Infliximab
Werbung
Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew Ist Heilung in Sicht? Vortrag in der Fachklinik Ghersburg Klinik für Rheumatologie Rehabilitation und Schmerztherapie Im Jahr 2003 Fortschritte in der Behandlung • der rheumatoiden Arthritis • des Morbus Bechterew • der Psoriasisarthritis Neue Medikamente in der Rheumatologie biologicals - oder Biologika - Remicade (Infliximab) Infusion alle 8 Wochen - Enbrel (Etanercept) mit 25mg Injektion 2x/Woche mit 50mg 1x/Woche - Kineret (Anakinra) Injektion täglich 1x - Humira (Adalumibab)* Injektion alle 2 Wochen Cox II-Hemmer - Celecoxib / - Rofecoxib Zytokin-Ungleichgewicht bei entzündlichen Rheumaformen antiinflammatorisch pro-inflammatorisch Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10. Neutralisation von TNF durch Infliximab Makrophage oder aktivierte T-Zelle TNF alpha TNFRezeptor Zielzelle Infliximab Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350. Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNF Rezeptor Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen SS S S S S Etanercept S S S S SS SS Vorteile: Gute Verträglichkeit Keine neutralisierenden Antikörper Monotherapie zugelassen Hohe klinische Ansprechraten C H3 CH 2 Fc Region des Extrazelluläre Domäne des humanen IgG1 humanen p75 TNF Rezeptors Verhindert die Gelenkdestruktion in 63 % der Patienten (TTS = 0, ERA Studienergebnisse nach 2 Jahren) Wirksamste Substanz bezüglich Ansprechraten und Verträglichkeit (Monotherapie) Spondylitis ankylosans: Epidemiologie • Prävalenz: In Deutschland sind etwa 0,1-0,9% der Bevölkerung betroffen (1,2) • Hohe Assoziation mit HLA-B27 • Etwa 6% der HLA-B27-positiven Menschen erkranken an einer Spondylitis ankylosans (2) • Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen etwa 1:1,8 bis 1:2,6 • Niedriges Erkrankungsalter: Hauptmanifestationsalter: zwischen 20. (mittleres Alter bei Symptombeginn: 26 Jahre) und 40. Lebensjahr 1) Van der Linden et al. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249 2) Haibel H et al. Z. Rheumatol 2002; 61: 30-38 Spondylitis ankylosans: Symptome • Sakroiliitis (98%) • Periphere Arthritis (20-30%) • Schmerzen und Entzündungen der Sehnen (2030%) • Iridozyklitis (30-50%) • Seltener sind Herz- oder Lungenbeteiligung Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Frühstadium) Sakroiliitis Grad I rechts (verdächtig) Sakroiliitis Grad II links Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Spätstadium) Sakroiliitis Grad III bds. Spondylitis ankylosans: Röntgenbefunde der Wirbelsäule BambusstabWirbelsäule Typische andere Befunde Kastenwirbel Frühe Syndesmophyten Glänzendes Eck („shining corner“) Medikamentöse Therapie des Morbus Bechterew • Cortisonfreie Entzündungshemmer COX 1 Hemmer COX 2 Hemmer (nicht zugelassen) Alter > 65 J bzw. COX 1 plus Gastroprotektion Magenulcusanamnese bei Risikopatienten Cortisontherapie Antikoagulantien • Cortison - in das Ileosacralgelenk : gute Wirksamkeit bei Sacroile in Tbl.: Nur im Intervall – nicht als Dauertherapie • Basistherapien – Sulfasalazin, Methotrexat? (beide nicht zugel • Biologicum (Infliximab/ Etanercept) zugela • seltener zentral wirksame Schmerzmittel wie Paracetamol, Tilidin, Tramadol, Opiate (auch Opiatpflaster) Mit Remicade® behandelte Patienten bis März 2002 300.000 271.152 250.000 200.000 174.772 150.000 100.000 75.853 50.000 20.527 0 Kumuliert seit 24. August 1998 EU/Norwegen USA Andere Länder Weltweit Studienübersicht: Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans • Patienten insgesamt: 177 Patienten mit Infliximab: 122 Patienten mit Placebo: 58 • Studienzahl 7 • Studienzeitraum: 12 bis 54 Wochen Studienübersicht : Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans Studie Braun et al. Patienten (n) Dauer Endpunkte Studiendesign 70 12 Wochen Klinisch: BASDAI Plazebokontrollierte, randomisierte Multizenterstudie 54 Wochen Klinisch: BASDAI 40 12 Wochen Klinisch: VAS Plazebokontrollierte, randomisierte Monozenterstudie 6 12 Wochen Klinisch: BASDAI Offene Studie 11 12 Wochen Klinisch: BASDAI Offene Pilotstudie 14 Wochen Klinisch: BASDAI Lancet 2002, 359;1187-1193 Brandt et al. Follow-up EULAR 2002 Van den Bosch et al. Arthritis Rheum 2002;46:755765 Brandt et al. J Rheumatol 2002;29:118-122 Brandt et al. Arthritis Rheum 2000;43:13461352 Radiologisch: MRIVerlauf Stone et al. 21 J Rheumatol 2001;28:16051614 9 Baeten et al. 8 12 Wochen Histologisch: Immunhistochemie von Synoviebiopsien Offene Pilotstudie 21 12 Wochen Klinisch: VAS Offene Studie Arthritis Rheum 2001;44:186195 Van den Bosch et al. Ann Rheum Dis 2000;59:428433 Offene Studie Radiologisch: MRIVerlauf Lancet-Studie : Ergebnis - Verringerung der Krankheistaktivität • BASDAI 50%: Infliximab: 53% der Patienten Plazebo: 9% der Patienten Patienten (%) 80 p < 0,001 60 p < 0,001 p < 0,001 40 Infliximab 20 Plazebo 0 0 2 4 6 Wochen 8 10 12 Lancet-Studie: Erläuterung des BASDAI • BASDAI = Bath ankylosing spondylitis disease activity index • Valider Messwert zur Beurteilung der klinischen Aktivität der Spondylitis ankylosans • Besteht aus 6 Fragen zu: Müdigkeit Schmerzen in der Wirbelsäule Schmerzen in peripheren Gelenken Schmerzen an Sehnenansatzpunkten Morgen-Steifigkeit (qualitativ und quantitativ) • Fragen 1 bis 4 werden anhand einer visuellen Analog-Skala von 0 (gar nicht) bis 10 (sehr schlimm) beantwortet Lancet-Studie : Ergebnisse zur Funktion/ Lebenqualität • Veränderung des BASFI p = 0,0472 p = 0,0008 p = 0,0023 BASFI (Mittelwert) 5 4 3 2 Plazebo 1 Infliximab 0 0 2 4 6 Wochen 8 10 12 Lancet-Studie : Ergebnisse zur Verbesserung der Beweglichkeit • Veränderung des BASMI p < 0,0001 8 p < 0,0001 7 BASMI (Mittelwert) 6 5 4 3 2 Plazebo 1 Infliximab 0 0 2 4 6 Wochen 8 10 12 Lancet-Studie : Ergebnisse CRP und BKS Infliximab Wert CRP [mg/l] BKS [mm/h] Plazebo Ausgangswert Woche 12 Ausgangswert Woche 12 p-Wert 24 6 18 15 < 0,0001 30 < 0,0001 29 6 26 Lancet-Studie : Verlauf der entzündlichen Wirbelsäulenveränderungen in der Kernspintomographie • 20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen ausgewertet • Ergebnis: Reduktion des spinalen Entzündungsprozesses unter Infliximab um 40 % Unter Plazebo Tendenz zu einer weiteren Verschlechterung Braun J et al.: Ann Rheum Dis 2002; 61 (7), Suppl.1 Klinischen Studien: Infusionsreaktionen Alle Studien Plazebo Infliximab Anzahl der Patienten 585 1372 Anzahl der Infusionen 3764 9535 Infusionen pro Patient 6.4 6.9 Patienten mit Infusionsreaktionen 8.9% 21.6% Patienten mit schweren Reaktionen 0% 0.9% Infusionen mit Infusionsreaktionen 2.2% 4.9% Therapieabbrüche aufgrund von Infusionsreaktionen 0% 2.6% Klinische Studien: Schwerwiegende Infektionen Alle Studien Plazebo Infliximab Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit 1 schwerwiegenden Infektion Pneumonie 40.6 53.6 13 (6.8%) 87 (6.3%) 1 (0.5%) 14 (1.0%) Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%) Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%) Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%) Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%) Ausschlusskriterien f. Behandlung mit Remicade • Aktive Tuberkulose in den letzten 3 Jahren • Spezifische Lungenveränderungen im Röntgen-Thorax vor Studienbeginn • Pos. Tine-Test bzw. pos. Tuberkulin-Test • Schwere Infektion in den letzten 2 Monaten • Lymphoproliferative oder andere bösartige Erkrankung in den letzten 5 Jahren • Schwere Herzinsuffizienz, schwere neurologische oder zerebrale Erkrankung Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von Basistherapeutika: Monotherapie Wirksamkeit insgesamt ( Infliximab 2.0 MT X MTX 1.5 SSZ Gold 1.0 0.5 0 0 0.5 1 Toxizitätsindex 1.5 Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992 2 Zusammenfassung (1): • Infliximab reduziert signifikant die Aktivität der Spondylitis ankylosans • Infliximab verbessert signifikant die körperlichen Funktionen und die Lebensqualität • In der Kernspintomographie war eine rückläufige Entzündung der Wirbelsäule feststellbar • Infliximab ist insgesamt bisher gut verträglich Basistherapie des Morbus Bechterew Sulfasalazin Bei Gelenkbeteiligung Methotrexat Kombinationsbasistherapie Bei unzureichender Wirksamkeit MTX+Sulfasalazin u. Gelenkbeteiligung bei Nebenwirkung oder Unwirksamkeit Biological Remicade / Etanercept* * Zulassung 2004 Behandlung mit Radiumchlorid (224 SpondylAT) • Erfahrung bei 2700 Pat. – schmerzlindernde Wirksamkeit wahrscheinlich – jedoch nicht gesichert • Seit dem Jahr 2000 erneut zugelassen • Alpha-Strahler, Anreicherung im Knochen mit gesteigerter Aktivität • Keine Daten zur Hemmung des Fortschreitens des M.B. • Gute Kurzzeitverträglichkeit – erhöhte Rate an Leukämie und Knochentumoren nicht auzuschließen – Jahrestherapiekosten der biologicals € 20000 19300 18000 16000 14000 12000 Remicade 300mg/Inf. 10000 Sulfasalazin 2000mg 8000 6000 4000 2000 0 MTX per os MTX inj. Durchschnittliche Jahrestherapiekosten Arzneimittel bei rheumatoider Arthritis • NSAR konventionell z.B. Diclof. ca. 110 € • COX II-Hemmer 640 bis 1080 € • Steroide/ Prednisolon –Methylp. ca. • Analgetica (zentral) ca. 600 € • Gastroprotektiva ca. 550 € • Osteoporosetherapeutica ca. 575 € • Sulfasalazin, Methotrexat • TNF-Blocker / Il 1-RA 30 € - 130 € i. Mittel 180 € bis 1400 € ca. 12 Tsd. bis 27 Tsd. € Gerundete Mittelwerte der Jahrestherapiekosten ( Basis größte Packung) Phytotherapeutische und nicht-medikamentöse Behandlung des Morbus Bechterew • Brennesselextrakte - entzündungshemmend • Weidenrindenextrakte – schmerzlindernd • Ernährung – wenig tierische Fette • Akupunktur - Akupressur - Qi-Gong – Tai-Chi • Ayurveda - Yoga Physiotherapeutische – Ergotherapeutische balneologische Behandlung des Morbus Bechterew • Krankengymnastik Ziele: Erhaltung der Achsenskelettbeweglichkeit / Muskelkräftigung Verringerung von Schmerzen • Massagen / Kryotherapie / milde Wärmetherapie Ziele: Muskellockerung / Verringerung von Schmerzen • Ergotherapie • Ziele: Richtige Haltung i. Alltag / evtl. Gebrauch von Hilfsmitteln • Elektrotherapie / TENS • Bewegungsbad - schmerzfreiere Bewegung /Entspannung/ Aktivierung des autonomen Nervensystems Ziel: Schmerzverminderung Patientenschulung Rheumatologie • Für Patienten mit Morbus Bechterew Ziele: - bessere Kenntnis der Erkrankung u. der Behandlungsmöglichkeiten - angstfreier Umgang mit der Erkrankung - Erhöhung der Eigenkompetenz Erreichbare Verbesserung durch die Patientenschulung: Weniger Schmerzen, weniger Medikamente, bessere Lebensqualität, seltenere Arztbesuche Begleitend, evtl. nachfolgend >>> psychologische Schmerztherapie
