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IAS Kapstadt
19.-22.07.2009
30.07.2009
Franz Audebert
Globale Schätzung der Todesfälle
durch übertragbare Erkrankungen
Source: Mathers and Loncar 2002, Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030, World Health
Organization, Geneva, Switzerland
Mma Bana Studie (PMTCT)
• Botswana: n=730
• 3 Arme plus Kontrolle
• A: Trizivir, B: Combivir/Kaletra, C:
Combivir/Viramune
• ART-Beginn: Anfang 3 Trimenon bis
6 Monate postpartum
• VL in allen Armen über 92% <400K/ml
• MTCT-Rate <1% in allen Gruppen
Fazit: ART mit DOT? zeigt beeindruckende
Ergebnisse mit diversen Therapien bei der
PMTCT
Mopping the floor while the tap is
running
Malaria und HIV
•
•
•
•
Studie in Uganda (i.R. DART)
1020 HIV-Patienten über im Median 4.8 Jahre
2013 Fieberepisoden bei 638 Patienten
68% der Fieberepisoden aufgrund von Malaria
(n = 1375)
– Plasmodium faciparum -Anteil 97.7%
• 521 hatten Malariaepisoden
• Durchschnittliche Malariaepisode/Person:
n = 1.3
Malaria und HIV
Malaria-Raten sinken mit zunehmender Dauer der
antiretroviralen Therapie
• Jahr 1: 591 Episoden/1000 Patientenjahre
• Jahr 2: 476 Episoden/1000 Patientenjahre
• Jahr 3: 259 Episoden/1000 Patientenjahre
• Jahr 4: 153 Episoden/1000 Patientenjahre
• Baseline-CD4 HR 1.54 (1.17-2.02) < .001
• Cotrimoxazol-Gebrauch 0.40 (0.33-0.48) < .001
• Bildung 0.70 (0.63-0.79) bzw. 0.55 (0.43-0.70)
Malaria und HIV
Fazit:
• Dauer der ART ist assoziiert mit
niedrigerer Malariainzidenz.
• Niedrige CD4-Zellzahl, niedrigers Alter
(<40 Jahre) und niedriger Bildungsstand
sind mit höherem Malariarisiko assoziiert.
• Cotrimoxazol-Therapie erzeugt einen
relativen Schutz vor Malaria.
HPTN-Study
• Multinationale Studie (Afrika, Asien,
Südamerika)
• 1750 diskordante Paare (HIV-pos. Teilnehmer
mit 350-500 CD4-Zellen)
• Randomisierung 50/50 mit entweder sofortiger
ART oder ART bei 250-200 CD4 bzw. AIDS
• Endpunkte: Transmission, OIs, ART-Tox.
• Einschluss April 08 bis April 09
Fazit: Schneller am START
HCP5-Single-NukleotidPolymorphismus-Korrelation mit
HLA-B*5701
• Hintergrund: Ca. 5% der europäischen
Bevölkerung entwickeln unter ABC eine HSR
welche streng mit HLA B57.01 assoziiert ist.
• Single-Nukleotid-Polymorphismus mit dem
HLA Complex P5 gene (HCP5rs2395029)
zeigt eine hohe Assoziation mit HLA B57.01
• HCP5rs2395029 Genotypisierung wurde
duchr „allelic discrimination“ mithilfe von
TaqMan 5´-nuclease assays durchgeführt.
• High resolution HLA class I Typisierung
wurde mithilfe von Micro-SSP durchgeführt.
HCP5-Single-NukleotidPolymorphismus-Korrelation mit
HLA-B*5701
• In einer span. Arbeitsgruppe wurden 225
Patienten auf beide Merkmale gesceent.
• 12 Patienten waren Träger von
HCP5rs2395029 und 11 von diesen waren
positiv für HLA-B*5701
• Sensitivität von HCP5snp für HLA-B*5701Positivität war 100%, Spezifität 99%, neg.
präd. Wert 100%, pos. präd. Wert 92%.
• Der einzig diskord. Patient war Afrikaner mit
Nachweis von HLA 58 (enger Bezug zu
57.01), ABC-tolerant.
HCP5-Single-NukleotidPolymorphismus-Korrelation mit
HLA-B*5701
Fazit:
• HCP5-Genotypisierung korreliert gut mit
HLA-B*5701 Typisierung und erlaubt
ebenfalls eine HSR zu vermeiden.
• Da die Autoren behaupten HCP5Bestimmung sei billiger, zeitsparender und
einfacher anzuwenden als die HLATypisierung könnte es diese im klinischen
Alltag ersetzen.
• Abgleich mit PREDICT-Proben sinnvoll.
TMC278-C204: Psych. Nebenwirkungen und Lipid-Parameter
Rilpivirine
25 mg
(n = 93)
75 mg
(n = 95)
150 mg
(n = 91)
EFV 600 mg
(n = 89)
Any psychiatric disorder
14
13
13
16
• Insomnia
7
5
6
5
• Depression
4
6
3
2
• Abnormal dreams/nightmares
1
6
0
10
TC, mg/dL (SD)
8 (27)
3 (35)
5 (28)
31 (30)
LDL-C, mg/dL (SD)
3 (24)
1 (28)
-1 (24)
15 (23)
HDL-C, mg/dL (SD)
5 (8)
6 (9)
5 (10)
12 (10)
TC-to-HDL-C ratio
-0.4 (1.0)
-0.6
(1.0)
-0.4
(0.9)
-0.3 (0.9)
-5 (76)
-19 (76)
-5 (85)
18 (66)
Patient Outcome
AE, regardless of causality, %[1]
Mean lipid change from
baseline[2]
TG, mg/dL (SD)
ARIES Trial
• Hintergrund: Norvir Vermeidung
• 36 Wochen Induktionstherapie mit ABC/3TC + ATV/r
(n=515)
• Zu Wo 36 1:1 Randomisierung der virologisch
kontrollierten Patienten (VL <50cps/ml) zu ABC/3TC +
ATV/r (n=209) vs. ATV (n=210)
• Kein signifikanter Unterschied im Anteil der Patienten mit
VL <50cps/ml zu Woche 84: 81% vs. 86% im ATV/r bzw.
ATV-Arm (TLOVR; p=0.14)
• Geringe Rate an virologischen Versagen in beiden
Armen: 0.5% vs. 3% im ATV bzw. ATV/r-Arm
• Geringe Rate an Grad 2-4 AEs zu Woche 84 in beiden
Armen (30% vs. 33%)
ARIES Trial
Woche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast
(randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))
ARIES Trial
Woche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast
(randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))
Proportion of Subjects (%)
Induction Phase
Non-Randomized Results
Simplification Phase
Randomized Results
100
86%
80
81%
60
40
20
0
0
12
24
36
48
Study Week
ATV
ATV/r
60
72
84
ARIES Trial
ATV
Q1-Q3
3
Median CD4+ Count, cells/mm
CD4+ Zell- Anstieg von Baseline, Randomized Population (ITT-E, Observed)
350
ATV/r
Q1-Q3
300
250
200
150
100
50
0
0
12
24
36
48
Study Week
60
72
84
ARIES Trial
Fazit:
Mit Kivexa als Backbone scheint eine ungeboostete
Reyataz-Therapie nach initialer geboosteter
Suppressiontherapie virologisch und in puncto
Nebenwirkungen sicher.
Truvada kommt aufgrund der erniedrigten
Atazanavirspiegel ungeboostet (Kontraindikation)
hier als Backbone nicht in Frage.
Raltegravir (RAL) intensification
ACTG A5244
• ART for ≥12 months, VL below limits of detection
for ≥6 months (<50 c/ml) but detectable viremia
(plasma VL>0.2 c/mL)
• cross-over design: alternative agent for an
additional 12 weeks while continuing pre-study
ART
• The primary endpoint was plasma VL
• N=53, median age 49 y; median CD4 count was
589/ml; median screening VL was 1.7 c/mL.
Raltegravir (RAL) intensification
ACTG A5244
• Median VL at week 10/12 did not differ between
the RAL-intensified (n=25) and placebointensified (n=24) groups (1.1 vs. 1.7 c/mL,
p=0.80, Wilcoxon test). No significant change in
VL from weeks 10/12 and to weeks 22/24 after
cross-over from RAL to placebo or from placebo
to RAL.
Fazit: Diese saubere Studie widerspricht der
Hypothese, dass komplette Zyklen der viralen
Replikation und Integration der Grund für die
residuale Virämie sind. Das Problem der viralen
Reservoirs benötigt weitere Ansätze.
MONET-Studie
-Taking 2 NRTI + either NNRTI or boosted PI at screening
(stratified)
-No prior use of darunavir (DRV)
-HIV RNA <50 copies/mL for at least 6 months,
-No history of virological failure
DRV/r 800/100 mg OD
+ 2 NRTI (re-optimised at baseline)
n = 129
256 subjects
Follow-up
phase 96 weeks
No run-in period
DRV/r 800/100 mg OD
n = 127
Follow-up
phase 96 weeks
MONET: Baseline Characteristics (ITT)
DRV/r + 2NRTI
(n=129)
Age, years (median, range)
Male (%)
Caucasian (%)
Disease characteristics
CD4 count (median, cells/uL)
CD4 <350 cells/uL (%)
Duration of prior ARVs, years (mean, sd)
Use of PI at screening (%)
Use of NNRTI at screening (%)
On their first NRTI combination
PI naïve
Hep B Surface Antigen, positive, n (%)
Hep C Antibody, positive, n (%)
DRV/r
(n=127)
43 (24-72)
83%
90%
43 (25-67)
78%
92%
579
12%
6.4 (4.0)
57%
43%
48%
28%
2 (1.6%)
14 (11.2%)
571
14%
7.4 (4.2)
56%
44%
35%
23%
1 (0.8%)
24 (19.0%)
HIV RNA <50 copies/mL at Week 48
Per Protocol analysis (PP)
Intent to Treat analysis (ITT)
Primary analysis
100
90
-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1%
-1%; lower limit 95%CI: -9.9%
87.8%
86.2%
85.3%
DRV/r + 2NRTI (PP)
DRV/r mono (PP)
DRV/r + 2NRTI (ITT)
84.3%
80
HIV RNA
<50 by
Week 48
(%)
70
60
50
40
30
20
10
0
Table EFF 4-5
N=123
N=123
N=129
J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB
DRV/r mono (ITT)
N=127
MONET-Studie
Fazit:
• Non-Inferiorität gezeigt nach 48 Wochen
• Die meisten Viruslasterhöhungen war lowlevel (50-400K/ml) und nach Fortsetzung
supprimierbar (mehr Blips im Monoarm)
• Keine Nadir-Angaben
• Keine relevanten Unterschiede bei
Nebenwirkungen
• Keine Unterschiede bzgl. CD4
• Unkl. Bedeutung der HCV-Co-Infektion
MONOI-Studie
- 242 Patienten mit ART und VL unter
400 Kopien/ml in den letzten 6 Monaten und
unter 50 Kopien/ml bei Einschluss.
- Initial erhielten alle 600/100 mg BID Darunavir/r
plus 2 NRTIs für 8 Wochen, dann
Randomisierung entweder Fortsetzung der
Kombinationtherapie oder Stopp der NRTIs
(Prezista-Monotherapiearm).
- 225 Teilnehmer wurden randomisiert.
• Patienten: 76% männlich, medianes Alter 46
Jahre, mediane CD4-Zellen 599 /mcl
MONOI-Studie
• ITT: 87% im Monotherapiearm und 92% im
Kombinationtherapiearm behielten ein
VL<50K/ml in Woche 48.
• Per Protocol:94% bzw. 99% erlangten kein
„Treatment failure“, definiert als 2 konsekutive
VL-Messungen über 400K/ml
• In beiden Analysen keine Inferiorität
• 3 Patienten im Monotherapiearm erlitten eine
„Virological failure“ im Ggs. zu keinem im
Kombinationarm!
• Es konnten keine „Darunavir-Resistenzen“ bei
Viral-Rebound-Pat. festgestellt werden.
MONOI-Studie
• Beim Wiederbeginn der NRTIs konnte immer
eine VL<50K/ml erreicht werden.
• Serious adverse events (SAEs) zeigten sich
gleich häufig in beiden Armen (14 bzw. 15).
• 1 Fall von HIV-Encephalitis und 1 Fall mit
neurologischen Symptomen trat im
Monotherapiearm auf (mit HIV-RNA-Nachweis
im Liquor)
• Nach NRTI-Zugabe ließ sich die Liquor-Viruslast
wieder vollständig unter die Nachweisgrenze
senken.
MONET-MONOI
Fazit:
• Darunavir/r-Monotherapie zeigte Non-Inferiority
zur Kombinationtherapie (im Down-StepVerfahren)
• NRTI-Toxizitäten können vermieden werden.
• Kosten werden reduziert.
• Liquorgängigkeit scheint reduziert!
• Low-level-Replikation scheint erhöht (EKAF,
Resistenz!) (96 Wochen sind besser als 48)
• CD4-Nadir-Status nicht berücksichtigt.
Fazit
Das Leben ist eine sexuell
übertragbare Krankheit mit 100%er
Letalität
Herzlichen Dank
für Ihre Aufmerksamkeit!