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Themenschwerpunkte 1. Therapie-Start 2. Antiretrovirale Therapie 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 4. Prävention 5. Neue Substanzen www.hivandmore.de 1. Therapiestart und -strategien 1.1. When to start - Hintergrund: Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080 1.1.1. SMART/ACTG384: Emery; WEPEB018, Robbins; WEPEB080 1.1.2. ATHENA: van Sighem et al.; WEPEB016 1.1.3. HOPS: Lichtenstein, MOPEB016 1.1.4. INSIGHT (Startdesign): Neaton; MOSY202 1.2. SMART: weitere Ergebnisse www.hivandmore.de When to Start Warum früher anfangen? In Kohortenstudien Hinweis auf erhöhtes Risiko von AIDS/Tod auch im CD4 Stratum 350-500/µl (UKCHIC, CASCADE) Erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Non-AIDS Ereignissen auch in hohen CD4 Strata Reduktion des Transmissionsrisikos Bessere Verträglichkeit und Convenience aktueller Therapieregime ACTG384: Normalisierung der CD4/CD8 Ratio nur bei Therapiestart >350/µl mod. nach Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Klinische Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) Subanalyse der SMART Studie Einschlusskriterium: Patienten ART-naiv (n=251) oder ARTPause >6 Monate (n=227) bei Baseline Endpunkte: Opportunistische Infektionen, schwerwiegende Non-AIDS Ereignisse, Tod mod. nach Emery; WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ATHENA-Studie Subanalyse: CD4 <350/µl vor ART-Start assoziiert mit höheren Risiko der Krankheitsprogression 3.111 HIV-Patienten mit ED zwischen 1998 and 2005 (davon 2.402 (77,2%) mit ED nach Jahr 2000) mit >200 CD4/µl und ART-naive aus ATHENA Kohorte. Hazard ratios (HR) assoziiert mit Krankheitsprogression CD4 200-350 1,5 0,9-2,5 0,09 350-500 1,1 0,6-1,8 0,8 ≥500 1 (ref) AIDS/Tod Risiko ist höher bei Patienten, die bei Therapie-Anfang zwischen 200-350 CD4 hatten. Diese Daten geben Anlass, den optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer HAART erneut zu überdenken. mod. nach van Sighem et al.; WEPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de SMART Studie: Erhöhtes Risiko klinischer Ereignisse bei verzögertem Therapiebeginn (CD4<250/µl) DC* Gruppe VS** Gruppe HR (DC/VS) verzögert vs. früh n Rate n Rate (95% KI) p-Wert OI oder Tod 15 4,8 4 1,1 4,4 (1,5-13,2) 0,009 OI 11 3,5 3 0,8 4,4 (1,2-15,8) 0,02 schwerwiegende Non-AIDS-Ereignisse 12 3,9 2 0,5 7,1 (1,6-31,5) 0,01 composite Endpunkt 21 7,0 5 1,3 5,1 (1,9-13,5) 0,001 *DC: drug conservation **VS: viral suppression mod. nach Emery WEPEB018; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ...mehr Evidenz für den früheren Therapiestart Aktivierung des Gerinnungssystems (D-Dimere) mit viraler Replikation und erhöhter AIDS- und Non-AIDS-Ereignisrate assoziiert (SMART-Substudie1) Weniger Nuke-Toxizität bei Therapiestart mit höherer CD4-Zellzahl2 mod. nach. 1Neaton, MOSY202 und 2Lichtenstein, MOPEB016; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Rationale für eine randomisierte Studie zum Therapiestart Non-AIDS Endpunkte in weniger als 30% der großen Kohorten erfasst1 Nicht messbarer Bias und Confounder in Kohorten Unvollständige Erfassung und Verifikation der Endpunkte durch passives Follow-Up in Kohorten Laufende randomisierte Studien erfassen meist keine Non-AIDS Endpunkte 1Ledergerber, INSIGHT-DAIDS Workshop, July 2007 mod. nach Neaton; MOSY202; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Brauchen wir eine prospektive randomisierte Studie zum Therapiestart? HIV-infizierte Patienten CD4-Zellzahl >500/µl Frühe ART-Gruppe Verzögerte ART-Gruppe sofortiger ART-Start ART erst bei CD4-Zellzahl <350/µl oder Symptomatik n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie Studienbeginn 2008 Multinationale Studie (auch Deutschland) INSIGHT Study Team, Copenhagen mod. nach. Neaton; MoSy202; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Weitere Ergebnisse der SMART-Studie Pneumonie: Erhöhtes Risiko in DC Arm (drug conservation) vs. VS Arm (viral suppression)1 HIV koinfizierte Patienten (HBV u./o. HCV) haben eine erhöhte Sterblichkeit durch non-OIs in DC Arm (drug conservation) vs. nicht koinfizierte HIV Patienten2 mod. nach. 1Gordin et al., MOPEP100 und 2Tedaldi et al., TUAB20; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de 2. Klinische Studien 2.1. PREDICT-1: 2.2. SHARE: 2.3. BICOMBO: 2.4. TITAN: 2.5. ALERT: 2.6. BOLD100: 2.7. Blips: Mallal et al.; WESS101 Elion et al.; WEPE033 Martinez et al.; WESS102 Valdez-Madruga et al.; TUAB101 Smith et al.; WEPEB023 Blick et al.; WEPEB040 Garcia-Gasco et al.; WEPEB083 www.hivandmore.de Studie CNA106030 (PREDICT-1) Ziel: Validierung des klinischen Nutzens der prospektiven HLA-B*5701 Untersuchung vor Abacavir-Gabe Hypothese: Verminderung der Rate an klinisch vermuteter HSR: immunologisch bestätigter HSR: - 50% (8% → 4%) - 80% (5% → 1%) 1.956 Patienten aus 19 Ländern (239 aus Deutschland) kein HLA Test Abacavir Therapie (Kontrollarm) Abacavir naiv n=1.956 doppelblind randomisiert HLA-B*5701 Test (Screeningarm) mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Ausschluss HLA-B*5701 positive Pat. Abacavir Therapie www.hivandmore.de Co-primäre Endpunkte Inzidenz klinisch vermuteter Abacavir HSR (90% Power) Inzidenz immunologisch bestätigter (klinische Diagnose plus positiver epikutaner Patch-Test) Abacavir HSR (>90% Power) Im Falle eines signifikanten Unterschieds für die co-primären Endpunkte zwischen den Armen wird davon ausgegangen, dass die Studie definitiv den klinischen Nutzen des HLA-B*5701 Screenings als Maßnahme zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem HSR Risiko belegt. mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Patienten Disposition Kontrollarm Start ABC Therapie ITT, n=976 ITT(E), n=913 Screeningarm Start ABC Therapie Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=847 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=842 randomisiert ITT, n=1.956 ITT, n=980 ITT(E), n=859 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=54 Auswertbar für klinisch vermutete HSR ITT(EV1) n=803 Auswertbar für immunologisch bestätigte HSR ITT(EV2) n=802 Ausschluss HLA-B*5701 pos. n=1 ITT(EV1): Randomisierte Patienten, die min. 41 Tage lang eine Abacavir-haltige Therapie erhielten vor dem Kontrollbesuch zu Woche 6 oder die die Therapie aufgrund eines klinischen Verdachts auf HSR beendeten. ITT(EV2): Patienten aus ITT(EV1) ohne diejenigen, bei denen trotz eines klin. Verdachts auf HSR kein Patch-Test durchgeführt wurde. mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Co-Primäre Endpunkte: Klinisch vermutete und immunologisch bestätigte HSR 9 p<0,0001 8 Kontrollarm, kein HLA-B*5701 Screening Prospektives HLA-B*5701 Screening Inzidenz in % 7 6 5 p<0,0001 4 3 2 1 7,8% 2,7% 0% (23/842) (0/802) 3,4% (66/847) (27/803) 0 Klinische vermutete HSR Immunologisch bestätigte HSR HSR-Rate in Plazebo-Studien ca. 3% mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Co-Primäre Endpunkte: Immunologisch bestätigte HSR Multivariate Analyse Odds Ratio (95% KI) p-Wert Prospektive Testung vs. Kontrolle 0,03 (0,00-0,18) p<0,000001 Kaukasisch vs. nicht-kaukasisch 4,21 (0,67-175,5) p=0,1139 ART naiv vs. vorbehandelt 1,20 (0,31-3,82) p=0,6637 Start neuer NNRTI (ja vs. nein) 1,45 (0,22-6,49) p=0,5693 Gleichzeitige PI Tx (ja vs. nein) 1,05 (0,39-2,79) p=0,9123 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Sekundäre Endpunkte: Spezifität, Sensitivität, PPV und NPV des HLA-B*5701 Screenings für immunologisch bestätigte HSR Immunologisch bestätigte HSR Keine immunologisch bestätigte HSR Gesamt HLA-B*5701 positiv 23 25 48 HLA-B*5701 negativ 0 794 794 Gesamt 23 819 842 Prävalenz HLA-B*5701: 5,7% Spezifität: Sensitivität: 794/819 = 96,9% 95% KI (95,5%, 98,0%) 23/23 = 100% 95% KI (85,2%, 100,0%) PPV*: NPV**: 23/48 = 47,9% 95% KI (33,3%, 62,8%) 794/794 = 100% 95% KI (99,5%, 100,0%) mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 * positiver prädiktiver Wert ** negativer prädiktiver Wert www.hivandmore.de Implikation des prospektiven HLA-B*5701 Screenings* 100 ABC-naive Patienten 94 HLA-B*5701 negativ sehr geringes Risiko einer HSR klinische Überwachung weiterhin erforderlich 6 HLA-B*5701 positiv 2x wahrscheinlich keine HSR 4x wahrscheinlich klin. Diag. HSR * basierend auf den Ergebnissen von PREDICT-1 mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Schlussfolgerungen und Implikationen I In PREDICT-1 resultierte prospektives HLA-B*5701 Screening in einer signifikanten Reduktion des Risikos einer klinisch vermuteten HSR HLA-B*5701 Screening in PREDICT-1 eliminierte vollständig das Risiko einer im Patch-Test bestätigten HSR Angesichts dieser Ergebnisse empfiehlt GSK, dass alle ABC-naiven Patienten auf HLA-B*5701 untersucht werden, sofern dazu die Möglichkeit besteht mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Schlussfolgerungen und Implikationen II Wenn ein HLA-B*5701 Screening nicht möglich ist, können Ärzte weiterhin eine ABC-Therapie unter angemessener klinischer Überwachung initiieren HLA-B*5701 positive Patienten haben ein hohes Risiko eine ABC HSR zu entwickeln; GSK empfiehlt, dass diese Patienten kein ABC einnehmen sollten GSK weist weiterhin auf die Notwendigkeit angemessener klinischer Vigilanz im Rahmen der HIV-Behandlung hin, unabhängig von unterstützenden diagnostischen Verfahren mod. nach Mallal et al.; WESS101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de HLA-B*5701 Prävalenz mod. nach Phillips et al.; HIV/AIDS; 43:103-5; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de SHARE-Studie: Abacavir/Lamivudin mit Atazanavir/r qd: 48 Wochen Daten Einschlusskriterien: HIV RNA >5.000 cp/ml, CD4-Zellzahl: keine Einschränkungen 111 ART-naive Patienten ABC/3TC (600 mg/300 mg) ATV 300 mg + RTV 100 mg qd Bei ATV-Toxizität: FPV 1400 mg + RTV 100 mg qd + ABC/3TC qd 95 (86%) verblieben bis Woche 48 auf ABC/3TC + ATV/r mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Bei vermuteter ABC HSR: ATV 300 mg + RTV 100 mg qd + ZDV/3TC bid www.hivandmore.de SHARE-Studie: Virologisches Ansprechen 100 Anteil der Teilnehmer 80 60 40 %<50 c/ml, beobachtet 90% 20 %<50 c/ml, M=F 77% 0 0 8 16 24 32 40 48 Studien Woche Zusammenfassung: ABC/3TC qd+ATV/r qd ist bei ART-naiven Patienten virologisch und immunologisch wirksam bei guter Verträglichkeit mod. nach Elion et al.; WEPE033; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de BICOMBO: Umstellung virologisch stabiler Patienten auf ABC/3TC bzw. TDF/FTC • Stabile 3TC-haltige HAART (<50 cp/ml für >6 Monate) • 96 Wochen, geplante 48 Wochen Analyse • 18% 1st Line, 82% ≥2nd Line n=166 n=167 Umstellung auf ABC/3TC Umstellung auf TDF/FTC 7% zu Baseline auf ABC/3TC 34% zu Baseline auf TDF/3TC Primärer Endpunkt: Therapieversagen Sekundäre Endpunkte (u. a.): virologisches Versag immunologisches Ansprechen mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de BICOMBO: Therapieversagen und virologisches Versagen (≥200 Kopien/ml) über 48 Wochen Virologisches Versagen 30 30 25 25 19%* 20 15 * 13% 10 Anteil der Patienten Anteil der Patienten Therapieversagen 20 15 10 5 5 0 0 32*/167 ∆ ABC/3TC-TDF/FTC (95% KI) 5,9% (-2%, 14%) 0% 4/167 22/166 *9 Pat. mit klin. Diagnose HSR 2,4% 0/166 ABC/3TC TDF/FTC Non-inferiority nicht nachgewiesen mod. nach Martinez et al.; WESS102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 0,13% (0,05%, 6%) Non-inferiority nachgewiesen www.hivandmore.de TITAN: Vergleichsstudie DRV/r vs. LPV/r zur Wirksamkeit und Sicherheit bei vorbehandelten Patienten (48 Wochen, Phase III) Screening-Phase (4 Wochen) • Vorbehandelt, LPV-naive • VL≥1.000 Kopien/ml • Stabile HAART (≥12 Wochen) oder STI (≥4 Wochen) Behandlungsphase (96 Wochen) DRV/r 600/100 mg bid + OBR LPV/r 400/100 mg bid + OBR n=785 gescreent, 595 Patienten randomisiert und behandelt OBR=Optimized Background Regimen Primärer Endpunkt: Non-inferiority VL<400 Kopien/ml zur Woche 48 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de TITAN: Viruslast über 48 Wochen 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ITT: VL<400 Kopien/ml 71% 60% 4 8 12 16 24 36 Anteil der Patienten in % Anteil der Patienten in % ITT: VL<50 Kopien/ml 48 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 77% 67% ∆DRV/r –LPV/r: 10% (95% KI 2-17%); p=0,008 4 8 12 16 Wochen 24 36 48 Wochen DRV/r (n=289) LPV/r (n=297) mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de TITAN: Häufigste AEs (Grad 1-4) 31,9% Diarrhoe 41,8% 18,5% 20,9% Übelkeit 16,1% Rash 6,7% 12,4% Nasopharyngitis 11,1% Kopfschmerzen 11,1% 7,4% Atemwegsinfektion 10,1% 7,4% 0 20 DRV/r (n=289) LPV/r (n=297) 40 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 60 www.hivandmore.de TITAN: Anteil Patienten mit VL<50 Kopien/ml (ITT) Subgruppenanalyse mod. nach Valdez-Madruga et al.; Lancet 2007; 370: 49-58; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de TITAN: Zusammenfassung Bei vorbehandelten HIV Patienten, LPV-naive: DRV/r ist non-inferior und superior gegenüber LPV/r hinsichtlich des primären Endpunkts (VL<400 Kopien/ml zur Woche 48) DRV/r: Gute Verträglichkeit und Sicherheit Bei LPV/r Empfindlichkeit (FC<10) keine Überlegenheit von DRV/r Poster WEPEB038 mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ALERT-Studie: Fosamprenavir/r 1.400 mg/ 100 mg qd vs. Atazanavir/r 300 mg/100 mg qd mit Tenofovir/Emtricitabine bei ART naiven Patienten: Woche 48 Studiendesign ART-naive Patienten n=106 • FPV 1.400 mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd TDF/FTC qd n=53 Primärer Studienendpunkt: ► Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ALERT-Studie: VL<50 Kopien/ml Woche 48 p=0,338 Anteil der Patienten in % 100 p=0,668 92% 89% 83% 80 75% 60 40 20 FPV/r 0 ATV/r ITT mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 OT www.hivandmore.de ALERT-Studie: GFR Reduktion (MDRD) unter TDF/FTC zur Woche 48 Anteil der Patienten in % FPV/r ATV/r 60 40 20 0 >5% >15% >25% GFR % Reduktion mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ALERT-Studie: Zusammenfassung FPV/r qd und ATV/r qd jeweils mit TDF/FTC zeigen vergleichbares virologisches und immunologisches Therapieansprechen Lipidveränderungen waren vergleichbar Engmaschige Kontrolle der GFR bei Kombination mit TDF/FTC empfohlen mod. nach Smith et al.; WEPEB023; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de BOLD100: FPV/r 1.400/100 mg qd Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit bei ART-naiven Patienten Anteil der Patienten in % 100 90 80 70 60 50 40 30 VL<50 Kopien/ml 20 10 0 BL 1-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24 25-27 28-30 31-33 34-36 Zeit (Monate) n=20 FPV/r 1.400/100 mg qd über 2,4 Jahre Alle 20 Patienten VL<50 Kopien/ml mod. nach Blick et al.; WEPEB040; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation Spanische Kohorte (1999-2006), retrospektive Auswertung aller Patienten mit Viruslast-Rebound bei niedriger VL (>50-500 Kopien/ml) unter HAART Follow-Up nach 12 Wochen Virologisches Versagen definiert als VL >500 Kopien/ml in zwei konsekutiven Messungen mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Höhe des viralen Rebounds (51-500 Kopien/ml) und Risiko des virologisches Versagens Virologisches Versagen (%) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Plasma HIV-RNA Anzahl an Patienten 51-100 101-300 301-500 452 324 83 mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Prävalenz, Prädiktoren und Outcome bei geringgradiger viraler Replikation unter HAART Niedrig virämische Rebounds waren in den meisten Fällen Blips (71%) und ohne prognostische Konsequenz Bei Beibehaltung der aktuellen HAART kam es bei 10% der Patienten zum virologischen Versagen Ab einer Viruslast von über 120 Kopien/ml war virologisches Versagen signifikant häufiger mod. nach Garcia-Gasco et al.; WEPEB083; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de 3. Begleiterkrankungen/Komplikationen 3.1. HIV & Malignome: 3.2. HIV & Leber: 3.2.1. HepB Impfung: 3.2.2. HEALTH: 3.2.3. RVR als Prädictor: 3.3. NVP-HSR Risiko: 3.4. Lipide: Klibanov et al.; 3.5. EFV & Schwangerschaft: Grulich et al.; MOPEB080 Bortan et al.; MOPEB055 Valantin MA et al.; MOPEB062 Pagani et al; MOPEB047 Wit et al.; MOPEB008 Benett et al.; TUPEB075 und TUPEB076 Joao et al.; TUPEB113 www.hivandmore.de Metaanalyse: HIV-assoziierte Malignome Virus-assoziierte Malignome Kohortenstudien: Krebsregister in Industrieländern HIV-infizierte (7 Studien: n=444.172, 1980-2002) Organtransplantatempfänger (5 Studien: n=31.977, 1964-2003) Vergleich der Malignom-spezifischen standardisierten Inzidenzratio SIR (Malignominzidenz in der jeweiligen Risikogruppe bezogen auf die Inzidenz in der Normalbevölkerung) ► Malignominzidenz erhöht unabhängig von Ursache der Immunsuppression ► Erhöhte Inzidenz auch von nicht AIDS-definierenden Malignomen bei HIV-Infizierten mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Virus-assoziierte Malignome SIR (95% KI) HIV/AIDS 11,03 (8,43-14,4) Transplant 3,89 (2,42-6,26) HIV/AIDS 76,67 (39,4-14,9) Transplant 8,07 (6,40-10,2) EBV-assoziierte Malignome: M. Hodgkin Non-Hodgkin-Lymphom HHV8-assoziierte Malignome: Kaposi-Sarkom HIV/AIDS 3640,0 (33,26-3976) Transplant 208,0 (114-349) HIV/AIDS 5,82 (2,98-11,3) Transplant 2,13 (1,37-3,30) HIV/AIDS 6,45 (4,07-10,2) Transplant 22,76 (15,8-32,7) HIV/AIDS 4,42 (2,77-7,07) Transplant 15,79 (5,79-34,4) HIV/AIDS 28,75 (21,6-38,3) Transplant 4,85 (1,36-17,3) HPV-assoziierte Malignome: Cervix Vulva und Vagina Penis Anus 0-1 1 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 10 SIR 100 1.000 www.hivandmore.de Malignome mit differenzieller Assoziation mit HIV und Transplantation SIR (95% KI) HIV/AIDS 0,75 (0,43-1,32) Transplant 2,46 (1,82-3,34) HIV/AIDS 0,84 (0,51-1,40) Transplant 5,91 (4,41-7,90) HIV/AIDS 2,18 (1,29-3,68) Transplant 1,02 (0,64-1,63) HIV/AIDS 1,35 (1,01-1,79) Transplant 1,61 (0,69-3,79) Nur bei Transplantierten erhöht Blase Schilddrüse Nur bei HIV/AIDS erhöht Gehirn Hoden 0-1 mod. nach Grulich et al.; MOPEB080; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 1 10 SIR 100 1.000 www.hivandmore.de Effektivität der 40µg HBV Impfung (Hochdosis) bei HIV infizierten Patienten Problem: Die Ansprechrate der HBV Impfung bei HIV Patienten ist signifikant geringer als bei HIV negativen Individuen. Impfschemata: 0 – 1 – 6 Monate Retrospektive Kohortenstudie Primärer Endpunkt der Studie: positiver Anti-HBs-Titer (>10 IU/l) mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Signifikant besseres Ansprechen auf die HochdosisImpfung im Vergleich zur konventionellen Impfung 70 Pat. 10µg HBV-Impfung 24 (34%)- Responder 46 (66%)- Non-Responder 93 HIV Pat. 23 Pat. 40µg HBV-Impfung 15 (65%)- Responder 8 (35%)- Non-Responder χ2-Test, p=0,014 mod. nach Bortan et al.; MOPEB055; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Evaluation des Leberschadens bei vorbehandelten HIV Patienten mit chronisch erhöhten Transaminasen (HEALTH Studie) 33 Patienten mit unklarer Transaminasenerhöhung Medianes Alter 46 Jahre Mediane Therapiedauer 118 Monate Ausschlusskriterien: HBV, HCV, Autoimmunhepatitis, Alkoholabusus, hereditäre Lebererkrankungen Diagnostik erfolgte ausschließlich durch Leberbiopsie mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de NASH* ist eine häufige Ursache unklarer Transaminasenerhöhung bei therapierten HIV Patienten Steatosis und Inflammation n % Steatosis und Inflammation (NASH*) 16 53,3 Nur Inflammation 2 6,7 Nur Steatosis 8 26,6 Keine Steatosis/ keine Inflammation 4 13,3 *nicht-alkoholische Steatohepatitis mod. nach Valantin MA et al.; MOPEB062; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Rapid virologic response (RVR) der HCV Therapie als Prädiktor für sustained virologic response (SVR) bei HIV/HCV koinfizierten Patienten mit Genotyp 3 Anteil der Patienten mit SVR in Abhängigkeit der RVR HCV Monoinfektion HIV/HCV Koinfektion 100% 100% 80% 80% 60% 60% 72% 40% 20% 96% 73% 131/137 23/33 RVR keine RVR 40% 51/70 30% 20% 57/81 0% 0% RVR keine RVR ► RVR ist auch bei Koinfizierten mit Genotyp 3 ein Prädiktor eines Therapieerfolges, aber weniger stark als bei HCV Monoinfektion mod. nach Pagani et al; MOPEB047; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ATHENA Kohorte: Nevirapin assoziierte HSR bei Therapie-naiven und vorbehandelten Patienten Analyse von drei Gruppen auf durch NVP-haltige Kombinationstherapie (NVPc) induzierte HSR Geschlecht Ethnizität Therapie-naive Patienten - NL - NH NL = Naiv, Low CD4+ NH = Naiv, High CD4+ PLL = Pretreated, Low nadir, Low current CD4+ PLH = Pretreated, Low nadir, High current CD4+ PHL = Pretreated, High nadir, Low current CD4+ PHH = Pretreated, High nadir, High current CD4+ Vorbehandelte Patienten - PLL* - PLH - PHL - PHH *niedrige CD4-Zellzahl =Frauen mit CD4≤250/µl =Männer mit CD4≤400/µl mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ATHENA Kohorte: Studienaufbau n=5.472 (Patienten mit NVPc) 231 (HSR) 174 (Rash) 49 (Hepatotoxizität) mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 8 (Hepatotoxizität +Rash) www.hivandmore.de ATHENA Kohorte: NVP-HSR Risiko Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie VL<50cp/ml haben ein vergleichbares HSR-Risiko wie unbehandelte Patienten mit niedriger CD4Zellzahl Vorbehandelte Patienten mit niedrigem CD4-Nadir und aktuell hoher CD4-Zellzahl sowie nachweisbarer Viruslast haben ein höheres HSR-Risiko als unbehandelte Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl Weibliches Geschlecht und asiatische Herkunft sind unabhängige Risikofaktoren mod. nach Wit et al.; MOPEB008; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Ezetimibe add-on bei HIV-Patienten 33 Patienten aus Vancouver (24 mit PI-Therapie)1 Zu Baseline max. tolerierte Lipid-senkende Therapie (kein Zeitrahmen) ► Keine AEs 20 Patienten aus Philadelphia mit PI-Therapie2 Zu Baseline Pravastatin 20mg oder Atorvastatin 10mg Diät und Einnahmeberatung in Wo 6, Ergebnisse nach Wo 6-12-18 ► 1x CK-Erhöhung Wo 18, reversibel nach Absetzen mod. nach 1Benett et al.; TUPEB075 und 2Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Zusätzlicher Effekt von Ezetimibe auf Plasmalipide 600 -34% Benett et al.1 500 Baseline mg/dl 400 + Ezetimibe 300 -21% -10% -4% -35% -12% 200 +8% -3% 100 Klibanov et al.2 Baseline + Ezetimibe Wo 12 0 CHOL LDL HDL TG mod. nach 1Benett et al.; TUPEB075 und 2Klibanov et al.; TUPEB076; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Erhöhte Inzidenz von Spontanaborten unter EFV-haltiger ART im ersten Trimester Brasilianische Studie mit 969 HIV+ Schwangeren Mono/Dualtherapie mit NRTI HAART mit Efavirenz keine HAART andere HAART Regime n=7 n=36 n=779 n=107 mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Schwangerschaftsverlauf in der Kohorte Anzahl Prozent Lebendgeburt 906 93,5 Totgeburt 23 2,4 Spontanabort 13 1,3 Tod der Mutter vor Geburt 2 0,2 Lost to Follow-Up 25 2,6 Total 969 100 mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Inzidenz der Spontanaborte nach ART Regime unter Konzeption Spontanaborte Ja Nein Prozent Keine HAART 3 752 0,4 Mono/Dual Therapie mit NRTI 1 46 2,1 HAART mit EFV 4 32 11,1 HAART mit anderen Substanzen 5 99 4,8 Total 13 929 - mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de EFV im ersten Trimenon Vor geplanter Schwangerschaft Wechsel auf EFV freie ART anstreben Bei EFV-haltiger Therapie zuverlässige Kontrazeptionsmaßnahmen vornehmen Erhöhte Rate von Spontanaborten unter EFV könnte durch frühe kongenitale Malformationen bedingt sein mod. nach Joao et al.; TUPEB113; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de 4. Prävention 4.1. CHER-Studie: 4.2. PREP: 4.3. Zirkumzision: 4.3.1. Chirurgische Risiken: 4.3.2. Modelle: 4.4. Cellulosesulfat: 4.5 Mikrobizide: Violari et al.; WESS103 Vernazza et al.; MOPDC01 Bailey et al.; TUPL101 Kigozi et al.; WEAC103 Londish et al.; WEAC104 van Damme et al.; WESS301 Cates et al.; WESS302 Hillier; http://www.mtnstopshiv.org/ downloads/core/presentations/ Hillier%20Regional%203.pdf www.hivandmore.de CHER-Studie: ART-Beginn vor der 12. Lebenswoche senkt die Mortalität bei HIV-infizierten Kindern in Südafrika Diagnose HIV vor Woche 12, CD4 >25% Arm 1 Späterer Therapiebeginn (nach Indikation) n=125 Arm 2 Frühe Therapie: bis zum 1. Geburtstag n=125 Arm 3 Frühe Therapie: bis zum 2. Geburtstag n=125 ART-Beginn, bzw. Re-Start bei CD4 <20% oder klinischem Ereignis Follow-Up: Minimum 3,5 Jahr mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de CHER-Studie: Einschlusskriterien HIV PCR positiv, CD4 >25% ART-naiv, außer pMTCT Alter <12 Wochen Gewählte ART: AZT+3TC+LPV/r Endpunkte Pneumokokkenimpfung und Cotrim-Prophylaxe aller Kinder Tod, Therapieversagen, Krankheitsprogression, Hospitalisierung, Grad 3+4 Ereignisse mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Vierfach erhöhte Todesrate bei späterem Therapiebeginn (25/100 PJ vs. 6/100 PJ) Risikoreduktion bzgl. Tod um 75% Auftreten von OIs und Gedeih- und Entwicklungsstörungen um 75% gesenkt Wahrscheinlichkeit für Endpunkt CHER-Studie: Studienergebnisse 1,00 p=0,0002 0,80 0,60 0,40 Arm 1 0,20 Arm 2&3 0 0 3 6 9 12 Zeit bis Tod (Monate) Anmerkung: Bis Woche 40 Therapiebeginn bei 52% der bislang unbehandelten Kinder notwendig. mod. nach Violari et al.; WESS103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch 22 Serodiskordante Paare mit Kinderwunsch (Mann HIV-infiziert, Frau HIV-negativ) Geschlechtsverkehr zum Zeitpunkt der Ovulation (Bestimmung über Urin LH-Peak) Ausschluss asymptomatischer STD HAART bei Mann mit VL<50 Kopien/ml in Blut und Sperma Ausführliche Aufklärung des Paares Intervention: 1x TDF bei LH-Peak und 24 Std. später, 12 Std. danach ungeschützter Verkehr mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Präexpositionsprophylaxe bei serodiskordanten Paaren mit Kinderwunsch Schwangerschaftsrate in Abhängigkeit des Zyklus 25 Paare Schwangerschaftsrate 80% 20 60% 15 40% 10 20% 5 0% 1 3 5 7 Anzahl der Zyklen 9 >10 Anzahl der Paare Konzeptionsrate (kumulativ) 100% 0 Keine HIV-Infektion bei 22/22 Frauen mod. nach Vernazza; MOPDC01; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Zirkumzision von Männern: 57% Risikoreduktion Auswirkung der Zirkumzision auf die HIV-Inzidenz Metaanalyse von Beobachtungsstudien und 3 prospektiven randomisierten Studien (RCT) in Afrika Relatives Risiko (95% KI) Beobachtungsstudien 0,42 (0,34-0,52) Südafrika 0,40 (0,24-0,68) Kenia 0,41 (0,24-0,70) Uganda 0,49 (0,2-0,84) Alle RCT (95% KI) 0,43 (0,32-0,58) 0,15 0,2 0,3 0,4 0,5 1 1,5 Relatives Risiko mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Offene Fragen zur Zirkumzision Auswirkungen auf Risikoverhalten? Bisher keine sicheren Hinweise auf Zunahme des Risikoverhaltens Wege zur Implementierung offen: Dringende Empfehlung von WHO und UNAIDS (Mai 2007) Kosteneffektivität abhängig von HIV-Prävalenz Bei HIV-Prävalenz von 25% Kosten pro verhinderter Infektion US$ 181 über 20 Jahre Effektivität in Populationen mit nicht heterosexuellem Übertragungsweg (IVDU, MSM) unklar mod. nach Bailey; TUPL101; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Chirurgische Risiken der Zirkumzision • • Prospektive randomisierte Interventionsstudie in Rakai (Uganda) 2.746 Zirkumzisionen (420 HIV-positiv) HIV-positiv n=420 OP assoziierte AEs HIV-negativ n=2.326 n AEs/100 OP n AEs/100 OP Grad 1 12 2,9 94 4,0 Grad 2 13 3,1 79 3,4 Grad 3 0 0,0 5 0,2 Alle AEs 25 6,0 178 7,7 (p=0,26) Verzögerte Wundheilung bei HIV-Infizierten (p<0,0001) mod. nach Kigozi; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Protektiver Effekt der Zirkumzision bei homosexuellen Männern? HIM-Kohorte: 1.427 homosexuelle HIV-negative Männer aus Sydney 2001-2004 Mittleres Follow-Up 3 Jahre, jährlicher HIV-Test, 80% Retention, 66% hatten Zirkumzision zu Baseline Zirkumzision n Inzidenz (pro 100PY) HR 95% KI Nein (n=488) 13 0,87 1 - p-Wert 0,835 * Ja (n=938) 29 0,93 1,07 0,56-2,06 *Univariate Analyse ► In multivariater Analyse Risikoreduktion 0,88 (KI 0,44-1,74 n.s.) ► Widerspruch zu anderer Kohortenstudie: Risikoreduktion 0,5 (Buchbinder JAIDS 2005;32) mod. nach Templeton; WEAC103; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Modellrechnung zur Abnahme der HIV-Prävalenz in Abhängigkeit der Zirkumzisions-rate in SubSahara Afrika bis 2020 Abnahme der HIV-Prävalenz in 2020 In Prozent der Bevölkerung 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 Zusätzlicher Anteil der beschnittenen Männer in % der männlichen Bevölkerung mod. nach Londish; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Modellrechnung zur HIV-Prävalenz der Gesamtbevölkerung in Zimbabwe im Jahr 2020 in Abhängigkeit der Zirkumzisionsrate HIV-Prävalenz in % 30 25% 18% 20 13% 10 0 0% 50% 90% Anteil der beschnittenen Männer mod. nach Londish et al.; WEAC104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de CONRAD: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS) 5 Länder, Einschluss von 2.574 Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome Geplante Interimsanalyse 1/2007: Studienabbruch HIV Serokonversionen: CS 24/717 vs. Plazebo 11/708 RR 2,23 (p=0,022) ► Signifikant höhere HIV-Infektionsrate unter CS ► Ursache noch unklar mod. nach Van Damme et al.; WESS301; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de FHI: Na-Cellulosesulfat 6% Vaginalgel (CS) Nigeria, Einschluss von 2.160 Frauen geplant CS+Kondome vs. Plazebo + Kondome 1/2007: Studienabbruch wg. CONRAD HIV Serokonversionen: CS 10/820 vs. Plazebo 13/823 RR 0,8 (p=0,56) ► Kein signifikanter Effekt von CS mod. nach Cates et al.; WESS302; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Übersicht: die Mikrobizid-Pipeline Klinische Entwicklung für HIV Präklinische Präklinische Virologie Studien Entdeckung Präklinische Entwicklung: 51 Präparate 1 2 3 •Carraguard •ACIDFORM™/ Amphora™ •PRO 2000 •PC 815 (n=2) •UC-781 Vaginale Abwehrverstärker: 6 Oberflächen-/ membranaktives Agens: 1 Eintritts-/Fusioninhibitoren: 23 Replikationsinhibitoren: 2 Kombinationen: 8 Ungeklärter Mechanismus: 1 •VivaGel™/ SPL7013 (n=4) 1/2 •Invisible Condom™ •Dapivirine (TMC120) 2B •BufferGel® •Tenofovir/ PMPA gel (n=2) (n=2) mod. nach Hillier; http://www.mtnstopshiv.org/downloads/core/presentations/Hillier%20Regional%203.pdf 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de 5. Neue Substanzen 5.1. Integrasehemmer: 5.1.1. RAL vs. EFV: 5.1.2. RAL vs. EVG: 5.2. Vicriviroc: ACTG 5211: 5.3. NNRTI: 5.3.1. DUET 1 und 2: Markowitz et al.; TUAB104 de Jesus et al.; TUPEB032 Gulick et al.; TUAB102 Mills et al.; WESS203 Katlama et al.; WESS204 5.3.2. TMC 278: Ruxrungtham et al.; TUAB105 5.5. Maraviroc: MERIT Studie: Saag et al.; WESS104 5.6. PIPELINE www.hivandmore.de Raltegravir (RAL) vs. Efavirenz (EFV) in der Initialtherpie Therapie-Outcome nach 48 Wochen Studiendesign Randomisiert, kontrolliert, doppelblind, Phase II RAL in unterschiedlichen Dosierungen (100-200-400-600 mg bid) vs. EFV, jeweils kombiniert mit TDF/3TC Studienziel VL, CD4, AEs zu Woche 48 Studienpopulation (n=198) ART-naiv VL>5.000 Kopien/ml CD4>100/µl mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Studienpopulation: Baseline Charakteristika Raltegravir mg/bid* 100mg n=39 200mg n=40 400mg n=41 600mg n=40 Efavirenz* 600mg/qd n=38 Medianes Alter in Jahren 37 34 36 37 36 % männlich 85 73 90 73 76 % nicht kaukasisch 82 65 66 65 68 58.206 64.715 43.083 57.919 67.554 (4,8) (4,8) (4,6) (4,8) (4,8) CD4-Median (/µl) 314 296 338 271 280 % mit AIDS 33 33 29 43 37 VL (cp/ml) Median (log10cp/ml) *mit TDF/3TC mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Vergleichbare antivirale Wirksamkeit von RAL+TDF+3TC und EFV+TDF+3TC nach 48 Wochen Patienten in % mit VL<50cp/ml 100 80 60 40 20 0 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Woche Raltegravir 100mg bid. (n=39) Raltegravir 200mg bid. (n=40) Raltegravir 400mg bid. (n=41) mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Raltegravir 600mg bid. (n=40) Efavirenz 600mg qd (n=38) www.hivandmore.de Zusammenfassung VL<50 Kopien/ml bei 87-95% unter RAL vs. 92% unter EFV Im Vergleich zum EFV-Arm signifikant schnellerer Abfall der VL (Murray et al.; TUAB103) Weniger NW in den RAL-Armen (ZNS NW selten, kein signifikanter Anstieg der Serumlipide) mod. nach Markowitz; TUAB104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG) Einsatz von RAL nach versagender EVG Therapie bei 2 Patienten Genotyp bei Umstellung von EVG auf RAL Patient 1: A91Q, Q59Q/K, T97T/A, N155H Patient 2: H51Y, E138E/K, P145P/S, S174G, Q148R ► Nichtansprechen nach Therapieumstellung wegen Kreuzresistenzen mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Kreuzresistenz zwischen Raltegravir (RAL) und Elvitegravir (EVG) Hintergrund RAL: bisher 2 Resistenzpfade beschrieben (N155H oder Q148R) EVG: bisher häufigste Mutationen bei versagender Therapie: E92Q, E138K, Q148R/H/K, N155H Hochgradige Resistenz für RAL und EVG bei Q148H/R+G140S Fazit Kreuzresistenz zwischen RAL und EVG möglich Integrasehemmer-Resistenz bereits bei singulärer IntegraseMutation möglich In vivo neue Resistenzmuster unter EVG mod. nach de Jesus et al.; TUPEB032; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ACTG 5211: Einschlusskriterien, Baseline: ART vorbehandelt, aktuelles Regime mit RTV >5.000 Kopien/ml (median 36.380), R5 Tropismus Stratifiziert nach Baseline CD4 (Cutoff 50/µl), median 146/µl n=118, 92% männlich, 33 ENF vorbehandelt Studien Design: Plazebo SCREENING: Genotyp, Phänotyp, Tropismus VCV 5 mg/Tag (abgebrochen) VCV 10 mg/Tag VCV 15 mg/Tag Rollover Versagte ART Studien Anfang Optimierte ART (OBR) Tag 14 Woche 24 mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 Studie Woche 48 www.hivandmore.de ACTG 5211: Vicriviroc 48 Wochen 48 Wochen Abbruch Virologisches Versagen Plazebo 82% 86% VCV 10 mg 30% 27% VCV 15 mg 37% 33% Malignome: 8/90 im VCV Arm 2/28 im Plazebo Arm (1 Patient 3 Monate VCV behandelt) mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de ACTG 5211: Zusammenfassung CCR5 Tropismus 10% Veränderung Tropismus zwischen Screening und Baseline Shift zu X4 tropem Virus (dual/mixed): Minorvarianten <10% werden von Tropismustests nicht sicher erfasst Auftreten bei 9/26 (35%) der Patienten mit virologischem Versagen 3x im Plazeboarm (2x nach Crossover zu VCV), 15x in VCV Arm Alternativer Resistenzmechanismus: gp120 Mutation ermöglicht Bindung von HIV an den CCR5-Rezeptor/Inhibitor Komplex mod. nach Gulick; TUAB102; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de DUET 1 und 2: Studiendesign Screening 6 Wochen 48 Wochen TMC125+OBR (inkl. DRV/r) 1.203 Patienten Plazebo+OBR (inkl. DRV/r) Viruslast >5.000 Kopien/ml und stabile Vorbehandlung über 8 Wochen ≥1 NNRTI Resistenzmutation zum Screening oder historischer Genotyp ≥3 Primäre PI-Mutationen zum Screening Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit Viruslast <50 Kopien/ml zu Woche 24 mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de DUET 1 und 2 Baseline-Charakteristika DUET 1 DUET 2 TMC 125 + OPT n=304 Plazebo + OPT n=308 TMC 125 + OPT n=295 Plazebo + OPT n=296 Viruslast (cp/ml) 4,8 4,9 4,8 4,8 CD4 (Zellen/µl) 99 109 100 108 CDC-Stadium C (%) 61 63 55 55 ≥ 2 NNRTI Mutationen (%) 66 66 65 64 ≥ 4 NRTI Mutationen (%) 93 93 90 90 ≥ 4 PI Mutationen (%) 60 59 65 66 ENF-Vorbehandlung (%) 31 34 49 50 mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de DUET 1 und 2: Virologisches und immunologisches Ansprechen nach 24 Wochen ITT: VL<50 Kopien/ml DUET 1 DUET 2 100 100 80 TMC125 Gruppe (n=295) Plazebo Gruppe (n=308) 60 56%* 40 39% 20 0 0 4 12 16 8 Zeit (Woche) 20 24 Anteil Patienten in % Anteil Patienten in % TMC125 Gruppe (n=304) 80 Plazebo Gruppe (n=296) 62%* 60 44% 40 20 0 0 4 16 8 12 Zeit (Woche) 20 24 CD4 Anstieg TMC125 vs. Plazebo: 89/µl vs. 64/µl* 78/µl vs. 66/µl* *p<0,005 mod. nach Mills et al.; WESS203 und Katlama et al.; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Ansprechen in Abhängigkeit aktiver Substanzen im OBR (DUET1) TMC125 Gruppe (n=304) Anzahl aktiver Substanzen in Begleittherapie (OBR) Plazebo Gruppe (n=308) 47% (n=21/45) 9% (n=4/46) 0 59% (n=62/105) 24% (n=23/95) 1 68% (n=45/66) 61% (n=57/93) 2 66% (n=40/61) 65% (n=32/49) ≥3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Anteil von Patienten mit VL<50 Kopien/ml in % mod. nach Mills; WESS203; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de DUET 1 und 2: Virologisches Ansprechen in Abhängigkeit der Resistenzmutationen zu Baseline TMC125-assoziierte Resistenzmutationen (RAM): V90I, A98G, L100I, K101E/P, Y106L, V179DF, Y181C/I/V, G190A/S Anteil der Patienten VL<50 cp/ml in % 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Anzahl der TMC 125 RAM ► 14% der Patienten hatten ≥3 TMC125 RAM ► Bei ≥3 TMC125 RAM war die Ansprechrate vergleichbar mit Plazebo mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de TMC278: Metabolisches Profil über 48 Wochen (Phase IIb) 96 Wochen EFV 600mg qd + 2 NRTIs (n=89) Screening und randomisiert n=368 VL≥5.000 cp/ml NRTI-empfindlich und keine NNRTI RAM TMC278 25mg qd + 2 NRTIs (n=93) TMC278 75mg qd + 2 NRTI (n=95) TMC278 150mg qd + 2 NRTIs (n=91) RAM=Resistance-Associated Mutation Nuke-Backbone: AZT/3TC 76%, TDF/FTC 24% mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Veränderung (95% KI) (mmol/l) TMC278: Gesamtcholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert) 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 -0,2 -0,3 p<0,001 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Zeit (Wochen) TMC278 25 mg qd TMC278 75 mg qd TMC278 150 mg qd EFV 600 mg qd mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Veränderung (95% KI) (mmol/l) TMC278: HDL-Cholesterin Veränderung über 48 Wochen (Mittelwert) 0,4 0,3 p<0,001 0,2 0,1 0 -0,1 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Zeit (Wochen) TMC278 25 mg qd TMC278 75 mg qd TMC278 150 mg qd EFV 600 mg qd mod. nach Ruxrungtham et al.; TUAB105; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de TCM278 Plasmakonz. (ng/ml) Pharmakokinetische Interaktion zwischen Famotidin und TMC278 bei HIV-negativen Probanden (single dose) 600 Kein Famotidin (Referenz) Famotidin 2 Stunden vor TMC278 Famotidin 12 Stunden vor TMC278 Famotidin 4 Stunden nach TMC278 400 200 0 0 24 48 72 96 120 Zeit (Stunden) 144 168 TMC278 kann ohne Dosisanpassung mit Famotidin kombiniert werden, wenn: Famotidin 12 Stunden vor TMC278 und/oder 4 Stunden nach TMC278 Gabe mod. nach Schöller-Gyre et al.; WEPEA106; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de MERIT Studie: Maraviroc vs. Efavirenz jeweils mit AZT/3TC bei ART-naiven HIV-Patienten mit nachgewiesenem R5 Tropismus Efavirenz (EFV 600 mg qd) + AZT/3TC Randomisierung 1:1 Maraviroc (MVC 300 mg bid) + AZT/3TC Screening (6 Wochen) 0 48 Wo. Studienbeginn Nov 2004 Hauptanalyse 96 Wo. Einschlusskriterien: VL>2.000 Kopien/ml, R5 Tropismus, keine EFV, ZDV, 3TC Resistenzen Stratifizierung nach VL< und ≥100.000 Kopien/ml sowie geographische Lage (nördliche bzw. südliche Hemisphäre) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de MERIT: Anteil (%) Patienten mit VL<50 Kopien/ml zu Woche 48 (primärer Endpunkt) 100 Patienten in % 80 <400 cp/ml <50 cp/ml -3,0* (-9,5**) -4,2* (-10,9**) 73,1 70,6 69,3 360 361 EFV+AZT/3TC MVC+AZT/3TC 65,3 60 40 20 0 n= 361 360 * Unterschied (adjustiert nach Randomisierungs-Strata) ** Untere Grenze des 97,5% Konfidenzintervall; Grenze für Non-inferiority = -10% Per-Protokol Analyse: <400 cp/ml Unterschied = 4,1 (-10,5**), <50 cp/ml Unterschied = -4,4 (-11,2**) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Patienten in % MERIT: Anteil der Patienten mit VL<50 Kopien/ml nach geographischer Lage Nördliche Hemisphäre 100 80 60 40 20 0 73,1 70,6 Südliche Hemisphäre 69,3 65,3 EFV+AZT/3TC MVC+AZT/3TC n= 199 194 162 166 MERIT: Therapieabbruch über 48 Wochen Grund für Abbruch EFV+AZT/3TC n=361 MVC+AZT/3TC n=360 91 (25,2) 97 (26,9) AE n (%) 49 (13,6) 15 (4,2) Fehlende Wirksamkeit n (%) 15 (4,2) 43 (11,9) Andere Gründe n (%) 9 (2,5) 14 (3,9) Lost to Follow-Up n (%) 18 (5,0) 25 (6,9) Alle n (%) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de MERIT: Zusammenfassung Non-inferiority von MVC konnte bei VL<400 Kopien/ml, nicht aber bei < 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) nachgewiesen werden Anteil der Patienten mit Therapieabbruch vor Woche 48 in beiden Armen vergleichbar [MVC 26,9% EFV 25,2%] Fehlende Wirksamkeit: MVC 11,9% >EFV 4,2% AE: MVC (4,2%) <EFV (13,6%) Anstieg der CD4-Zellzahl bei MVC vs. EFV (+170 vs. +144 CD4/µl) Unterschiedliches Ansprechen von MVC nach geographischer Lage (nördliche vs. südliche Hemisphäre) mod. nach Saag et al.; WESS104; 4th IAS Conference 2007, Sydney 22.-25. Juli 2007 www.hivandmore.de Phase I & II Daten zu neuen Substanzen beim IAS 2007 Name Kürzel / Code Klasse Hersteller Phase Apricitabine AVX754 NRTI Avexa IIb INCB009471 CCR5 Inhibitor Incyte II Elvitegravir EVG Integraseinhibitor Gilead I (+2 Pt.) Bevirimat BVM Maturationsinhibitor Panacos I PRO 140 CCR5 mAb Progenics I UK-453,061 NNRTI Pfizer I www.hivandmore.de
