Über das MDS

Von der Palliation zur molekular
orientierten Therapie – Fortschritte im
Bereich myelodysplastischer Syndrome
(MDS)
Veranstaltungsbericht zum MDS-Forum 2014, 7./8.
November 2014, Frankfurt am Main
Berlin/Frankfurt, 08. Dezember 2014 – Bereits zum fünften Mal fand im November das
MDS-Forum statt, eine zweitägige Fortbildung zum aktuellen Wissensstand und zu
zukünftigen Entwicklungen im Bereich der myelodysplastischen Syndrome (MDS) und
verwandter myeloischer Neoplasien. Die Veranstaltung bot erneut viel Raum für einen
umfassenden fachlichen Austausch nationaler Experten. Unter der wissenschaftlichen
Leitung von Prof. Dr. Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim, diskutierten Hämatologen
aus ganz Deutschland aktuelle Daten zur Diagnose, Prognoseabschätzung und Therapie.
Schwerpunkte der von der Gesellschaft für Medizinische Innovation – Hämatologie und
Onkologie mbH (GMIHO) in Frankfurt veranstalteten Tagung lagen dabei unter
anderem auf dem heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankungen, das enorme
Anforderungen an die Diagnostik stellt, dem anspruchsvollen klinischen Management
sowie maßgeschneiderten Therapien. Unterstützt wurde die zertifizierte
Fortbildungs¬veranstaltung von der Firma Celgene.
Klassifikation im Wandel
Von entscheidender Relevanz für das therapeutische Vorgehen ist eine exakte und konkrete
Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome. Lange Zeit war die FAB-Einteilung,
entwickelt 1982, der Goldstandard zur Klassifikation der MDS-Subtypen. Heute hat diese
Einteilung, die ausschließlich auf morphologischen Kriterien basiert, nur noch eine geringe
Relevanz, so Prof. Dr. Ulrich Germing, Düsseldorf. Um dem aktuellen Wissensstand
Rechnung zu tragen, sei unter anderem eine feinere Einteilung nötig, wobei auch das Ausmaß
der Dysplasie berücksichtigt werden müsste, RA und RARS seien nicht klar definiert, die
Heterogenität der RAEB und auch der RAEB-T nicht ausreichend berücksichtigt und die
CMML sei nicht eindeutig zugeordnet, so Germing weiter (Erläuterung der Abkürzungen am
Ende des Textes). In der FAB-Klassifikation würden therapieassoziierte MDS nicht
berücksichtigt, ebenso wenig wie die Befunde der Chromosomenanalyse, ergänzte Germing.
Vor diesem Hintergrund wurde die differenziertere WHO-Klassifikation1 entwickelt, die in
der Version von 2008 derzeit gültig ist und die die FAB-Klassifikation weitgehend abgelöst
hat. Die WHO-Einteilung ist therapeutisch und prognostisch von großer Bedeutung, hat aber
ebenfalls Schwächen. In Bezug auf Einteilungen, Definitionen, Benennungen, molekulare
Hintergründe, Phänotyp-Genotyp-Korrelationen und weitere Aspekte ist eine Überarbeitung
erforderlich. Diese ist zurzeit in Arbeit: Es werde demnächst ein Update der WHOKlassifikation geben, kündigte Germing an.
Molekulargenetische Untersuchungen auch klinisch sinnvoll
Neben der zytomorphologischen Einordnung spielt bei MDS auch die Molekulargenetik eine
entscheidende Rolle. Der Einsatz molekulargenetischer Untersuchungsverfahren wie MicroArray oder Sequenzierung ermöglicht die Analyse von Veränderungen in
zellzyklusregulierenden Genen, in Genen des RNA-Splicing-Apparates sowie in Pathways der
zellulären Differenzierung und Proliferation.2 Bisher konnten über 40 rekurrente
Genmutationen bei MDS identifiziert werden. Die Genmutationen sind heterogen und können
in fünf funktionelle Klassen eingeteilt werden. Als bedeutsam beim MDS werden unter
anderem Mutationen in Genen angesehen, die an der epigenetischen Regulation beteiligt sind,
sowie in Genen, denen eine Rolle im RNA-Splicing zugeschrieben wird.
Die große prognostische und therapeutische Relevanz zytogenetischer Veränderungen wird
insbesondere bei MDS mit Nachweis einer isolierten Deletion (5q) deutlich.
Transfusionsbedürftige Patienten, die eine derartige Veränderung aufweisen, zeigen ein sehr
gutes Ansprechen auf eine Therapie mit der immunmodulierenden Substanz Lenalidomid.3
Mutationsanalyse zur Prognoseabschätzung und Therapieprädiktion
Die Identifikation von einzelnen Mutationen bei MDS hilft, die Pathogenese weiter
aufzuklären, die Prognoseabschätzung zu präzisieren und das therapeutische Ansprechen auf
eine Therapie zu bewerten, erläuterte PD Dr. Felicitas Thol, Hannover, in ihrem Vortrag. Für
eine zielgerichtete Therapie müsse man allerdings noch mehr wissen: Wie ist die klonale
Zusammensetzung? Welche Mutationen entstehen früh, welche spät? Wie hoch ist die
Mutationslast? Welchen Beitrag leistet eine Mutation zum Erscheinungsbild, also der
Biologie der Erkrankung?
Jede Mutation, selbst innerhalb einer Klasse, kann eine unterschiedliche prognostische
Bedeutung haben: Einige molekulare Veränderungen haben einen günstigen, andere einen
ungünstigen Einfluss auf die Prognose. 90 Prozent der MDS-Patienten haben mehr als eine
genetische Mutation – je mehr Mutationen auftreten, desto schlechter die Prognose und desto
höher das Risiko für eine Transformation in eine AML.4 Weniger entscheidend scheint es
dabei zu sein, ob die Mutation in einem Subklon oder in einem größeren Klon auftritt.
Allerdings ist dies noch nicht für alle Mutationen untersucht worden, schränkte Thol ein.
Genmutationen können zudem prädiktiv für das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie
sein. Ein Beispiel: Patienten mit Mutation in TET2 oder DNMT3A sprechen besser auf
demethylierende Substanzen an als Patienten ohne diese Mutationen. TET2-Mutationen
scheinen darüber hinaus ein ungünstiger Faktor im Hinblick auf das Outcome nach einer
Stammzelltransplantation zu sein.3
Zukunftsweisendes Mausmodell
Ein Tiermodell zu MDS, das Dr. Daniel Nowak, Mannheim, vorstellte, könnte eine Plattform
sein, um molekulare Veränderungen, Zielgene für eine Therapie und deren Beeinflussung
durch verschiedene Medikamente besser und effektiver zu analysieren und zu testen.5
Untersucht wurde im in-vivo-Modell die Hypothese, dass MDS nicht nur eine Erkrankung der
hämatopoetischen Stammzelle sei, sondern auch mit einer deregulierenden Funktion der
Knochenmarknische einhergehe. Dazu wurden CD34-positive hämatopoetische
Stamm¬zellen zusammen mit Knochenmarkstromazellen (MSCs) von MDS-Patienten in
immundefiziente Mäuse xenotransplantiert. Bei den Mäusen wuchsen MDS-Zellen mit den
gleichen molekularen Läsionen wie in den Patientenproben an. Nur Zellen aus der CD34positiven/CD38-negativen Population etablierten jedoch dauerhaft MDS bei den Mäusen, was
den Stammzellcharakter der MDS erstmals in einem in-vivo-Modell demonstrierte. Zudem
zeigten sich in einer Transkriptomanalyse der MSCs von MDS-Patienten gestörte
Genexpressionsprofile im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Diese Ergebnisse weisen
erstmals im in-vivo-Mausmodell darauf hin, dass es eine Funktionseinheit zwischen
hämatopoetischer Stammzelle und Knochenmarksnischenzellen im MDS gibt.
Diagnostik mehrgleisig: Zytomorphologie und Zytogenetik
Trotz aller Fortschritte benötigt man auch heute noch sowohl die morphologischen als auch
die zytogenetischen Befunde – für die Diagnose, die Erstellung des Risikoprofils und die
Therapiestratifikation, fasste Prof. Dr. Detlef Haase, Göttingen, zusammen. Einzig für die
Verlaufskontrolle und das Therapiemonitoring mag die Morphologie bisher noch ausreichen.
Die ELN (European Leukemia Net)-Empfehlungen zur Diagnostik bei MDS6 besagen:
Zwingend notwendig sind peripherer Blutausstrich und Knochenmarkaspirat bzw. -biopsie
zur zytomorphologischen sowie zytogenetischen Untersuchung. FISH-Analyse und
Flowzytometrie werden als ergänzende Verfahren empfohlen, SNP-Array-Analysen und
Mutationsanalysen können in Erwägung gezogen werden, insbesondere um bei unklaren
Fällen einen Klonalitätsnachweis führen zu können.
Wie aber steht es um die tatsächliche Relevanz der Zytomorphologie? Knochenmarkbefunde
können trotz MDS-Erkrankung nicht eindeutig pathologisch sein. Ist somit eine
morphologische Untersuchung eventuell gar nicht notwendig? Die WHO-Richtlinien sind hier
eindeutig: Eine morphologische Untersuchung aus Blut und Knochenmarkaspirat ist in jedem
Fall erforderlich.4 Dies stellte Haase überdies anhand einiger Beispiele dar. Auch in Bezug
auf den Stellenwert der Zytogenetik drücken sich die WHO-Richtlinien klar aus: Sie
empfehlen eine komplette Chromosomenanalyse bei allen MDS-Patienten.1 Sie ist
unverzichtbar für Patienten mit einer 5q-Deletion oder MDS-U, sie dient der
Prognoseabschätzung gemäß IPSS und IPSS-R und hilft bei der Therapieentscheidung.7, 8
Molekulargenetische Untersuchungen sind zum Beispiel bei MDS mit normalem Karyotyp
oder Niedrig-Risiko-MDS besonders hilfreich, um die Prognose besser einschätzen zu
können, so Haase. In einigen Fällen können Mutationsanalysen aus dem Knochenmark oder
peripheren Blut sogar die einzigen Hinweise auf ein MDS liefern.
Was können FISH und FCM leisten?
Die FISH-Analyse an angereicherten CD34+-Zellen aus dem Blut kann bei MDS eine
wertvolle Ergänzung für Diagnostik, Verlaufskontrollen und Prognoseabschätzung sein. Sie
ist verlässlich und sensitiv. Das Verfahren sei jedoch kein Ersatz für eine
Chromosomenbänderungsanalyse (CBA) aus dem Knochenmark, betonte Haase. Eine
derartige FISH-Analyse hat die folgenden Vorteile: Blut lässt sich leichter gewinnen als
Knochenmark, eine zytogenetische Auswertung ist möglich, wenn es kein bzw. schlecht
auswertbares Knochenmark-Material gibt, es werden keine sich teilenden Zellen benötigt und
sequenzielle Analysen sind engmaschig durchführbar.
Die Ergebnisse einer ersten Pilotstudie und auch die Zwischenauswertung der deutschen
CD34-FISH-Studie sind überzeugend:9,10 Bei der Auswertung von insgesamt ca. 17.000
FISH-Sonden bei annähernd 400 Patienten waren 95 Prozent der Analysen erfolgreich, die
Sensitivität war vergleichbar mit der Chromosomenbänderungsanalyse. Allerdings wurden 10
Prozent der aberranten Fälle mit alleiniger FISH-Analyse übersehen, sogar 14 Prozent mit
alleiniger CBA. Die kombinierte Analyse erhöhte die Nachweisrate um 8 bis 10 Prozent.
Zudem zeigte sich in einer weiteren Auswertung, dass dieses Verfahren auch für
Verlaufskontrollen interessant ist: Karyotyp-Evolutionen sind häufig und signifikant mit
einem Übergang in eine AML assoziiert. Diese können mittels FISH-Analyse frühzeitig
aufgedeckt werden und einen Progress zytogenetisch detektieren, der klinisch noch gar nicht
relevant geworden ist.11
Die Flow-Zytometrie (FCM) bietet einen weiteren wichtigen Beitrag zur Diagnostik: Sie kann
einen Teil eines integrierten Befundes aus Klinik, Zytomorphologie, Histologie und FISH
bilden, so Dr. Uta Oelschlägel, Dresden. Laut WHO ist das Verfahren dann einzusetzen, wenn
anhaltende unklare leichte Zytopenien vorliegen.1 FCM kann bei unklaren Fällen wie zum
Beispiel Zytopenien ohne eindeutige Dysplasien sowie zur Unterscheidung von uni- und
multilinearen Dysplasien helfen. Sie kann als prädiktiver Parameter für das Ansprechen auf
ESA (erythropoietic stimulating agents) und demethylierende Substanzen sowie als
Prognoseparameter besonders bei Niedrigrisiko-MDS dienen.12–14 Es gibt aktuell eine ganze
Reihe an Flow-Scoring-Systemen mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Spezifitäten. Die
wichtigsten, die in Zusammenarbeit mit der ELN seit 2009 weiterentwickelt werden, sind der
Ogata- und der Wells (FCSS)-Score. Der Wells (FCSS)-Score untersucht vor allem
Veränderungen der Antigenexpression der myelo-monozytären Zellreihe, der Frequenz und
der Abnormalitäten des Progenitorzell-Kompartimentes. Der Ogata-Score betrachtet fast
ausschließlich Veränderungen der myPC, der Frequenz und Abnormalitäten des
Progenitorzell-Kompartimentes. Beim Screening nach Ogata sollten, so Oelschlägel,
mögliche dysplastische Veränderungen der Myelo-/Monopoese und Erythropoese mit in die
Untersuchung aufgenommen werden. Andere Ursachen für Zytopenie und Dysplasie sollten
ausgeschlossen werden.
Aktuell wird in Zusammenarbeit mit der ELN ein kombinierter FCM-Score entwickelt, der
dann myPC, Myelo-, Mono- und Erythropoese miteinbezieht.
Neue Entwicklungen in der Therapie der MDS
Die einzig kurative Option bei MDS ist eine Stammzelltransplantation. Das
Therapiemanagement von überwiegend älteren MDS-Patienten mit Komorbiditäten ist jedoch
komplex und nicht ohne Risiken. Eine Transplantation kommt daher nur für wenige Patienten
in Betracht und die Entscheidung sollte immer individuell und unter Berücksichtigung des
Faktors Lebensqualität gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden, so die
übereinstimmende Meinung der Experten.
Aufgrund der in den letzten Jahren gewonnenen molekularen Erkenntnisse konnten jedoch
verschiedene Therapieansätze entwickelt werden, die den Krankheitsverlauf modulieren, ohne
kurativ zu sein. Die demethylierende Substanz Azacitidin gilt bei Hochrisiko-MDS-Patienten
heute als Standardtherapie, betonten übereinstimmend sowohl PD Dr. Andrea Kündgen,
Düsseldorf, PD Dr. Katharina Götze, München, als auch Prof. Dr. Wolf-Karsten Hofmann,
Mannheim. Für MDS-Patienten mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko mit isolierter 5qDeletion und low bis intermediate IPSS stellt seit rund einem Jahr eine Behandlung mit der
immunmodulierenden Substanz Lenalidomid eine wirksame Option dar.
Doch auch unter diesen Substanzen kann es im Verlauf irgendwann zu einem Progress der
Erkrankungen kommen. Um zu eruieren, welche weiteren Behandlungsoptionen in einer
solchen Situation infrage kommen, werden aktuell einige Substanzen mit durchaus
vielversprechenden Ergebnissen untersucht, berichtete PD Dr. Gesine Bug, Frankfurt.
Klinische Studien laufen zum Beispiel mit PLK-Inhibitoren, Multikinase-Inhibitoren, IDH2Inhibitoren und Deacetylase-Inhibitoren:2
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PLK-Inhibitoren sollen die in malignen Zellen gesteigerte Aktivität der Polo-likeKinasen (PLK), die an sich nicht onkogen ist, hemmen. Es sind einige PLKInhibitoren in der klinischen Entwicklung. So wird zum Beispiel Volasertib (BI6727)
als selektiver PLK1- und PLK3-Inhibitor in Kombination mit Azacitidin in einer
Phase-II-Studie getestet.
Multikinase-Inhibitoren richten sich gegen Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und
AKT, die einen wichtigen Knotenpunkt onkogener Signalwege bei myeloischen
Neoplasien darstellen. In klinischen Studien zeigte zum Beispiel Rigosertib, das PI3K,
PLK1 und AKT hemmt und ein effektiver Mitose-Inhibitor ist, bei Versagen von
demethylierenden Substanzen ein Knochenmarkansprechen und ein verbessertes
Überleben.
IDH2-Inhibitoren richten sich gegen ein bei myeloischen Erkrankungen mutiertes
IDH2-Protein. Mutiertes IDH2 führt zu einer Akkumulation des Onkometaboliten 2HG, verändert den Methylierungsstatus wichtiger Gene und beeinflusst den
Krankheitsverlauf negativ. Der erste orale selektive IDH2-Inhibitor AG-221 wurde in
einer Phase-I-Studie bei AML-Patienten (Therapie-refraktär oder Rezidiv), MDSPatienten sowie älteren therapienaiven AML-/MDS-Patienten getestet. Nach den
ersten Ergebnissen „scheint AG-221 eine extrem wirksame Substanz zu sein“, betonte
Bug. Es führte bei relativ guter Verträglichkeit zu einer kompletten 2-HG-Depletion
und einem schnellen und anhaltenden Ansprechen (komplette Remission) bei AML
und MDS.
Deacetylase-Inhibitoren könnten bei Hochrisiko-MDS und AML-Patienten nach
allogener Stammzelltransplantation hilfreich sein.
In der Summe sind somit nicht nur die Erkrankung und die Diagnostik komplex, sondern auch
die Möglichkeiten der Therapie – dies haben die Expertenbeiträge beim MDS-Forum auch in
diesem Jahr erneut gezeigt. Der Blick in die Zukunft bleibt dabei positiv: Mit den bereits
etablierten sowie weiteren experimentellen Behandlungsformen deutet alles darauf hin, dass
ein Großteil der Patienten künftig von neuen Therapieoptionen profitieren kann und in einigen
Fällen auch die Aussicht auf eine dauerhafte Heilung besteht.
www.mdsdiagnosis.com
Aktuelle Informationen zu Diagnostik und Prognose der MDS, virtuelle Trainingsmodule,
Patientenprofile, interessante Vorträge und mehr findet man unter www.mdsdiagnosis.com.
Die Seite wird von einem internationalen MDS-Experten-Komitee begleitet und moderiert.
Über das MDS-Forum
Die 5. MDS-Tagung wurde von der Berliner GMIHO GmbH – Gesellschaft für Medizinische
Innovation – Hämatologie und Onkologie veranstaltet. Die klinische Forschungsgesellschaft
unterstützt forschende Ärzte bei ihren wissenschaftlichen Projekten und organisiert
Expertenforen für den Wissensaustausch, damit medizinische Innovationen schneller
angewendet werden können. Unterstützt wird das MDS-Forum durch die Celgene GmbH,
München.
Die FAB (French-American-British)-Klassifikation
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RA = refraktäre Anämie
RARS = refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
RAEB = refraktäre Anämie mit Exzess an Blasten
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CMML = chronische myelomonozytäre Leukämie
RAEB-T = RAEB in Transformation
Literatur
1. Swerdlow S et al. WHO Classification of tumours of Haemotopoietic and Lymphoid
Tissues. 2008
2. TumorDiagnostik & Therapie 2014;7:371–440.
3. Bejar R et al. Blood 2014:124: 2793–2803.
4. Papaemmanuil E et al Blood 2013;122:2943–2964.
5. Medyouf H et al. Cell Stem Cell 2014;14:824–837.
6. Malcovati L et al. Blood 2013;122:2943–2964.
7. Valent P et al. Eur J Clin Invest 2009;39:548–553.
8. Vardmann LW et al. Blood 2009;114:937–951.
9. Braulke F et al. Leuk Res 2010;34:1296–1301.
10. Braulke F et al. Leuk Res 2013;37:900–906.
11. Braulke F et al. 12th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
12. Van den Loosrecht AA et al. Blood 2008;111:1067–1077.
13. Van den Loosrecht AA et al. Haematologica 2009;94:10124–10134.
14. Westers TM et al. Leukemia 2012;26:1730–1741.