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®
Omacor
Länger leben nach Infarkt
Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl
Medical & Regulatory Affairs Director
Solvay Pharma
e-mail: [email protected]
Was ist Omacor® ?
• Omega-3-Fettsäuren
 = n-3 PUFA = polyunsaturated fatty acid
• Hochkonzentriert & hochgereinigt
 Neues Konzentrations- + Reinigungsverfahren
• 84% als EPA & DHA
 Eicosapentaensäure & Docosahexaensäure
NEU: Konzentration und Reinigungsgrad
 Übliche „Fischöle“: ca. 30% EPA & DHA (wenn angegeben)
Oktober 2003
2
Warum sind n-3 PUFA
interessant?
Oktober 2003
3
Das Inuit- / Eskimo-Paradoxon
• Grönländer drastisch weniger kardiovaskuläre Events
als Dänen
• Trotz sehr
fettreicher Ernährung
Aber: andere Fettzusammensetzung
Seefische und Meeressäuger (roh !!)
Reich an EPA & DHA  PUFA
Bang et al., 1976
Kromann&Green, 1980
Oktober 2003
4
Hypothese
• Hoher Gehalt an n-3 PUFA in der Nahrung der
Inuit schützt vor Atherosklerose und
Folgeerkrankungen
• Zahlreiche Gruppen forschten hier weiter
Oktober 2003
5
AMI-Rate bei Grönland-Eskimos
versus Dänemark
45
40
40
35
30
25
20
15
10
3
5
0
Dänen
Grönland
A ku t e M yo ka r d in fa r kt e
Kromann&Green, Acta Med. Scand. 1980; 208:401-406
Madsen et al., Ugeskr. Laeger 1979; 141:1152
Oktober 2003
6
Fischkonsum und KHK-Mortalität
The Zutphen Study
Relatives Risiko für KHK-Tod
1,20
1,00
1,00
0,80
0,64
0,60
0,56
0,36
0,40
0,39
0,20
0,00
0
1- 14 g
15- 29 g
30- 44 g
Tägliche Fischmenge in Gramm
> 45 g
Kromhout et al. NEJM 1985; 312:1205-1209
Oktober 2003
7
DART
• DART = Diet And Reinfarction Trial
 2033 Patienten nach Myokardinfarkt
 Beobachtungszeit: 2 Jahre
• Wirkung von Ernährungsfaktoren auf
Gesamtmortalität und kardiale ischämische
Ereignisse
Burr et al., 1989
Oktober 2003
8
DART
• 3 Ernährungsfaktoren untersucht:
 Fettreduktion
(Fat advice)
- unter 30% der Energiezufuhr
 Fischreiche Ernährung
(Fish advice)
- 2 Portionen pro Woche (200-400g)
 Rohfaserreiche Ernährung - 18 g pro Tag
(Fibre advice)
 Faktoren jeweils einzeln und kombiniert
Oktober 2003
9
Effects of dietary interventions
on death in DART
Dietary
intervention
Fish advice
RR adjusted
0,71
p < 0,05
RR 95% CI
0,54-0,92
Fat advice
1,00
0,75-1,27
Fibre advice
1,27
0,95-1,60
Oktober 2003
10
DART - Schlussfolgerung
Moderate Fischaufnahme
senkt Mortalität nach Myokardinfarkt
 Verantwortlich dafür ist der Gehalt an EPA
 Mortalitätsbenefit nach weniger als 100 Tagen (!)
Burr et al., 1989
Oktober 2003
11
Das Ergebnis dieser Erkenntnisse:
Omacor®
&
die GISSI-P-Studie
Oktober 2003
12
GISSI-Prevenzione
• GISSI:
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell‘Infarto miocardico
 Unabhängige Gruppe
 Finanziert aus Stiftung Mario Negri
• Frage:
Beeinflussen Omega-3-Fettsäuren (n-3 PUFA) und/oder
Vitamin E Mortalität und Morbidität nach MI?
• Patienten:
11.324
Jahre
Oktober 2003
Patienten nach rezentem MI (< 3 Mo.) für 3,5
Lancet, 1999; 354:447-455
13
GISSI-Prevenzione
Design:
Prospektiv, randomisiert, offen, multizentrisch,
„Blinded endpoint“ (PROBE)
Primäre (kombinierte) Endpunkte:
 Gesamtmortalität / kardiovaskuläre Mortalität
+ nicht tödlicher MI + nicht tödlicher Schlaganfall
Sekundäre Endpunkte:
 Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte,
Haupttodesursache
Intent-to-treat-Analyse
Oktober 2003
14
GISSI-Prevenzione
• Therapie
 n-3 PUFA (Omacor) 1 g/d
 Vitamin E 300 mg/d
 Kombination beider
 keine der beiden
oder
oder
oder
• Zusätzlich zur Standardtherapie
 Aspirin, Betablocker, ACE-I
 Bald auch Statine - 1993 noch nicht etabliert
 Alle Therapien in allen Gruppen gleich verteilt!
• Zusätzlich zu mediterraner Diät
Oktober 2003
15
Wirksamkeit n-3 PUFA
4-armige Analyse
n-3 PUFA Kontrolle Relatives Risiko
(n=2836)
(n=2828)
(95% CI)
Primäre Endpunkte
Tod, nicht-tödlicher MI, nicht tödl. Schlaganfall
Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödl. MI,
nicht-tödl. Schlaganfall
Sekundäre Endpunkte
Alle tödlichen Ereignisse
Kardiovaskuläre Todesfälle
Kardialer Tod
Koronarer Tod
Plötzlicher Tod
Andere Todesfälle
Nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse
Weitere Analysen
KHK-Tod und nicht-tödlicher MI
Tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall
356 (12,3%) 414 (14,6%) 0,85 (0,74-0,98)
262 (9,2%) 322 (11,4%) 0,80 (0,68-0,95)
236 (8,3%) 293 (10,4%) 0,80 (0,67-0,94)
136 (4,8%) 193 (6,8%) 0,70 (0,56-0,87)
108 (3,8%) 165 (5,8%) 0,65 (0,51-0,82)
100 (3,5%) 151 (5,3%) 0,65 (0,51-0,84)
55 (1,9%)
99 (3,5%) 0,55 (0,40-0,76)
100 (3,5%) 100 (3,5%) 0,99 (0,75-1,30)
140 (4,9%) 144 (5,1%) 0,96 (0,76-1,21)
196 (6,9%)
54 (1,9%)
259 (9,2%) 0,75 (0,62-0,90)
41 (1,5%) 1,30 (0,87-1,96)
MI=Myokardinfarkt, KHK=koronare Herzkrankheit
Patienten mit 2 oder mehr unterschiedlichen Ereignissen erscheinen mehrfach in den Spalten,
aber nur einmal in den Reihen
GISSI-P: Mortalitätssenkung
0
-5
-10
-15
-20
(%)
-25
-30
-35
-40
-45
-20
-30
-45
Gesamt-Mort.
Kardiovaskul. Mort.
Plötzlicher Herztod
R. Marchioli Circulation 2002;105:1897
Oktober 2003
17
Zeitverlauf – Gesamtmortalität
1.00
Probability of survival
0.99
n-3 PUFAs
0.98
0.9
7
0.59
(95% CI
0.36-0.97)
P = 0.037
0.96
Control
0.95
180 210 240 270 300 330 360
Days
Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables
0
30
60
90
120
150
R. Marchioli Circulation 2002;105:1897
Oktober 2003
18
GISSI - Ergebnisse
• Signifikante Mortalitätssenkung durch Omacor
(add on zu ASS, Betablockern, ACE-Hemmern,
Statinen)
• Wirksamkeit der Kombination vergleichbar mit
Omacor allein
• Vitamin E brachte keinen zusätzlichen Nutzen
Oktober 2003
19
N-3 PUFA bei KHK - die Datenlage
Meta-Analyse: 11 randomisierte, kontrollierte Studien
Nonfataler MI
Fataler MI
Plötzl Herztod
GesamtMort.
0,3
0,4
0,5
0,6 0,7 0,8 0,9
2
3
4
Bucher HC et al., Am J Med 2002;112:298
Oktober 2003
20
Warum senkt Omacor® den Sudden death?
• Antiarrhythmisch / Antifibrillatorisch
 Hemmung des Natrium- und Kalziumeinstroms
 Exzessiver Kalziumeinstrom (bei Ischämie) für zu „delayed
afterpotentials“  Torsade de Pointes
 Hyperpolarisation des Ruhepotenzials
 Verlängerung der Refraktärzeit
• Elektrische Stabilisierung der Herzmuskelzelle
gegenüber arrhythmogenen Stimuli
• Verbesserung der Heart Rate Variability (HRV)
 Verringerte HRV = Risikofaktor für Sudden Death
Oktober 2003
21
Gesenkte elektrische Erregbarkeit von
Kardiomyozyten durch EPA
Excitability
15 Volt
+ EPA (15 uM)
Increased threshold
15
20
25
+ 15 uM EPA
Hundemodell
Kang JX, Leaf A Circulation 1994; 90: 2022-2031
Oktober 2003
22
DHA erhöht Heart Rate Variability
bei gesunden Männern
Heart rate variability ist erhöht
bei höherem DHA-Gehalt der
Granulozyten.
SDNN (Standardabweichung aller
Normalen R-R-Intervalle im 24Stunden-EKG)
35 gesunde Männer
Christensen JH, Skou HA et al Circulation 2001;103: 651-7
Oktober 2003
23
Omega-3 PUFAs erhöhen
Heart Rate Variability
Doppelblinde Studie post MI
175
P = 0.04
P = 0.01
SDNN (msec)
150
Omega-3
PUFAs
Controls
12 Wochen Einnahme von
Omega-3 PUFAs erhöhte
HRV
125
Placebo-kontrollierte Studie
bei 55 post-MI Patienten
100
HRV = Standardabweichung
aller normalen R-RIntervalle (SDNN).
75
Before
After
Christensen JH et al. BMJ 1996; 312: 677-678
Oktober 2003
24
Heart Rate Variability und Prognose
bei Post-MI-Patienten
1.0
>100 msec
Erhöhte Sympathikusaktivität
bedingt erniedrigte HRV.
Survival
0.9
50-100 msec
0.8
0.7
<50 msec
0.6
Substanzen, die die
Herzfunktion verbessern
führen auch zu einer
erhöhten HRV.
0.5
0
1
2
3
Time after MI (years)
Oktober 2003
4
Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987; 59: 256-262
25
Sekundärprävention in kontrollierten
Studien – Statine
(add on zu ASS, Betablocker, ACE-Hemmern)
Studie
4S (1994)
CARE (1996) LIPID (1998)
GISSI-P
Patienten
4.444
4.159
9.014
11.324
Einschluss
AP/MI
MI
instab.AP/MI
MI
5,4
5
6,1
3,5
Simvastatin
Pravastatin
Pravastatin
n-3 PUFA
20 – 40
40
40
1000
Gesamtmortalität (%)
- 30*
n.s.
- 22*
-20*
KHK-Mortalität (%)
-42*
n.s.
- 24*
-35*
Gerettete Leben
pro 1000/Jahr
6,2
2,2
4,9
5,7
NNT/Jahr
163
661
202
172
Dauer (Jahre)
Substanz
Dosis (mg)
* p < 0,05
Oktober 2003
nach: Franzosi et al., Pharmacoeconomics 2001; 19(4):411-420
26
Senkung des Sudden death
Omacor vs. Statine
Patienten Gerettete Leben
gesamt
Therapiedauer
Gerettete Leben/
1000/Jahr
GISSI
2.836
44
3,5 Jahre
4,4
4S
2.221
26
5,4 Jahre
2,2
LIPID
4.512
29
6,1 Jahre
1,1
Oktober 2003
27
Sekundärpr. in kontrollierten Studien
Acetylsalicylsäure
Metaanalyse von ASS-Studien:
Antiplatelet Trialists‘ Collaboration, BMJ 1994; 308:81-106
11 Studien an Patienten nach früherem MI:
 19.800 Patienten
 Gesamtmortalität minus 15%
9 Studien an Patienten nach akutem MI:
 18.700 Patienten
 Gesamtmortalität minus 22%
Oktober 2003
28
Sekundärpr. in kontrollierten Studien
Betablocker
Studie
Göteborg Trial
(1983)
ISIS-1
(1986)
BHAT (1982)
Norwegian Study
(1983)
Patienten
1.395
16.027
3.837
3.647
Einschluss
AMI
AMI
AMI
AMI
3 Mo.
7 T.
27 Mo.
12-33 Mo.
15 i.v.+2x100
5-10 i.v.+100
3x60-80
2x10
Metoprolol
Atenolol
Propanolol
Timolol
-40
-15
-26
-39
Dauer (Jahre)
Dosis (mg)
Substanz
Mortalität (%)
Oktober 2003
29
Sekundärpr. in kontrollierten Studien
ACE-Hemmer
(add on zu ASS, Betablocker)
Studie
SAVE (1992)
AIRE (1993)
ISIS-4 (1995)
GISSI-3
Patienten
2.231
1.986
58.050
18.895
Einschluss
AMI
AMI/HF
AMI
AMI
42 Mo.
15 Mo.
5 Wo.
6 Wo.
3x50
2x5
2x50
10
Captopril
Ramipril
Captopril
Lisinopril
-19
-27
-7
-12
Dauer (Jahre)
Dosis (mg)
Substanz
Mortalität (%)
Oktober 2003
30
Omacor® - Therapierationale
• Wirksamkeit:
Mortalitätssenkung in der Sekundärprophylaxe nach
MI
 Neues Wirkprinzip – antiarrhythmisch, antifibrillatorisch
 Daher keine Konkurrenz zu ASS, BB, ACEI, CSE-H, ICD
 Sondern Ergänzung
 Senkung des Plötzlichen Herztodes
• Verträglichkeit:
Nahezu keine Nebenwirkungen bei 1 g/d
Oktober 2003
31
Beurteilung durch die
Fachgesellschaften
Oktober 2003
32
American Heart Association
Patienten
Empfehlung
ohne dokumentierter KHK mind. 2 x/Wo fetten Fisch essen; zusätzlich
Öle mit Alpha-Linolensäure
mit dokumentierter KHK Ca. 1 g/d EPA+DHA
vorzugsweise durch fetten Fisch;
EPA+DHA-Supplementierung kann in
Abstimmung mit dem Arzt erwogen werden
mit Bedarf an
Triglyceridsenkung
2 – 4 g EPA+DHA als Kapseln unter ärztlicher
Kontrolle
Circulation 2002 (Nov.); 106: 2747-2757
Oktober 2003
33
European Society of Cardiology
Sekundärprävention MI
Supplementierung von 1 g PUFA in der Sekundärprophylaxe
nach MI
Evidenzbeurteilung: Klasse I, Level B
 Klasse I: Evidenz und/oder allgemeine Übereinstimmung,
dass eine Therapie nützlich und wirksam ist.
 Level B: Daten aus einer einzigen randomisierten
klinischen Studie und/oder Metaanalyse oder aus nicht
randomisierten Studien
European Heart Journal 2003; 24:28-66
Oktober 2003
34
European Society of Cardiology
Primärprävention Sudden Death post MI
Supplementierung von PUFA nach MI zur Primärprophylaxe
des Sudden Cardiac Death
Evidenzbeurteilung: Klasse IIa
 Klasse I: Deutliche Evidenz für Nützlichkeit
 Klasse II: Evidenz nicht völlige eindeutig
 Klasse IIa: Evidenz spricht für Nützlichkeit
 Klasse IIb: Evidenz spricht eher gegen Nutzen
European Heart Journal 2001; 22:1374-1450
Oktober 2003
35
Danke für Ihre
Aufmerksamkeit
Oktober 2003
36