Verschlechterung motorischer Funktionen im

Verschlechterung motorischer Funktionen bei
Zerebralparesen – Differenzialdiagnose
Functional deterioration in adults with cerebral palsies – the differential
diagnosis
Europäische Fachtagung „Zerebralparesen im
Erwachsenenalter“
European Conference on Cerebral Palsies in Adolescence and
Adulthood
Potsdam 21. und 22. September 2007
P. Martin
Séguin-Klinik
Epilepsiezentrum Kork
Cerebralparesen
Definition:
• anhaltende Störung der Entwicklung von Bewegung und
Haltung
• mit der Folge einer Aktivitätseinschränkung
• klar charakterisierbar ist als Spastik, Dyskinesie oder Ataxie
• Entstehung während der fetalen oder frühen postnatalen
Gehirnentwicklung
• fehlende Progredienz des zugrundeliegenden Prozesses
• aber in der Gestalt nicht unveränderliche motorische Störung
•
häufig assoziierte zusätzliche Störungen wie Lernbehinderung, geistige
Behinderung, Sehstörung oder Epilepsie
Rosenbaum P et al (2007) Dev Med Child Neurol 49 (Suppl 109):8-11; Cans C et al (2007) Dev Med Child
Neurol 49 (Suppl 109):35-38; Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In:
Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das Kind und die Spastik 2001;37-48
spastisch
Tetraparese
bilaterale
Formen
spastisch
Diparese
spastisch
Hemiparese
dyskinetische
Cerebralparese
dyston - athetotisch
Cerebralparesen (CP)
Ursachen
• bilateral spastische CP
– bei Reifgeborenen
• 15% Gehirnentwicklungsstörungen, „genetische Formen“
• 40% frühes 3. Trimenon; periventrkuläre Leukomalazien
- d.h. intrauterin entstandene Schädigung
• 30% spätes 3. Trimenon; subkortikale Leukomalazien d.h. peri-/neonatal entstandene Schädigung (Schock,
Asphyxie)
– bei Frühgeborenen
• > 90% periventrikuläre Leukomalazien
Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das
Kind und die Spastik 2001;37-48
periventrikuläre Leukomalazien – Beginn 3. Trimenon
subkortikale Leukomalazien und
Ulegyrien – Ende 3. Trimenon
Cerebralparesen (CP)
Ursachen
• spastische Hemiparese
– bei Reifgeborenen
• ca. 30% Gehirnentwicklungsstörungen, „genetische
Formen“ (z.B. unilaterale Polymikrogyrien,
Hemimegalencephalie)
• ca. 30% Infarkt im Stromgebiet der A.cerebri media
(intrauterin, perinatal)
• ca. 30% periventrikuläre Leukomalazien (intrauterin)
– bei Frühgeborenen
• > 90% periventrikuläre Leukomalazien (unilateral /
asymmetrisch) - (perinatal)
Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das
Kind und die Spastik 2001;37-48
perinatal entstandener Mediainfarkt
Cerebralparesen (CP)
Ursachen
• dyskinetische CP
– überwiegend peri- / neonatal; übertragene Neugeborene
• hypoxisch- ischämisch (Status marmoratus)
• Kernikterus
• ataktische CP
– sehr heterogen
– Bildgebung in > 50% unauffällig
– 30 - 40 % Kleinhirnhypoplasie - mit der klinischen Schwere
nicht korrelierend
– selten läsionell
– genetische / familiäre Formen in 25%
Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das
Kind und die Spastik 2001;37-48
Status marmoratus
Kernikterus
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im
Erwachsenenalter
Ursachen der Verschlechterung:
• in unmittelbarem Zusammenhang mit der Cerebralparese
– Ermüdung
– Schmerzen
– mangelnde Übung
– Verlaufscharakteristik der Cerebralparese (late onset dystonia,
zunehmende Spastik)
• sekundäre neuroorthopädische Probleme
– Skoliose
– degenerative Veränderungen von Hüft- und Kniegelenken
– Fußdeformitäten
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Ursachen der Verschlechterung:
• sekundäre Erkrankungen in Zusammenhang mit einer zugrunde
liegenden (syndromalen) Ursache (z.B. kardiovaskuläre
Fehlbildung)
• Folgen von komorbid auftretenden Störungen/Erkrankungen und
deren Therapie (z.B. Epilepsie)
• nicht erkannte neurodegenerative/neurometabolische Erkrankungen
als eigentliche Ursache der „Cerebralparese“
• unabhängige neurologische Erkrankungen
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Ursachen der Verschlechterung:
topologisch
• Myopathie
• Neuropathie
• spinale Läsion / Myelopathie
• zerebelläre Läsion/Degeneration
• Läsion/Degeneration im Bereich von Hirnstamm und Basalganglien;
Läsionen der corticospinalen Bahnen
• Hydrocephalus
• Großhirn (weiße Substanz)
• Großhirn (Rinde - corticale Läsion/Degeneration)
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Diagnostische Schritte:
Anamnese
• stimmt die Diagnose einer Cerebralparese?
– typische prä-/perinatale Risikofaktoren (pro)
– Familienanamnese (contra)
– Entwicklung der motorischen Funktionen im Gesamtverlauf (Knick?)
• Anamnese
• Fotos
• Filme
– gehirnstrukturelle Befunde
•
•
•
•
•
zusätzliche Erkrankungen (z.B. Epilepsie; Stürze, Frakturen, Depression)
Medikamente
Gewichtzunahme
äußere Faktoren (z.B. Wohnungswechsel, Begleitpersonen)
Schmerzen
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Diagnostische Schritte:
Untersuchung:
• klinisch
– auf der Grundlage von Vorbefunden
– orthopädisch
– neurologisch – Besonderheiten bei Cerebralparesen (und geistiger
Behinderung)
• fehlende charakteristische Reflexbefunde aufgrund von
Kontrakturen/Fehlstellungen (z.B. Pseudo-A-/ Hyporeflexie bei
Kontrakturen oder fehlendes Babinski Zeichen; „Pseudobabinski“ bei
Basalganglienstörungen)
• Muskelatrophien bei z.B. atropher Muskulatur i.R. einer schweren
Tetraspastik schwer zu erfassen (>gezielt nach einer Veränderung
fragen!)
• sensible Funktionen oft schwer zu erfassen (Reaktionen früher?)
• Koordinationsprüfung überwiegend auf der Grundlage der Beobachtung
von Spontanbewegungen
• fehlende typische zerebelläre Okulomotorik bei vorbestehendem
Strabismus / Nystagmus (bei hochgradiger Sehbehinderung)
• auf trophische Störungen achten!
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Diagnostische Schritte:
Untersuchung:
• klinisch
– ophthalmologisch
• Cornea (Kayser-Fleischer Ring)
• Iris (z.B. Lisch-Knötchen)
• Augenhintergrund (z.B. kirschroter Fleck, Retinitis
pigmentosa, Hamartome/Astrozytome; Opticusatrophie)
– dermatologisch (>neurokutane Syndrome)
– internistisch (>Herzvitien, Gefässerkrankungen,
Hepatosplenomegalie, Coeliakie, Nierenveränderungen)
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Untersuchung:
• Zusatzuntersuchungen
– MRI
– EEG
– EMG
– NLG
– (VEP, SSEP)
– Liquor
– Biochemie
– Molekulargenetik
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
MRI
• typische Befunde von periventrikulären / subcorticalen Leukomalazien ?
– vorhanden => Diagnose CP wahrscheinlich richtig
– nicht vorhanden => Diagnose CP anzuzweifeln
• Atrophie?
– supratentoriell / kortikal
– zerebellär
• Hydrocephalus?
wichtig: Vergleich mit Voruntersuchungen!
• Leukodystrophie?
• Läsionen / Strukturauffälligkeiten der Basalganglien
• spinale / medulläre Läsionen
• Muskulatur
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Liquor:
• ZNS-Proteine im Liquor
Proteine, die aus Zellen des Hirnparenchyms (Neuronen, Gliazellen)
stammen und vorwiegend in den ventrikulären Liquor freigesetzt
werden:
– Tau-Protein
– S 100
– NSE
• biochemische Marker
• Entzündungsparameter
Tumani H, Brettschneider J, 2005
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Verschlechterung im „Spontanverlauf“ der Cerebralparese:
Verlust der (unabhängigen) Gehfähigkeit oder freien Sitzfähigkeit
• Ursachen
– Erschöpfbarkeit
– Schmerzen
– mangelnde Übung (Angst zu Stürzen – nach Anfällen /Frakturen)
• Häufigkeit
– ca. 40%
• Zeitraum / Alter:
– 15 -35 J
Jahnsen R. Med Menschen Geist Mehrf Behind 2006; 8-20; Andersson und Mattsson,
2001; Ando und Ueda. Clin Rehabil 2000; 14: 300-306
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Verschlechterung aufgrund von neuroorthopädischen Ursachen
• Skoliosen
• Hüftgelenks(sub-) luxationen / Arthrosen
• Fußdeformitäten
auf Druckstellen achten!
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Syndrom assoziierte internistische Störungen / Erkrankungen, die
zu neurologischen Symptomen führen - Beispiele:
• Herzvitien > Thromboembolien, Gehirninfarkte
• Zöliakie (Trisomie 21) > Myopathie, Neuropathie, Ataxie
• Moya-Moya Erkrankung (Trisomie 21) > Beeinträchtigung der
cerebralen Blutversorgung
• degenerative HWS-Veränderungen (dyston-dyskinetische
Cerebralparese; Trisomie 21)
• Schilddrüsendysfunktion >Myopathien
Uibo et al. World J Gastroenterol 2006; 12: 1430-1434; Cohen WI. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142:
141-148; Jea A et al. Pediatrics 2005;116:e694-701; Pajkrt et al. Prenat Diagnos 2004; 24:1104-1115;; Hernandez
Lund GreenPH; Cur Gastroenterol Rep 2006; 8:383-389; Wong et al. Ann Rheum Dis 2002;61:87-88
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Trisomie 21 - Abnormitäten der Halswirbelsäule
• atlantoaxiale Instabilität
10 - 20 (-60)%
(atlantoaxiale Subluxation, hypoplastischer C1 Wirbelbogen)
• cervicale Spondylose
- 40%
– Spinalkanalstenose
– cervicale Myelopathie
Frost M et al.. Clin Neuropathol 1999; 18:250-259
Ali FE et al.. Int Orthop 2006; 7
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Trisomie 21 - Abnormitäten der Halswirbelsäule
atlantoaxiale Instabilität (AI)
• in 1-2% der Fälle symptomatisch
• u.U. nach leichten / minimalen Traumen
• schwere Tetraparesen
• tödliche Verläufe (Ateminsuffizienz)
• bei Gangstörungen immer an AI denken!!
• frühe Diagnose kann Morbidität und Mortalität reduzieren
• evtl. Routinediagnostik bei Trisomie 21
Briggs RG et al.. S D J Med 1992; 45:279-282
Pueschel SM. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:119-122
Briem D et al.. Unfallchirurg 2001; 104:687-691
Dandy-Walker Malformation
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Medikamentös bedingte neurologische Störungen:
• Antikonvulsiva:
– funktionelle Ataxie (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin,
Lamotrigin, Gabapentin, Pregabalin, Levetiracetam etc.)
– Kleinhirnatrophie (wahrscheinlich Phenytoin)
– allgemeine motorische Verlangsamung (z.B. Phenobarbital,
Primidon, Valproat, Cabamazepin, Topiramat)
– Dyskinesien / Dystonien (Phenytoin, Lamotrigin, Gabapentin,
Valproat)
Schneble H. Vademecum Antiepilepticum 2005/2006; Martin P und Guth C. Z Epileptologie 2007; 20 Im Druck;
Armon C et al. Neurology 1996; 47:626-635
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im
Erwachsenenalter
Medikamentös bedingte neurologische Störungen:
•
Antikonvulsiva:
– Parkinson Syndrom (chronische Valproat-Encephalopathie)
– Tremor (v.a. Valproat, (und) Lamotrigin)
– zunehmende Spastik (Lamotrigin?)
– periphere Polyneuropathie (Phenytoin, Phenobarbital, Levetriacetam,
Gabapentin)
– Myopathie ( Benzodiazepine,Phenytoin, Gabapentin, Valproinsäure)
Armon C et al. Neurology 1996; 47:626-635; Bono A et al. Epilepsia 1993;34:323-331; Gould HJ.
Pain; 74:341-343;Toth C und Kotecha SA. J Peripher Nev Syst 2004; 9:198-199. Kapoor et
al. Elektromyogr Clin Neurophysiol 2005; 45:15-17; Finsterer J. Nervenarzt 2006; 77:682693.
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im
Erwachsenenalter
Immer zu berücksichtigen, ob unter Medikation oder „spontan“:
Vitamin D-Mangel → Myopathien, muskuloskeletale Schmerzen
Glerup H et al. Calcif Tissue Int 2000;66:419-424
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Medikamentös bedingte neurologische Störungen:
• Neuroleptica:
– medikamentös induziertes Parkinson Syndrom
– Tremor
– Myoklonien
– Frühdyskinesien
– tardive Dyskinesie/Dystonie
– Pisa-Syndrom
Cerebralparesen, die keine sind – Hinweise auf eine
progrediente/prozesshafte Erkrankung
•
•
•
•
•
•
•
•
•
fehlende Hinweise auf:
– prä-/perinatale hypoxisch-/ischämische Gehirnschädigung
– prä-/perinatale intracerebrale Blutung
– Gehirnfehlbildung
– entzündliche Erkrankung
familiäre Häufung von „CP“
Hinweise auf Funktionsstörungen/Schädigungen mehrerer Organsysteme
Verschlechterung der motorischen Funktionen im Zusammenhang mit
akuten (fieberhaften) Erkrankungen
zusätzliche progressive Störung der kognitiv-mnestischen- und/oder der
Sinnesfunktionen
neu aufgetretene oder deutlich zunehmende Muskelatrophien, Paresen,
Dystonien, Ataxien oder Sensibilitätsstörungen
Hautveränderungen, die auf des Vorliegen einer neurokutanen Erkrankung Hinweisen
körperliche Befunde eines sog Dysmorphie-/Retardierungssyndromes
familiäre Häufung eines sog Dysmorphie-/Retardeirungssyndromes
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Cerebralparesen, die keine sind
Differentialdiagnosen:
•
bei Muskelschwäche
– Duchenne Muskeldystrophie
– mitochondriale Zytopathie
•
bei ausgeprägter Dystonie / Dyskinese
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Dopa responsive Dystonie
primäre Dystonie (DYT1; 9q32-34)
Glutarazidurie Typ I
juvenile neuronale Ceroidlipofuszinose
Pelizaeus-Merzbacher Erkrankung
Pyruvatdehydrogenase-Mangel
andere mitochondriale Zytopathien
Morbus Wilson
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61. Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg).
Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004. Lin J-J et al. Pediatr Neurol 2006; 35: 284-286;
Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203; Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et
al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen:
• bei ausgeprägter Ataxie:
– GM1 Gangliosidose
– mitochondriale Zytopathien
– Morbus Niemann-Pick
– autosomal rezessive zerebelläre Ataxien
– X chromosomale spinozerebelläre Ataxien
– Morbus Krabbe
– Morbus Pelizaeus-Merzbacher
Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61; Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg).
Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004; Klockgether T. Nervenarzt 2005; 1275-1283
Klockgether T. Nervenarzt 2005; 76:1275-1283
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen:
• bei im Vordergrund stehender Diplegie (Tetraplegie):
– Adrenoleukodystrophy/Adrenomyeloneuropathie
– Arginasemangel
– Holocarboxylase Synthetase Defekt
– hereditäre spastische Paraparese (komplizierte Form)
– metachromatische Leukodystrophie
– Dopa responsive Dystonie
– Metachromatische Leukodystrophie
– Rett-Syndrom bzw. MECP2-Mutation
Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61; Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A
et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Hoffmann GF
und Grau AJ (Hrsg). Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Morbus Wilson (MW)
• therapierbare Erkrankung!
• Prävalenz 1:30000
• autosomal rezessiv; Mutation des ATP7B (Adenosintriphosphat)Gens; Chromosom 13 (13q14-q21)
• Störung des Kupfermetabolismus
– verminderte Bindung von Kupfer an Coeruloplasmin (wird
vermehrt metabolisiert)
– verminderte biliäre Kupferausscheidung
– Ablagerung von Kupfer in verschiedenen Organen (Leber,
Gehirn, Nieren, Augen, Knochen Muskeln)
Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clinic Proc 2003; 78: 1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Morbus Wilson (MW)
• neuropathologische Veränderungen:
–
–
–
–
–
Striatum (Schwerpunkt)
Thalamus
Hirnstamm
Kleinhirn
Großhirnrinde
• neurologische Störungen:
–
–
–
–
–
–
–
Dystonien
Dysarthrie / Dysphagie
Tremor
Rigor
Spastik
Ataxien
epileptische Anfälle
Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Morbus Wilson (MW)
• psychische Störungen:
–
–
–
–
Verhaltens- / Persönlichkeitsstörungen
Demenzen
affektive Störungen
schizophrenieartige Psychosen
• als Differenzialdiagnose der Cerebralparese
– in der Regel manisfestiert sich die Erkrankung nicht vor dem
Alter von vier Jahren
– meist gehen bei frühem Krankheitsbeginn hepatische Störungen
der Neuropsychiatrischen voraus
– Fälle mit in der Kindheit einsetzender Bewegungsstörung,
insbesondere Dystonie und kognitiver Beeinträchtigung sind
durchaus denkbar und in der Literatur beschrieben
Lin J-J et al. Pediatr Neurol 2006; 35: 284-286 ; Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc
2003; 78:1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Morbus Wilson (MW)
• Diagnostik (keine der aufgeführten diagnostische Methode ist für sich
allein genügend spezifisch):
– MRI: symmetrische Hyperintensität der Putamina oder gemischte Intensität
(hyperintenser ring um das Putamen) in T2-gewichteten Sequenzen (auch
Globus pallidus, Nucleus caudatus und Thalamus)
– Spaltlampenuntersuchung: Kayser-Fleischer Ring in 85-98% bei
neurologischer Symptomatik
– Kupfer im Serum – beim MW erhöht
– Coeruloplasmin im Serum – beim MW erniedrigt aber: Akutphaseprotein)
– Kupferausscheidung im 24 Stdunden-Urin – beim MW erhöht
– Bestimmung der Kupferkonzentration im Lebergewebe – beim MW erhöht
Osborn, 2004; Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
• Gruppe von Erkrankungen bei denen es zu im MRI nachweisbaren
Eisenablagerungen im den Basalganglien (Globus pallidus /
Substantia nigra) kommt
• In vielen Fällen Störung der mitochondrialen Pantothenat-Kinase
(PANK2) –für die Coenzym A-Biosynthese essenziell
• PANK2-Gen Mutationen auf dem Chromosom 20 (20p12.3-13)
Gregory A und Hayflick SJ. Folia Neuropathol 2005; 43: 286-296; Hartig MB et al. Ann Neurol 2006; 59: 248-256
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
• Einteilung nach dem Erkrankungsbeginn:
– Kindeslater (häufiger)
– Jugendalter
– Erwachsenenalter
Erkrankungsalter korreliert mit der Restaktivität der PANK2
• neuropsychiatrische Symptomatik
–
–
–
–
–
Dystonien / Choreaathetosen (bei frühem Erkrankungsbeginn)
Rigor, Tremor (bei spätem Erkrankungsbeginn)
Pyramidenbahnzeichen / Spastik
epileptische Anfälle
statomotorische und psychointellektuelle Entwicklungsretardierung
• Augensymptome
– Retinitis pigmentosa
– Optikusatrophie
Hartig MB et al. Ann Neurol 2006; 59: 248-256; Thomas M et al. Mov Disord 2004; 19: 36-42 Hickman SJ et al.
Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
• Verläufe mit früh einsetzender Symptomatik und verzögerter
motorischer und sprachlich-kognitiver Entwicklung im Verlauf des
ersten Lebensjahres, anschließender langsamer Progression
neuropsychiatrischer Symptomatik bzw. längerer Plateauphase, der
eine Verschlechterung folgt sind möglich und in Einzelfällen
beschrieben
• wahrscheinlich liegt solchen Fällen keine PANK2-Mutation zugrunde
Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203; Hayflick, persönliche Mitteilung
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
Diagnostik
• MRI:
– in T2-gewichteten Sequenzen Hypointensität und zentrale
Hyperintensität des Globus pallidus (Tigeraugenphänomen) –
vermutlich häufiger bei PANK2Mutation
– Hypointensität der substantia nigra (T2)
– Kleinhirn- und Großhirnatrophie (bei Fällen ohne PANK2Mutation)
• Ophthalmoskopie: Retinitis pigmentosa häufig
Hayflick SJ et al. AJNR 2006; 27: 1230-1233
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973
Krankheitsentwicklung:
• Schwangerschaft, Geburt und Entwicklung im 1. LJ unauffällig
(anamnestisch)
• hochfieberhafter Infekt im 13 Monat (Mittelohrentzündung); erstmalig
Anfälle („BNS-Anfälle“)
• sehr aktive Epilepsie mit tonischen- gen. tonisch-klonischen und
komplex-partiellen Anfällen
• leichte, beinbetonte Tetraspastik nicht progredient
• mittelschwere Intelligenzminderung
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.197
Krankheitsentwicklung:
• seit ca. 20.LJ zunehmende Steigerung des Muskeltonus /
Verlangsamung der Bewegungsabläufe;
• gehunfähig mit 30 Jahren
• Verschlechterung des Gedächtnisses; spricht weniger
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973
Befunde:
• klinisch:
– Hypomimie, Salbengesicht, OOR erschöpflich
– Rigor der Rumpf- und Extremitätenmuskulatur bei zusätzlicher
Tetraspastik
• MRI:
– vermindertes Gehirnvolumen, erweiterter Subarachnoidalraum über
den Grosshirnhemisphären, ausgeprägte Signalverminderung der
Substantia nigra.
– verwaschene Rinden-Mark-Granze temporopolar bds..
Hippocampussklerose li.
• Liquor:
– ZZ, Eiw. unauffällig.
– Tau-Protein deutlich erhöht
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973
Diagnose:
vermutlich Neurodegeneration mit Eisenakkumulation - ohne
PANK-2-Mutation
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)
• heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen, die letztlich auf eine
gestörte Dopamin-Synthese zurückgeht
• Mutation des Guanosin-Triphosphat (GTP)-Cyclohydrolase-Gens auf
dem Chromosom 14 (14q22.1-22.2); autosomal dominant
– am häufigsten / Segawa Syndrom
Schrittmacherenzym in der Biosynthese von Tetrahydrobiopterin (aus GTP) = Cofaktor der
Thyrosin-Hydroxylase (TH) = Schrittmacherenzym der Dopamin-Synthese
• TH-Defekt; autosomal rezessiv
•
DYT14-Gen-Mutation auf dem Chromosom 14 (14q13)
Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Mink JW. Curr Treatment Opin Neurology 2003;5:279-282;
Furukawa Y et al. Neurology 2001; 56: 260-263
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)
klassisches klinisches Bild (Segawa Syndrom):
• Symptombeginn im Kindesalter
• Dystonie der unteren Extremitäten > Ausbreitung auf den gesamten
Körper
• Verschlechterung der Symptomatik bei Belastung / in der 2. Tageshälfte
• rasches und anhaltendes Ansprechen auf geringe Mengen von L-Dopa
ohne motorische Nebenwirkungen, wie sie unter L-Dopa beim Morbus Parkinson
auftreten
Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Mink JW. Curr Treatment Opon Neurology 2003;5:279-282
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)
starke Variabilität des klinischen Phänotyps
• keines der klassischen Kriterien ist „obligatorisch“
• Dystonien der oberen Extremitäten; fokale Dystonien; myoklonische
Dystonie
• Rigor
• Tremor
• zerebelläre Zeichen
• Hypersalivation
• Ptosis
• Beeinträchtigungen durch die Bewegungsstörung können eine
Intelligenzminderung vortäuschen
• vor allem bei durch TH-Defekt:
– Bild einer diparetischen Cerebralparese (hereditären spastischen
Paraperese)
– gesteigerte Eigenreflexe; bewegungsinduzeirte Dorsalextension der
Großzehe - „striatale Großzehe“(<-> Babinski Zeichen)
Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und
Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)
Diagnostik
• Verabreichung von L-Dopa (initial ca 1mg/kg KG) – bei fehlendem
Effekt unter ≥ 600 mg/d über 1-4 Wochen hinweg ist die Diagnose
unwahrscheinlich
• Phenylalanin-Belastungstest
• Bestimmung von Biopterin und Neopterin und/oder 5-HydroxyIndolessigsäure im Liquor – bei DRD erniedrigt
• Bestimmung der Neopterin-Konzentration in Lymphozyten – bei
DRD erniedrigt
• Molekulargenetik: GCH1-, TH- (DYT14) Gen
Goertz M. Der Phenylalanin-Belastungstest in der Differenzialdiagnose verschiedener Dystonie-Formen; Dissertation
Marburg, 2003; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Furukawa Y et al. Neurology 2001;
56: 260-263