildet werden, da sich die Methode in den Kostenerhebungen
bisher nicht abbilden konnte.
Die zu erwartenden Kosten pro Fall für dieses Medikament überschreiten grundsätzlich den
Kalkulationsrahmen der betroffenen DRGs (z.B. Bewertungsrelation für J68A: 0,243; J61C:
0,69) um ein Mehrfaches, so dass eine zukünftige sachgerechte Abbildung in der Systematik
erst durch eine spezifische DRG bzw. ein entsprechendes Zusatzentgelt realisierbar werden
wird.
4.4 Wurde für diese Methode bereits eine Anfrage gemäß § 6 Abs. 2 KHEntgG beim InEK
gestellt?
Für das Jahr 2015 wurde eine NUB-Anfrage von 163 Krankenhäusern gestellt (Status 2)