Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau
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Prävention und Therapie der Osteoporose: Was gibt es Neues? Dr. Katharina Schiessl Klinik für Reproduktions-Endokrinologie UniversitätsSpital Zürich Osteoporotische Frakturen Klassische Frakturorte: Hüfte (Schenkelhals) Wirbelsäule Vorderarm (Radius) Proximaler Humerus Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe) Wirbelfrakturen Hüftfrakturen Vorderarmfrakturen Alter (Jahre) Veränderung der Knochenmasse im Verlauf des Lebens Aufbau der max. Knochenmasse Maximale Knochenmasse Knochenverlust Menopause Aufbau > Knochenmasse Abbau Abbau > Aufbau Alter (Jahre) 1. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–3325 2. Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163–176. 3. Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871–879. 4. Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965–1973. 5. Sambrook P et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7:445–457. 6. Weaver CM et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206–208. Knochenmodellierung durch Auf- und Abbau Osteoklast Osteoblast • Osteoklasten resorbieren älteren oder • Osteoblasten bilden neuen Knochen nach der Resorption durch die Osteoklasten beschädigten Knochen Form follows function (Julius Wolff 1836-1902) Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261. Knochen-Remodelling Hämatopoetische Stammzellen Mesenchymale Stammzellen Monocyte Präosteoklast Präosteoblast Bone-lining cell Osteoklast Osteoblast Osteozyt Makrophage Osteoid Neuer Knochen Alter Knochen Ruhe Resorption Umwandlung Formation Mineralisation Ruhe Entwicklung Osteoblast-Osteozyt Exprimierte Marker Bonewals L. Journal of bone and Mineral Research 201;26(2):229-38; Oester M et al. Calcif Tuss Int 2010,87:99 Knochenstabilität Ca. 80% des adulten Skelettes besteht aus kortikalem, ca. 20% aus trabekulärem Knochen Trabekulärer Knochen Kortikaler Knochen = + Knochendichte Knochenqualität Knochenstabilität Einflussfaktoren Genetik Ernährung • • • • Vitamine und Mineralien Protein Mangelernährung Schadstoffe Lebensführung (lifestyle) • Noxen (Alkohol, Nikotin) • Bewegung Hormonelle u. metabolische Faktoren WHO Fracture Risk Assessment Tool Evaluiert das 10-Jahres-Frakturrisiko auf der Basis epidemiologischer Daten für verschiedene Länder http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=en Vorangegangene Frakturen (Wirbelfrakturen) Signifikante Risikofaktoren • • • • • • Alter Geschlecht Tiefer BMI Familienanamnese Rauchen Alkohol Sekundäre Ursachen Vorangegangene Frakturen Relative Zunahme des Frakturrisiko (%) Relative Risikozunahme bei Patienten mit vorgängiger Fraktur Alter (Jahre) • Eine Fraktur kann das Risiko für eine erneute Fraktur verdoppeln1 • Eine Wirbelfraktur vervierfacht das Risiko für eine erneute Wirbelfraktur2 Kanis JA et al. Bone 2004;35:375–382. 2. Klotzbuecher CM et al. J Bone Min Res 2000;15:721–739. Frakturen erhöhen das Mortalitätsrisiko Mortalitätsraten von Frauen mit Fraktur vs. gesunde Population in Abhängigkeit des Alters Patienten mit vorgängier Fraktur Mortalitätsrate/ 100 Personen-Jahre Gesunde Population Alter (Jahre) Eine weitere Fraktur ist mit einer zusätzlichen/weiteren Erhöhung des Mortalitätsrisikos während der nächsten 5-10 Jahre verbunden Bliuc D et al. JAMA 2009;301:513–521. Vorausgegangene Fraktur: im Erwachsenenalter spontan oder als folge eines inadäquaten Traumas Glukocortikoide: derzeit oder früher während mindestens 3 Monaten oral ≥ 5mg Prednisolon-Äquivalent Rheumatoide Arthritis muss bestätigt sein, Arthrose wäre Schutzfaktor Sekundäre Osteoporose bei Vorhandensein von • • • • • • Typ I Diabetes Osteogenesis imperfecta Hyperthyreose langjährig unbehandelt Hypogonadismus/frühe Menopause Chronische Mangelernährung/Malabsorption Chronische Lebererkrankung Knochendichte: DEXA Referenzmessung, Schenkelhals absoluten Wert in g/cm² oder T-score, wenn nicht durchgeführt: leer lassen Antwort unbekannt: nein eingeben Wichtig: Nur bei unbehandelten PatientInnen einsetzbar Nur ausgelegt für PatientInnen 40-90 Jahre Berücksichtigt ethnische Minderheiten (ausser USA) nicht Unterschätzt Situation bei frühen Wirbelkörperfrakturen Berücksichtigt nicht Knochendichte Wirbelsäule Dosiseffekt Nikotin, Alkohol, Glukokortikoide nicht erfasst (Bei tiefer oder hoher Exposition wird Effekt über- oder unterschätzt) Stürze nicht berücksichtigt Wie lange dauert es bis zur Fraktur? Frauen ohne Osteoporose, Hüft- oder Wirbelfraktur ≥67y 15 Jahre follow up mit DXA Adjustiert nach Alter, BMI, Östrogeneinnahme, Fraktur >50, Rauchen, orale Glucocorticoide, Rheumatoide Arthritis Ausschluss bei Biphosphonaten, Calcitonin, Raloxifen Endpunkt: 2% der Frauen haben Hüft- oder Wirbelfraktur Normaler BMD (T-score ≥-1): Leichte Osteopenie (T-score -1.01-1.49): Mittlere Osteopenie (T-score -1.5-1.99): Fortgeschr. Osteopenie (T-score -2-2.49): > 20 Jahre ~14 Jahre ~ 5 Jahre ~ 5 Jahre Gourlay et al. ASBMR 2011, 1059 Ernährung Proteine Täglich fettarme Produkte bevorzugen bei Übergewicht Empfohlene Tagesmenge: 0.8-0.9 g/kgKG ≈ 52-58g bei 65 kg ≈ 60-68g bei 75 kg Proteine Vitamin D 25-OH-D Blutspiegel: Normalbereich >20 μg/l Empfohlen: >30 μg/l Kontrolle bei Adipositas BMI >35 Lichtmangel Hohes Alter, Heimbewohner Epilepsie Chronische Störungen • • • • Niereninsuffizienz Entzündl. Darmerkrankung Exokrine Pankreasinsuffizienz Z. n. Magenresektion Vitamin D Mangel korreliert mit MS-Inzidenz und Auftreten maligner Tumore (Kolon, Mamma) Cave: Hauteigene Kapazität zur macht anfälliger für bakterielle und virale Erkrankungen Vitamin D-Produktion im Alter korreliert mit Insulinresistenz und nimmt Bluthochdruck-Risiko Vitamin D-Polymorphismus-Träger um das 4fachehaben ab! erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen Einnahme korreliert mit niedrigerer Inzidenz an Rheumatoider Arthritis und Diabetes mellitus Typ I Kann Vitamin D Stürze verhindern? Studie doppelblind placebokontrolliert 2003-8 N=2256 Frauen ≥ 70y mit hohem Frakturrisiko (Hüfte) in Australien 500.000 IE Cholecalciferol jeden Herbst/Winter über 3-5 Jahre Sturzrate vor allem in ersten drei Monaten hoch 15 % mehr Stürze und 26 % mehr Frakturen als Placebogruppe Sanders, K. M. et al. JAMA 2010;303:1815-1822 Führt zuviel Kalzium zu Verkalkung? Metaanalyse Studiendaten 1966-2010: 15 Studien Kumulative Inzidenz Myokardinfarkt, Insult, plötzlicher Tod oder Mischung aus diesen sowie Tod während Behandlung Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691 Hypothese: Erhöhter Kalziumspiegel führt zu Gefässverkalkung und in Folge zu CVD Problem: Mechanismus bisher nur für Patientinnen mit chronischem Nierenversagen nachgewiesen Ereignisserfassung war nicht Studienendpunkt, sondern wurde über Eigenberichte, Klinikeinweisungen und Totenscheine erfasst Adjustierung bezüglich Risikofaktoren (KHK, Nikotin, Lipidspiegel, Hypertonie) nicht möglich, da Daten bei der Hälfte der Studien fehlten Keine Einzelstudie erbringt signifikantes Ergebnis Keine Konsequenz für den Praxisalltag, ausser • Vermeidung exzessiv hoher Dosen • Einbezug der Aufnahme über die Ernährung Referenzwerte Einnahme von Kalzium und Vitamin D - Institute of Medicine Kalzium mg/d empfohlen Obergrenze Vitamin D mg/d empfohlen Obergrenze 14-18 Jahre 1300 3000 600 4000 19-30 Jahre 1000 2500 600 4000 31-50 Jahre 1000 2500 600 4000 51-70 Jahre w 1200 2000 600 4000 > 70 Jahre 1200 2000 800 4000 Lebensabschnitt Ross AC eta al. J Clin Endocinol Metab 2011;96:53-8 Die bewegte Frau Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose Cochrane Neu-Analyse 2011: 43 Studien, 4320 postmenopausale Frauen Statisches Gewichtseinwirkung (z.B. Einbeinstand) Dynamische gewichtsbelastete Bewegung (Walking, Tai Chi) Dynamische forcierte gewichtsbelastete Bewegung (Jogging, Tanzen, Langlauf, Vibrationsplattform) Gewichtsentlastetes Training (wenig Gewicht, viele Wiederholungen) Forciertes gewichtsentlastetes Training (progressiver Widerstandsanstieg) Kombinationen Howe TE et al. Cochrane Library 2011 Bewegung als Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose Effektivste Massnahme bezüglich Knochendichtezunahme: Schenkelhals: Forciertes gewichtsentlastetes Training Wirbelsäule: Kombinationen Nachbeobachtungszeit für Frakturauswirkungen zu kurz Insgesamt erlitten 11 Frauen ohne Bewegungstherapie versus 7 Frauen mit Therapie eine Fraktur Howe TE et al. Cochrane Library 2011 Was ist mit der Power Plate? Hypothese: Vibrationstherapie als Prophylaxe und Therapie Osteoporose oder Stürze Daten unklar Kanadische Studie mit postmenopausalen Frauen zeigte nach 1 Jahr power plate Therapie keinen Vorteil, sondern sogar Nachteile (?) Reviews zeigen geringen Anstieg der Knochendichte Theiler 2011, mündliche Kommunikation von Ergebnissen ASBRM Bewegung tgl. 30 min, mittlere Intensität, am besten im Freien Walken, Wandern, Tanz, Tai-Chi, Gymnastik, Skilanglauf, Krafttraining Zusatznutzen: Muskelkraft, Gleichgewicht, Kognition, Koordination Diagnostik: wer und wann? Knochenscreening Fehlende Evidenz für den Effekt von Screening auf Frakturverhütung (keine randomisierten kontrollierten klinischen Studien, 1 Beobachtungsstudie positiv) Klarer Zusammenhang zwischen BMD und Frakturwahrscheinlichkeit Empfehlungen: Evaluation aller > 50 Jahre auf Risikofaktoren mit einem entsprechend validen Tool (z.B. FRAX) BMD Frauen ≥ 65, Männer ≥ 70 Jahre oder bei Risikofaktoren ACPM (American College of Preventive Medicine) Am J Prev Med 2009:36;366-75 Indikation zur Diagnostik Frauen, Alter in Jahren Orale Glucocorticoide >5mg Prednisolonäquivalent >3Monate < 50 50-60 >60 + + + + + Evidenzgrade: Cushingsyndrom + + + Primärer Hyperparathyreoidismus + + + + + A = randomisierte, kontrollierte Studien Eignung nachgewiesen B = mindestens eine quasi-experimentelle Studie Eignung bedingt belegt C = mindestens eine nicht-experimentelle Studie Eignung wahrscheinlich D = Expertenmeinung Eignung begründet vermutet Nichtvertebrale Fraktur >50 Jahre + Einzelfallentscheidung Aromatasehemmertherapie + Rheumatoide Arthritis + Untergewicht + Glitazontherapie + Nikotin >10 Zigaretten/die + Multiple Stürze (>1x in 12 Monaten) + Immobilität + Proximale Femurfraktur eines Elternteils + Diabetes mellitus Typ 1 + TSH-Wert <0,3 mU/l + Wirbelfraktur Hypogonadismus, Menopause <42 Jahre Nach Leitlinien SVGO 2010 Prophylaxe Tägliche Osteoporoseprophylaxe: Mindestens 3 Portionen Milch und –produkte über den Tag verteilt Ergänzen mit kalziumreichem Mineralwasser und Gemüse, fettreichem Fisch Mindestens 2-3 x wöchentlich 10 Minuten Sonneneinstrahlung Arme+Beine oder Hände+Arme+Gesicht Regelmässige Bewegung Vermeiden von Nikotin, übermässigem Alkoholund Kaffeegenuss Vermeiden von Untergewicht BMI <20 Therapie Wann therapieren? Medikamentöse Therapie, wenn absolutes 10-Jahres-Frakturrisiko (FRAX) entsprechend dem einer Gleichaltrigen mit prävalenter Fraktur T-Score LWS oder Femur (Hals oder total) im osteoporotischen Bereich Nach: SVGO Leitlinien 2010 Therapieprinzipien Antiresorptiv Östrogen, SERM Biphosphonate Denosumab (Calcitonin) Anabol Parathormon Sklerostin-Antikörper OSTEOKLAST OSTEOBLAST Osteoporosetherapie und ihre Ansatzpunkte an Osteoklasten/Osteoblasten. Src: eine «non-receptor»-Protein-Tyrosin-Kinase, ClCN7: Chloride channel 7, JNK: c-JunN-terminale Kinasen, TRAF2: Tumour-necrosis-factor-(TNF-)Rezeptor-assoziierter Faktor 2, RANKL: Rezeptor-Aktivator des nukleären Faktors kB-Ligand, avb3: Integrin, E2: Östrogene, SERM: selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, SARM: selektiver AndrogenRezeptor-Modulator, hrPTH: humanes rekombinantes Parathormon, DKK1: Dickkopf-1, ein löslicher Hemmer des «wingless/int (Wnt) signaling» und der Osteoblastogenese. Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28 Östrogenrezeptormodulatoren SERMs: Raloxifen Dosierung: 60 mg täglich Zugelassen zur Prävention und Therapie der Osteoporose (T-score ≤ -1 Wirbelsäule/Vorderarm) In USA 2007 zugelassen zur Prävention bei Hochrisikopatientinnen für Mammakarzinom (Gail-Score) Östrogenrezeptormodulatoren: Raloxifen Reduziert osteoporotische Frakturen an der WS signifikant Protektiv bezüglich Mammaca Positiven Einfluss auf Lipidprofil kein endometrialer Effekt (benigne Polypen) Kein Effekt bei vorhandener Arteriosklerose Erhöht Thromboembolie-Risiko: Stopp bei Immobilisation erhöht Risiko für tödlichen Insult bei Patientinnen mit KHK Verstärkt oder induziert vasomotorische MP-Symptome Ideale Patientin: postmenopausal ohne Beschwerden 50 - 70 Jahre mit hohem Risiko für oder Zustand nach Wirbelfraktur und hohem Mammakarzinomrisiko SERM: Bazedoxifen (Conbriza®) Indikation: Prävention u. Therapie der Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Dosierung: 20 mg täglich Kein Unterschied in MammaCa-Rate Keine proliferative Wirkung auf Endometrium Erhöht signifikant Knochendichte WS u. Hüfte Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen Ansteigender Effekt bei vorbestehenden Frakturen Erhöht Thromboembolierisiko (x 5 für TVT) Verstärkt oder induziert vasomotorische Menopausensymptome Augenblicklich Phase III- Studie in Anwendung mit Östrogen Gallagher et al. ASBRM 3011, 1133 Regulierung des Knochenumbaus durch RANK/Ligand/Osteoprotegerin- Wirkmechanismus RANK Ligand Signalprotein TNF-Superfamilie RANK receptor activator of nuclear factor kB Osteoklasten Vorläuferzellen OPG Osteoprotegerin (Protein) Differenzierter Osteoklast Verminderter Östrogenspiegel Aktivierter Osteoklast Osteoblasten Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635. Vermehrter Knochenabbau Menopause-bedingter Abfall des Östrogenspiegles führt zu einem RANK LigandAnstieg und erhöhtem Knochenabbau Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495. Denusomab (Prolia®) Humaner monoklonaler AK gegen RANKL Senkung vertebraler, nonvertebraler und Hüftfrakturen Linearer Anstieg der Knochendichte unter 8 Jahren Therapie Schnelle Abnahme der Knochenresorptionsmarker (1 Monat), langsamer der Knochenformationsmarker (6Monate) NW selten: Ekzeme, Blähungen, Weichteilinfektionen Wirkung reversibel: 6-12 Monate nach Absetzen Surrogatmarker wieder auf oder über Ausgangsniveau Anwendungsdauer und Frakturrate nach Absetzen unklar Kränzlin, Meier Swiss Medical Forum 2011;11(3):21-28 Plastizität des Knochens Geringere Knochenumbau bedingt nicht unbedingt besseren Knochen, da verstärkte Mineralisation und älteres Kollagen Wirkmechanismus Biphosphonate Drei Wirkmechanismen in Diskussion: Hohe Bindungsaffinität zu Kalzium-Phosphatkristallen des Knochens Baron et al . Bone 2011; 48(4):677-92 NW Biphosphonate Kieferosteonekrose • V.a. Krebspatienten, 1-2% • Therapiepause 6 Wochen vor kieferchirurgischen Manipulationen Nierentoxizität • Transsiente Kreatininerhöhung • Nierenfunktionsprüfung vor jeder Infusion Vorhofflimmern? • Metaanalyse 2010 keine Signifikanz Ösophagitiden, hämorrhagischen Ulzerationen • Einnahmehinweise morgens nüchtern mit 200 ml Wasser, 30 min nicht mehr hinlegen Atypische Femur-Frakturen ohne adäquates Trauma bei verdickter Kortikalis ? Biphosphonate und atypische Femurfraktur Keine Risikoerhöhung (Black et al. NEJM 2010) Task force American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR): mögliche leichte Risikoerhöhung, beobachet weiter Schwedische Studie Nationales Patientenregister 12777 Frauen >55 Jahre mit SH-Fraktur 2008 bei 59 Diagnose atypische Femurfraktur, davon 46 (78%) unter Biphosphonaten absolutes Risiko jedoch so klein, dass Nutzen überwiegt (Schilcher et al. NEJM 2011;364:1728-37) Biphosphonate Prolongierte Wirkung durch Inkorporation in Knochen Patientinnen, die nach 3 Jahren Therapie keinen wesentlichen Erfolg mit Anstieg der Knochendichte zeigen, haben nach Absetzen erhöhte Frakturrate vertebral Nach 5 Jahren Therapie kein wesentlicher Benefit mehr durch Prolongieren Funktion Osteoklast Protease, die von Osteoklasten sezerniert wird und dem Kollagenabbau dient Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21 Cathepsin K Funktionsverlust Cathepsin K führt zum fehlenden Abbau von Kollagenmatrix bei weiter funtionierender Demineralisation ►vermehrte Knochenmasse von verminderter Stabilität Knock-out Mäuse haben verminderten trabekulären Knochen Mutationen führen zur Pyknodysostose (Kleinwuchs, Veränderungen Gesichtsschädel, Spondylolysen WK) prominentes Beispiel: Henri de Toulouse-Lautrec Neuentwicklung: Antagonisten • Odanacatib in Phase III Studie: BMD steigt wie bei Biphosponaten, aber es steigt auch die Neuformation (inzwischen 5jahresdaten) • ONO-5334: Daten unterscheiden sich zu obigem Antagonisten Motyckova, Fischer.Curr Mol Med 2002;2(5):407-21 Clopidogrel (Plavix®) In vitro Hemmung der Osteoblastenfunktion Mausmodell: negativen Effekt auf trabekulären Knochen, nicht auf Kortikalis Klinische Bedeutung unklar Brandao-Burch A et al. ASBRM 2010; Orris I et al. ASBRM 2011 Und was jetzt wann? Therapieentscheid nach individueller Risikosituation (FRAX + weitere Faktoren) HT bis 60y oder 7-10 Jahre postmenopausal Dann SERM bis ca. 65-70 Jahre (Insultrisiko!) Denosumab jederzeit, bis ins hohe Alter Biphosphonate jederzeit, aber begrenzt auf 5 Jahre Parathormon altersunabhängig, ev. in Kombinationen Und immer dabei: individuell angepasste Bewegung!
