Hintergrundinformation

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Roche Biotechnologie-Zentrum Penzberg
Technische Entwicklung neuer Wirkstoffe
Biologisch, d.h. mit Hilfe von lebenden Zellen hergestellte Wirkstoffe, sind komplexe
Moleküle. Für jedes neue Molekül gilt es, einen speziell dafür ausgelegten neuen
Herstellungsprozess zu entwickeln. Hierbei muss sichergestellt sein, dass der neue Wirkstoff
zur Durchführung der klinischen Entwicklung und für die Marktversorgung stets in der
geforderten Menge und Qualität zur Verfügung steht. Das ist - für ausgewählte Projekte aus der
Roche-Forschungspipeline - Aufgabe der Technischen Entwicklung in Penzberg. Hier werden
in modernsten Anlagen neue Antikörper nicht nur „konstruiert“, sondern auch mit allen heute
verfügbaren biochemischen, biophysikalischen und molekularbiologischen Methoden
charakterisiert und schließlich für die präklinische und klinische Entwicklung produziert. Dafür
erforderlich ist eine große biotechnologische Expertise - von der Forschung bis zur Produktion.
Diese ist im Penzberger Center of Excellence für therapeutische Proteine - einem der größten
weltweit - seit vielen Jahren etabliert.
Für Anfragen
zum Unternehmen:
Nicole Gorfer
Head of Communications
& Public Affairs
[email protected]
Tel. 07624/14 – 4000
Für Anfragen
zu Produkten:
Ulla Satzger
Team Lead Product
Communications
[email protected]
Tel. 07624 /14 - 4030
Ablauf der Herstellung
Zu einem Herstellprozess gehören Zellbank, Fermentations- und Aufreinigungsprozess, sowie
die dazugehörige Analytik. Den finalen Produktionsprozess transferiert die Technische
Entwicklung in enger Kooperation an die Marktproduktion.
Zur Herstellung monoklonaler Antikörper werden häufig Chinese Hamster Ovary (CHO)Zelllinien als sogenannte Wirtszellen verwendet – so auch für Gazyvaro. Bei der Auswahl des
besten Zellklons werden bestimmte Kriterien bewertet, wie z.B. erzeugte Antikörpermenge pro
Zelle und Zeit, Qualität des Antikörpers und Stabilität der Wirtszelle. Einmal aus tausenden
verschiedenen CHO-Klonen ausgesucht, bildet die selektierte Wirtszelle die zukünftige
Grundlage für die Produktion zur klinischen Studien- und Marktversorgung.
Fermentationsprozess für gleichbleibende Qualität
Um die erforderlichen Produktmengen in der gewünschten Qualität herzustellen, erfordert es
einen effizienten und robusten Fermentationsprozess. Zu Beginn dieses Prozesses wird der in
flüssigem Stickstoff lagernden Zellbank eine Ampulle mit Zellen entnommen und diese in
einem Nährmedium vermehrt. Ist eine bestimmte Zellkonzentration erreicht, wird die
Zellsuspension steril in einen Fermenter (Bioreaktor) überimpft. Schrittweise finden danach
weitere Zelltransfers bis in den zwölf Kubikmeter-Produktionsfermenter statt, welcher nach ca.
zwölf Tagen Produktionsdauer (je nach Produkt) geerntet wird. Um mit jedem
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Tel. +49 7624 14 - 0
Fax +49 7624 14 – 3366
www.roche.de
Produktionsansatz zur gewünschten Produktionsmenge und -qualität zu gelangen, müssen die
kritischen Prozessparameter während der Entwicklungsphase identifiziert und deren optimaler
Bereich herausgearbeitet werden. Eine Vielzahl von Daten, wie Lebendzelldichten,
Zellstoffwechselmetaboliten, Glukoseverbrauch und Produktqualität werden dazu laufend
analytisch erfasst. Erst wenn die Prozessgrenzen durch eine Vielzahl an Versuchsreihen im
Labormaßstab ausgelotet und durch Ansätze im Produktionsmaßstab verifiziert worden sind,
kann der endgültige Fermentationsprozess festgelegt werden. Das Fermentationsverfahren für
Gazyvaro ist das erste Roche-Verfahren auf Basis eines chemisch definierten Mediums. Damit
ist eine präzisere Standardisierung des Prozesses möglich, auf die auch die
Zulassungsbehörden großen Wert legen.
Am Ende des Fermentationsprozesses werden die Zellen, die das Produkt in das Medium
ausscheiden, durch Zentrifugation abgetrennt. Im zellfreien Überstand befindet sich das
gewünschte Produkt - der Antikörper - aber auch Begleitsubstanzen wie Bestandteile von
Zellen oder des Mediums. Letztere müssen anschließend mithilfe eines mehrstufigen
Aufreinigungsprozesses entfernt werden. Auch dieser Teil des Herstellprozesses ist für jeden
Wirkstoff neu zu entwickeln. Dieser Prozess besteht aus einer Abfolge von verschiedenen
Chromatographieschritten. Die Isolierung des gewünschten Produkts und Abtrennung der
unerwünschten Begleitsubstanzen basiert auf den unterschiedlichen physikochemischen
Eigenschaften der Moleküle. Nach mehreren Verfahrensstufen liegt der Wirkstoff als
hochreines Produkt vor. Wie beim Fermentationsprozess müssen auch beim
Aufreinigungsprozess die kritischen Prozessparameter im Labormaßstab identifiziert und deren
Optimum bestimmt werden. Die Parameter Leitfähigkeit, pH und Beladungsdichte spielen hier
eine wichtige Rolle. Der komplexe Einfluss der kritischen Prozessparameter auf die
Produktqualität wird mit Hilfe von DoE (Design of Experiments)-Versuchsreihen untersucht.
Hochauflösende analytische Methoden sind für die Bewertung unverzichtbar. Die Festlegung
des Aufreinigungsprozesses erfolgt nach Verifizierung im Produktionsmaßstab.
Quality by Design-Konzept: mehr Sicherheit für Patienten
Gazyvaro ist das erste Medikament, das von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA
sowie der EMA nach dem Quality by Design (QbD)-Konzept zugelassen wurde. Bei diesem
Konzept werden Grenzbereiche festgelegt, in denen sich die verschiedenen Prozessparameter
bewegen können, ohne die Qualität des Produkts zu beeinflussen. Dieser Rahmen wird Design
Space genannt. Die erforderliche Qualität des Produktes ist dabei selbst dann gewährleistet,
wenn sich alle Prozessparameter innerhalb des Design Space an ihrem jeweils ungünstigsten
Limit befinden. Ein nach QbD entwickelter Prozess liefert ein besseres Prozessverständnis,
eine höhere Produktionszuverlässigkeit und letztlich eine erhöhte Sicherheit für den Patienten.
Das Gazyvaro-Team hat bezüglich der Entwicklung und Implementation des QbD-Konzepts
Pionierarbeit geleistet.
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An den Unterlagen für die Marktzulassung wurde 18 Monate lang gearbeitet und das
entwickelte QbD-Konzept den Behörden im Rahmen von zahlreichen Meetings verständlich
und transparent dargelegt. Roche entwickelt in Zukunft alle Biologics-Prozesse auf der Basis
von QbD.
Der hochreine Wirkstoff wird von Roche in Mannheim zum fertigen Medikament abgefüllt.
Dort wurde unter Hochdruck gearbeitet, so dass die ersten Patienten nur zwei Tage nach
Zulassung durch die FDA behandelt werden konnten.
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